PRACE POGLĄDOWE. HER2/NEU od badań podstawowych do implikacji klinicznych. HER2/NEU from basic to clinical implications JULIA BAR, DOROTA WĄSIKIEWICZ

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 1, ISSN X JULIA BAR, DOROTA WĄSIKIEWICZ HER2/NEU od badań podstawowych do implikacji klinicznych HER2/NEU from basic to clinical implications Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej AM we Wrocławiu Streszczenie Protoonkogen HER2/NEU koduje powierzchniowy receptor o aktywności kinazy tyrozynowej, wykazujący homologię do receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Nieprawidłowa ekspresja produktów kodowanych przez gen HER2/NEU prowadzi do błędnego przekazywania sygnałów w komórce oraz do zaburzeń jej cyklu i procesów różni cowania. W dotychczasowych badaniach rola HER2 w rozwoju nowotworów ludzkich nie została wyjaśniona. Z ba dań klinicznych wynika, że amplifikację i/lub nadekspresję HER2 obserwowano w 25 30% różnych nowotworów ludzkich, takich jak: rak sutka, jajnika oraz żołądka i były one związane ze złym rokowaniem klinicznym. Stwierdze nie obecności HER2 w około 30% raków pozwala na zastosowanie nowych metod terapeutycznych z użyciem prze ciwciał monoklonalnych blokujących receptor p185 HER2 (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 1, ). Słowa kluczowe: protoonkogen HER2/NEU, nowotwory, czynnik prognostyczny. Abstract HER2/NEU oncogene encodes a transmembrane tyrosine kinase receptor with extensive homology to the epider mal growth factor receptor (EGF). Dysfunction of HER2 gene protein products leads to abnormal regulation of si gnaling pathway which controls the cell cycle and cell differentiation. So far it has been still poorly understood how HER2 overexpression enhances cellular signaling contributing to the development of human cancer. Clinical studies have revealed that amplification and/or overexpression of HER2 occurs in a variety of human malignancies including breast, ovary and stomach cancers and is associated with poor clinical prognosis. Occurence of HER2 overexpression up to 30% human cancers allows to apply new therapeutic strategies using monoclonal antibodies which inhibits the p185 HER receptor (Adv. Clin. Exp. Med. 2003, 12, 1, ). Key words: protooncogene HER2/NEU, neoplasms, prognostic factor. Proces karcynogenezy jest procesem złożo nym i wieloetapowym, będącym wypadkową zmian genetycznych, które mogą dotyczyć róż nych klas genów. W licznych ludzkich nowotwo rach mutacje najczęściej były obserwowane w ge nach supresorowych oraz onkogenach, a tylko sporadycznie w genach mutatorowych [1, 2]. W nowotworach uwarunkowanych dziedzicznie w początkowych etapach ich rozwoju mutacje mo gą być obserwowane w jednej klasie genów, np. genów supresorowych, ale w większości ludzkich nowotworów jednoczesne zmiany często są obser wowane zarówno w antyonkogenach, jak i onko genach. Pojawiły się również doniesienia [2], w których autorzy opisują równoczesne pojawie nie się zmian w obrębie trzech klas genów. A za tem zaburzenia w prawidłowym funkcjonowaniu jednego genu, np. HER2/NEU, nie są wystarczają ce do rozwoju procesu złośliwego, ale mogą wpły wać na błędne działanie białek kodowanych przez inne geny istotne w różnicowaniu i dojrzewaniu komórki. Na skutek akumulacji powstałych błę dów genetycznych może dojść do rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej [3]. W gru pie genów supresorowych najczęściej obserwowa ne zmiany genetyczne to: mutacje punktowe, dele cje lub utrata obu alleli. W klasie onkogenów czę sto obserwowano amplifikację, złamanie chromo

2 98 J. BAR, D. WĄSIKIEWICZ somu z przemieszczeniem lub mutację punktową. Przyczyną inaktywacji genów mutatorowych mo że być mutacja lub hipermetylacja regionu promo torowego. Gen kodujący HER2 (NEU, ERBB 2) jest zlo kalizowany na 17. chromosomie q21. Kodowane przez ten gen białko o masie 185 kda jest często określane jako białko p185 HER. Nazwa białka HER2 pochodzi od human epi dermal growth factor receptor. Zgodnie z klasyfi kacją Fantla et al. [4], dotyczącą podziału recepto rów dla czynników wzrostu na podstawie podo bieństwa sekwencji aminokwasowej i struktury trzecirzędowej, HER2 należy do klasy I recepto rów o aktywności kinazy tyrozynowej. HER2 jest receptorem powierzchniowym komórki, wchodzą cym w skład rodziny czterech homologicznych re ceptorów {HER1 (EGFR), HER2 (ErbB 2), HER3 (ErbB 3), HER4 (ErbB 4)}, wykazujących bliskie pokrewieństwo do naskórkowego czynnika wzro stu (EGF epidermal growth factor). Receptor ten jest zbudowany z wewnątrzplazmatycznej domeny, wykazującej aktywność kinazy tyrozynowej, z hy drofobowego fragmentu transbłonowego oraz z ze wnątrzkomórkowej domeny bogatej w cysteinę. Receptory, należące do rodziny receptorów o ak tywności kinazy tyrozynowej (RTKs receptor ty rosine kinases), są aktywowane przez wiązanie z li gandami. Dla receptora HER2 są rozpatrywane dwie drogi aktywacji: niezależna i zależna od li gandu [5, 6]. Aktywacja niezależna od ligandu jest wynikiem amplifikacji lub nadekspresji HER2, co prowadzi do spontanicznej aktywacji homodime rów [5]. Aktywacja zależna od ligandu występuje wtedy, gdy utworzone heterodimery są stabilizo wane przez połączenie z odpowiednim ligandem. Ponieważ ligand dla HER2 nie został jeszcze zde finiowany [5], zatem aktywacja heterodimerów z HER2 następuje przez przyłączenie ligandu do drugiej cząsteczki receptora, np. heterodimer HER1/ /HER2 jest aktywowany przez ligand EGF lub TGF α, które wiążą się z receptorem HER1 [7]. W podobny sposób heregulina aktywuje heterodi mery HER2/HER3, HER2/HER4, wiążąc się z re ceptorem HER3 lub HER4 [6, 7], a zatem hetero dimery, w skład których wchodzi receptor HER2 są aktywowane przez różne ligandy (ryc. 1). Następ stwem takiego działania może być różna biologicz nie odpowiedź komórki. Z danych literaturowych [1, 5] wynika, że heterodimery zawierające HER2 mają większą zdolność wiązania ligandów oraz wykazują wyższy potencjał w przekazywaniu sy gnału w porównaniu do homodimerów lub hetero dimerów niezawierających receptora HER2. Zda niem niektórych badaczy [7, 8], zbyt silna aktywa cja receptora HER2 może być istotnym czynni kiem przyczyniającym się do rozpoczęcia pierw szych etapów transformacji nowotworowej. W prawidłowej komórce przyłączenie ligandu do HER2 powoduje konformacyjną zmianę w re ceptorze, wzrost powinowactwa do sąsiednich re ceptorów, dimeryzację receptorów oraz aktywację kinazy tyrozynowej w domenie wewnątrzkomór kowej. Aktywowane kinazy tyrozynowe fosfory lują reszty tyrozynowe domeny wewnątrzplazma tycznej HER2 i prowadzą do przekazania sygnału Ryc.1. Podrodzina receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej ErbB Fig.1. ErbB protein tyrosine kinase subfamily

3 HER2/NEU od badań podstawowych do implikacji klinicznych 99 z powierzchni komórki do jądra przez szereg akty wowanych białek. Po przeniesieniu sygnału do ją dra komórki następuje aktywacja niektórych pro toonkogenów (c MYC, c MYB, c FOS, c JUN), których produkty białkowe wiążą się z DNA ko mórki (ryc. 2). W prawidłowej komórce receptor HER2 odgrywa kluczową rolę w kaskadzie prze kazywania sygnałów wzrostowych oraz w regula cji wzrostu i różnicowaniu komórki [3, 6, 7, 9]. W komórce może jednak dojść do zachwiania równowagi w systemie przekazywania sygnałów za równo wewnątrz, jak i zewnątrzkomórkowych. Jest to związane m.in. z nieprawidłowym funkcjonowa niem receptorów dla czynników wzrostu, do których jest zaliczany HER2. Wzmożona aktywacja recepto rów wzrostu powoduje zaburzenie równowagi w ka nałach jonowych, np. Ca ++ oraz wpływa na stężenie białek kodowanych przez niektóre protoonkogeny (RAS, REV, SRC, ABL). Efekt ten może stymulować transkrypcję genów (Rb, P53, c MYC), których pro dukty białkowe mogą być przyczyną zmian, doty czących zarówno struktury komórki, jak i jej funk cji. W początkowych etapach procesu nowotworo wego zmiany w przekazywaniu sygnałów mogą nie wpływać na fenotyp komórki i nie powodować za burzeń w jej funkcjonowaniu. Dopiero nagromadze nie powstałych błędów może wyraźnie zmieniać za równo fenotyp komórki, jak i prowadzić do rozpo częcia procesu karcynogenezy [3, 7]. Zastosowanie metod hybrydyzacji in situ oraz metod immunohistochemicznych pozwala na wy kazanie różnej ekspresji HER2. Prawidłowa ko mórka ma dwie kopie genu HER2 odpowiedzialne za ekspresję białka HER2, którego zróżnicowane stężenie jest obserwowane w różnych tkan kach prawidłowych. Wykazano, że stężenie białka HER2 jest znacznie wyższe w tkankach płodo wych, aniżeli w tkankach dojrzałych, pochodzą cych z tego samego narządu. Stwierdzenie więcej niż 10 kopii genu HER2 w pojedynczej komórce może świadczyć o amplifikacji genu HER2 [10]. Amplifikacja genu HER2 i nadekspresja recepto rów HER2 w nowotworach łagodnych są uważane przez niektórych autorów [1, 3, 7] za istotny czyn nik w procesie nowotworzenia. Także w badaniach prowadzonych in vitro oraz na modelach zwierzę cych wykazano, że nadekspresja białka HER2 peł ni kluczową rolę w procesie transformacji nowo tworowej. Interesujące są prace [11 13], w których stwierdzono, że po wprowadzeniu dodatkowych kopii genu HER2 do linii komórkowych raka pier si i jajnika charakteryzowały się one bardziej agre sywnym wzrostem, zwiększoną syntezą DNA oraz większą potencją przerzutową. Amplifikacja z jed noczesną nadekspresją receptora HER2 była obser wowana w wielu ludzkich nowotworach, takich jak: rak piersi [14], jajnika [15, 16], żołądka [17] oraz płuc [7]. Badania wykazały, że nadekspresji Ryc. 2. Przekazywanie sygnałów z udziałem HER2 w komórce prawidłowej Fig. 2. Schematic of the HER2 signal in normal cell

4 100 J. BAR, D. WĄSIKIEWICZ receptora HER2 nie zawsze towarzyszy amplifi kacja genu [14, 15]. Obserwacja ta ma znaczenie kliniczne, ponieważ tylko w tych przypadkach raków, w których stwierdzono jednoczesne wy stępowanie nadekspresji i amplifikacji HER2, nadekspresja receptora HER2 odgrywa ważną ro lę w rozwoju progresji choroby nowotworowej [14, 15]. Kliniczna wartość oceny HER2 w rakach piersi i jajnika W licznych pracach [4, 7, 14, 15] wykazano, że amplifikacja i/lub nadekspresja HER2 w nowotwo rach złośliwych wpływają na ich odmienne biolo giczne zachowanie w porównaniu do nowotworów niewykazujących zmian w genie HER2. Stwierdzo no, że raki piersi, jajnika, płuc, pęcherza moczowe go oraz trzustki o fenotypie HER2 + charakteryzował gorszy przebieg kliniczny [14, 16, 17]. Większość badań, dotyczących nadekspresji białka HER2 oraz jego wartości prognostycznej i predykcyjnej, prze prowadzono na rakach piersi. W pracach [3,18 20] wykazano, że zarówno amplifikację genu HER2, jak i nadekspresję białka można uznać za niezależ ne czynniki prognostyczne w zaawansowanych ra kach piersi. Korelację stwierdzono pomiędzy nad ekspresją białka HER2, obecnością przerzutów do węzłów chłonnych a złym rokowaniem klinicznym [19 22]. Prognostyczne znaczenie nadekspresji HER2 w grupie chorych z brakiem przerzutów do węzłów chłonnych jest wciąż dyskusyjne [21 25]. Niektórzy autorzy [25 27] uważają, że amplifikacja i/lub nadekspresja HER2 mogą być uważane za czynnik określający ryzyko rozwoju przerzutów. Wykazano również zależność między stopniem zróżnicowania raka piersi a nadekspresją HER2 [28, 29]. W rakach niskozróżnicowanych (Bloom III) nadekspresję białka HER2 obserwowano częściej aniżeli w pozostałych grupach (Bloom I i II). W większości prac [14, 16, 19, 20, 30, 31], w których nie uwzględniano stosowanej terapii w ra ku piersi, obserwowano zależność między immuno histochemiczną oceną HER2 a przebiegiem klinicz nym choroby. Wykazano, że u chorych, u których w guzie stwierdzono występowanie HER2, niezależ nie od obecności lub braku przerzutów do węzłów chłonnych, czas przeżycia oraz czas wolny od choro by były krótsze aniżeli u chorych z brakiem HER2 w guzie. Istnieją jednak prace [24, 32], w których nie wykazano takiej zależności. Interesujące, ale nadal kontrowersyjne są donie sienia dotyczące oceny zależności między nadeks presją HER2 w rakach piersi a rodzajem stosowanej terapii [18 20, 23, 31 34]. W licznych pracach [19, 24, 31, 35] wykazano, że u chorych, u których stwierdzono nadekspresję HER2 w guzie, obserwo wano brak odpowiedzi na leczenie tamoksyfenem. W innych doniesieniach [23, 36] stwierdzono, że le czenie tamoksyfenem korelowało z czasem przeży cia chorych, niezależnie od braku lub obecności HER2 w guzie. Na uwagę zasługują obserwacje in nych autorów [32, 36 38], którzy wykazali związek między podwyższonym poziomem HER2 a wrażli wością na leczenie oparte na schemacie CAF (cy klofosfamid, doksorubicyna, 5 fluorouracyl). Grupa chorych na raka piersi, u których obserwowano nadekspresję HER2 dotyczącą znacznego odsetka tkanki nowotworowej, charakteryzowała się dłuż szym czasem przeżycia oraz czasem wolnym od choroby w porównaniu do grupy chorych z niskim lub niewykrywalnym poziomem ekspresji HER2. Zdaniem autorów [37, 38] nadekspresję HER2 moż na uznać za potencjalny marker, świadczący o wraż liwości na leczenie pochodnymi antracykliny. Zwiększoną wrażliwość obserwowano również w przypadku leczenia paklitakselem u chorych, u których stwierdzono nadekspresję HER2 [33]. Odmienne wyniki wykazano, analizując zależność między obecnością HER2 a leczeniem według sche matu CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5 fluorou racyl). U chorych, u których stwierdzono nadekspre sję HER2 obserwowano brak odpowiedzi na stoso waną chemioterapię [19, 31, 34]. Interesujące są również dane dotyczące oceny ekspresji HER2 w rakach jajnika. Poziom ekspresji HER2 w tych nowotworach był badany przez wielu autorów [7, 15, 16, 39 41]. Występowanie białka HER2 częściej obserwowano w guzie u chorych w zaawansowanych stadiach choroby oraz w rakach niskozróżnicowanych (ryc. 3) [16]. Dane dotyczące Ryc. 3. Ekspresja HER2 w raku jajnika. Metoda im munoperoksydazowa 400 Fig. 3. HER2 expression in ovarian carcinoma. Immu noperoxidase staining 400

5 HER2/NEU od badań podstawowych do implikacji klinicznych 101 oceny zależności między nadekspresją HER2 a od powiedzią na chemioterapię w raku jajnika, nie są tak liczne jak w raku piersi. W części badań dowie dziono, że podwyższony poziom ekspresji HER2 korelował z krótszym czasem przeżycia chorych na raka jajnika [16, 41, 42]; w innych pracach [39, 40] takiej zależności nie znaleziono. Hengstler et al. [41] oceniali wpływ obecności białka HER2 na wyniki leczenia chorych na raka jajnika z zastosowaniem różnych programów terapii. Autorzy [41] wykazali, że chore, u których stwierdzono niski poziom eks presji HER2 w guzie, lepiej odpowiadały na lecze nie cisplatyną, cyklofosfoamidem lub karboplatyną z cyklofosfoamidem aniżeli chore, które nie były le czone według tego programu. W grupie chorych, u których stwierdzono silną nadekspresję HER2 w guzie, rodzaj stosowanej terapii nie wpływał na czas przeżycia chorych. Z najnowszych danych literaturowych [42, 43] wynika, że dużo uwagi poświęca się określeniu wartości predykcyjnej immunohistochemicznych oznaczeń ekspresji HER2, szczególnie w rakach piersi. Wzrost zainteresowania oceną stężenia biał ka HER2 w nowotworach ludzkich wynika z moż liwości zastosowania przeciwciała monoklonalne go w terapii nowotworów. Przeciwciało skierowa ne przeciwko białku HER2 (trastuzumab) podane choremu na raka, u którego stwierdzono nadeks presję HER2 w guzie, wiąże się z receptorem, nie powodując jednak jego aktywacji. Pierwsze kli niczne próby zastosowania przeciwciała monoklo nalnego przeciwko HER2 dały pozytywne wyniki w grupie chorych na raka piersi, u których stwier dzono nadekspresję HER2 w guzie [44]. Należy jednak podkreślić, że w dotychczasowych próbach klinicznych przeciwciało to było głównie podawa ne chorym z zaawansowanym rakiem sutka w te rapii drugiego rzutu. Obiecujące wyniki uzyskano również, stosując jednocześnie przeciwciało mo noklonalne przeciwko HER2 i cisplatynę u cho rych na raka piersi ze stwierdzonymi przerzutami i obecnością HER2 w guzie [43]. Receptor HER2 jest nie tylko przedmiotem badań nauk podstawowych, ale znajduje się obe cnie w centrum zainteresowań badań klinicznych. Z dotychczasowych danych wynika, że podobnie jak znaczenie HER2 w rozwoju procesu karcyno genezy jest nadal kontrowersyjna to wartość pro gnostyczna nadekspresji HER2, zwłaszcza w ra kach piersi, została jednoznacznie potwierdzona. Badania nad ustaleniem wartości predykcyjnej HER2 nadal jednak trwają, a ich wynik jest istot ny dla praktyki klinicznej, zwłaszcza że duże nadzieje wiąże się z wprowadzeniem przeciwciała monoklonalnego przeciwko HER2 do schematu leczenia chorych na raka piersi. Piśmiennictwo [1] Kopnin B. P.: Targets of oncogenes and tumor suppressors: key for understanding basic mechanisms of carcino genesis. Biochemistry (Moscow) 2000, 65, [2] Cass I., Baldwin R. L., Karlan B. Y.: Molecular advances in gynecologic oncology. Curr. Opin. Oncol. 1999, 11, [3] Weiner T., Cance W. G.: Molecular mechanisms involved in tumorigenesis and their surgical implications. Am. J. Surg. 1994, 167, [4] Fantl W. J., Johnson D. E., Williams L. T.: Receptor tyrosine protein kinases. Annu. Rev. Biochem. 1993, 62, [5] Earp H. S., Dawson T. L., Li X., Yu H.: Heterodimerization and functional interaction between EGF receptor fa mily members: a new signaling paradigm with implications for breast cancer research. Breast Cancer Res. Treat. 1995, 35, [6] Alroy I., Yarden Y.: The ErbB signaling network in embryogenesis and oncogenesis: signal diversification thro ugh combinatorial ligand receptor interactions. FEBS Lett. 1997, 410, [7] Zwick E., Wallasch Ch., Ullrich A.: HER2/neu: a target for breast cancer therapy. Breast Dis. 2000, 11, [8] Tzahar E., Waterman H., Chen X., Levkowitz G., Karungaran D., Lavi S., Ratzkin B. J., Yarden Y.: A hie rarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor/neure gulin and epidermal growth factor. Mol. Cell. Biol. 1996, 16, [9] Olayioye M. A., Graus Porta D., Beerli R. R., Rohrer J., Gay B., Hynes N. E.: ErbB 1 and ErbB 2 acquire di stinct signaling properties dependent upon their dimerization partner. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, [10] Szollosi J., Balazs M., Feuerstein B. G., Benz C. C., Woldman F. M.: ERBb 2 (HER2/neu) gene copy number, p185her 2 overexpression, and intratumor heterogeneity in human breast cancer. Cancer Res. 1995, 55, [11] Hudziak R. M., Schlessinger J., Ullrich A.: Increased expression of the putative growth factor receptor p185 HER2 causes transformation and tumorigenesis of NIH 3T3 cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, [12] Di Marco E., Pierce J. H., Knicley C. L., Di Fiore P. P.: Transformation of NIH3T3 cells by overexpression of the normal coding sequence of the rat neu gene. Mol. Cell. Biol. 1990, 10, [13] Guy C. T., Webster M. A., Schaller M., Parson T. J., Cardiff R. D., Muller W. J.: Expression of the neu pro tooncogene in the mammary epithelium of transgenic mice induces metastatic disease. Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89,

6 102 J. BAR, D. WĄSIKIEWICZ [14] Ross J. S., Fletcher J. A.: The HER 2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and tar get for therapy. Stem. Cells 1998, 16, [15] Ross J. S., Yang F., Kallakury B. V. S., Sheehan Ch. E., Ambros R. A., Muraca P. J.: HER 2/neu oncogene amplification by fluorescence in situ hybridization in epithelial tumors of the ovary. Am. J. Clin. Pathol. 1999, 111, [16] Meden H., Kuhn W.: Overexpression of the oncogene c erbb 2 (HER2/neu) in ovarian cancer: a new prognostic factor. Eur. J. Obstet. Gynecol. 1997, 71, [17] Koeppen H. K. W., Wright B. D., Burt A. D., Quirke P., McNicol A. M., Dybdal N. O., Sliwkowski M. X., Hillan K. J.: Overexpression of HER2/neu in solid tumours: an immunohistochemical survey. Histopathology 2001, 38, [18] Sjögren S., Inganas M., Lindgren A., Holmberg L., Bergh J.: Prognostic and predictive value of c erbb 2 ove rexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers. J. Clin. Oncol. 1998, 16, [19] Ravdin P. M., Chamness G. C.: The c erbb 2 protooncogene as a prognostic and predictive marker in breast can cer: a paradigm for the development of other macromolecular markers. Gene 1995, 159, [20] Hartmann L. C., Ingle J. N., Wold L. E., Farr G. H. Jr, Grill J. P., Su J. Q., Maihle N. J., Krook J. E., Wit zig T. E., Roche P. C. : Prognostic value of c erbb 2 overexpression in axillary lymph node positive breast can cer. Results from a randomized adjuvant treatment protocol. Cancer 1994, 74, [21] Seshadri R., Firgaira F. A. Horsfall D. J., McCaul K., Setlur V., Kitchen P. : Clinical significance of HER 2/neu oncogene amplification in primary breast cancer. J. Clin. Oncol. 1993, 11, [22] Tetu B., Brisson J.: Prognostic significance of HER 2/neu oncogene expression in node positive breast cancer. The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy. Cancer 1994, 73, [23] Archer S. G., Eliopoulos S. A., Spandidos D., Barnes D., Ellis I. O., Blamey R. W., Nicholson R. I., Robert son J. F.: Expression of ras p21, p53 and C erbb 2 in advanced breast cancer and response to first line hormonal therapy. Br. J. Cancer 1995, 72, [24] Bianchi S., Paglierani M., Zampi G., Cardona G., Cataliotti L., Bonardi R., Zappa M., Ciatto S.: Prognostic significance of c erbb 2 expression in node negative breast cancer. Br. J. Cancer 1993, 67, [25] McCann A. H., Dervan P. A., O Regan M., Codd M. B., Gullick W. J., Tobin B. M., Carney D. N.: Progno stic significance of c erbb 2 and estrogen receptor status in human breast cancer. Cancer Res. 1991, 51, [26] Tiwari R. K., Borgen P. I., Wong G. Y., Cordon Cardo C., Osborne M. P.: HER 2/neu amplification and over expression in primary human breast cancer is associated with early metastasis. Anticancer Res. 1992, 12, [27] Press M. F., Pike M. C., Chazin V. R., Hung G., Udove J. A., Markowicz M., Danyluk J., Godolphin W., Sliwkowski M., Akita R.: HER 2/neu expression in node negative breast cancer: direct tissue quantification by computerized image analysis and association of overexpression with increased risk of recurrent disease. Cancer Res. 1993, 53, [28] Mack L., Kerkzelit N., Doig G., O Malley F. P.: Relationschip of a new histological categorization of ductal car cinoma in situ of the breast with size and the immuno histochemical expression of p53, c erbb 2, bcl 2 and Ki 67. Hum. Pathol. 1997, 28, [29] Moreno A., Lloveras B., Figueras A., Escobedo A., Ramon J. M., Sierra A., Fabra A.: Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between histologic classification and biologic markers. Mod. Pathol. 1997, 10, [30] O Malley F. P., Saad Z., Kerkvliet N., Doig G., Stitt L., Ainsworth P., Hundal H., Chambers A. F., Turn bull D. I., Bramwell V.: The predictive power of semiquantitative immunohistochemical assessment of p53 and c erbb 2 in lymph node negative breast cancer. Hum. Pathol. 1996, 27, [31] Giai M, Roagna R., Ponzone R., De Bortoli M., Dati C., Sismondi P.: Prognostic and predictive relevance of c erbb 2 and ras expression in node positive and negative breast cancer. Anticancer Res. 1994, 14, [32] Muss H. B., Thor A. D., Berry D. A., Kute T., Liu E. T., Koerner F., Cirrincione C. T., Budman D. R., Wood W. C., Barcos M.: c erbb 2 expression and response to adjuvant therapy in women with node positive ear ly breast cancer. N. Engl. J. Med. 1994, 330, [33] Baselga J., Seidman A. D., Rosen P. P., Norton L.: HER2 overexpression and paclitaxel sensitivity in breast can cer: therapeutic implications. Oncology (Hunting) 1997, 11, [34] Stal O., Sullivan S., Wingren S., Skoog L., Rutqvist L. E., Carstensen J. M., Nordenskjold B.: c erbb2 expres sion and benefit from adjuvant chemotherapy and radiotherapy of breast cancer. Eur. J. Cancer 1995, 31A, [35] Prgram M. D., Finn R. S., Arzoo K., Beryt M., Pietras R. J., Slamon D. J.: The effect of HER 2/neu overexpres sion on chemotherapeutic drug sensitivity in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene 1997, 15, [36] Kumar R., Mandal M., Lipton A., Harvey H., Thompson C. B.: Overexpression of HER2 modulates bcl 2, bcl XL and tamoxifen induced apoptosis in human MCF 7 breast cancer cells. Clin. Cancer Res. 1996, 2, [37] Paik S., Bryant I., Park C., Fisher B., Tan Chin E., Hyams D., Fisher E. R.: erbb 2 and response to doxoru bicin in patients with axillary lymph node positive, hormone receptor negative breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, [38] Thor A. D., Berry D. A., Budman D. R., Muss H. B., Kute T., Henderson I. C., Barcos M., Cirrincione C. T., Edgerton S., Allred I. C., Norton L., Liu E. T.: ErbB 2, p53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node positive breast cancer. Int. J. Cancer 1998, 90,

7 HER2/NEU od badań podstawowych do implikacji klinicznych 103 [39] Haldane J. S., Hird V., Hughes C. M., Gullick W. J.: c erbb 2 oncogene expression in ovarian cancer. J. Pa thol. 1990, 162, [40] Wong Y.F., Cheung T. H., Lam S. K., Lu H. J., Zhuang Y. L., Chan M. Y., Chung T. K.: Prevalence and si gnificance of HER 2/neu amplification in epithelial ovarian cancer. Gynecol. Obstet. Invet. 1995, 40, [41] Hengstler J. G., Lange J., Kett A., Dornhöfer N., Meinert R., Arand M., Knapstein P. G., Becker R., Oesch F., Tanner B.: Constribution of c erbb 2 and topoisomerase IIα in ovarian cancer. Cancer Res. 1999, 59, [42] Meden H., Marx D., Roegglen T., Schauer A., Kuhn W.: Overexpression of the oncogene c erbb 2 (HER2/neu) and response to chemotherapy in patients with ovarian cancer. Int. J. Gynecol. Pathol. 1998, 17, [43] Tsongalis G. J., Ricci A. Jr.: HER2: the neu prognostic marker for breast cancer. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2001, 38, [44] Pegram M. D., Lipton A., Hayes D. F., Weber B. L., Baselga J. M., Tripathy D., Baly D., Baughman S. A., Twaddell T., Glaspy J. A., Slamon D. J.: Phase II study of receptor enhanced chemosensitivity using recombi nat humanized anti p185 HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J. Clin. Oncol. 1998, 16, Adres do korespondencji: Julia Bar Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej AM ul.mikulicza Radeckiego Wrocław e mail: immuno@immuno.am.wroc.pl Praca wpłynęła do Redakcji: r. Po recenzji: r. Zaakceptowano do druku: r. Received: Revised: Accepted: