Samoistne zwłóknienie szpiku

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 2, str MARIOLA SĘDZIMIRSKA Samoistne zwłóknienie szpiku Osteomyelofibrosis Z Dolnośląskiego Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku Kierownik: Prof.dr hab.n.med. Andrzej Lange STRESZCZENIE Przedstawiono postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne u chorych z rozpoznaniem osteomielofibrozy. SŁOWA KLUCZOWE: Mielofibroza Mutacja V617F SUMMARY Diagnostic standard and therapy for patients with myelofibrosis was described. KEY WORDS: Myelofibrosis Mutation V617F WSTĘP Samoistne zwłóknienie szpiku osteomielofibroza opisana po raz pierwszy przez Heucka w 1879 jest przewlekłą chorobą mieloproliferacyjną charakteryzującą się postepującą anemią, splenomegalią, występowaniem ognisk pozaszpikowej hemopoezy, obecnością erytroblastów w krwi obwodowej oraz postępującym zwłóknieniem szpiku. Spodziewane przeŝycie w tej chorobie wynosi średnio 5 lat ale waha się w zakresie od 2 do 15 lat. Przyczyną zgonu chorego jest najczęściej transformacja w ostrą białaczkę szpikową, nadciśnienie wrotne lub infekcja (1). Schorzenie to występuje rzadko, zachorowalność w skali roku wynosi od 0.5 do 1.5 przypadków na ludności i dotyczy najczęściej osób po 50 roku Ŝycia (średnia wieku chorych wynosi 60 lat). Choroba z równą częstością występuje u kobiet i u męŝczyzn (2). OSTEOMIELOFIBROZA PATOGENEZA Osteomielofibroza (OMF) zaliczona została przez Dameshka w 1951 r. do chorób mieloproliferacyjnych. Do tej grupy włączona została równieŝ przewlekła białaczka szpikowa, nadpłytkowość samoistna oraz czerwienica prawdziwa. Wymienione

2 154 M. SĘDZIMIRSKA schorzenia tworzą klasyczną grupę chorób mieloproliferacyjnych. Dameshek wyodrębnił tę grupę chorób na drodze obserwacji klinicznych. UwaŜał, Ŝe są one wyrazem mieloproliferacyjnej aktywności komórek szpiku w odpowiedzi na bodziec. Nieznane były wówczas cechy mogące jednoznacznie opisać poszczególne jednostki chorobowe zaliczane do schorzeń mieloproliferacyjnych. UwaŜano Ŝe mogą one transformować z jednej postaci w drugą i ostatecznie ewoluować w ostrą białaczkę szpikową (3). W 1960 Nowell i Hungerford opisali pierwszy cytogenetyczny marker choroby mieloproliferacyjnej chromosom Filadelfia występujący w przewlekłej białaczce szpikowej (4). W latach osiemdziesiątych po wprowadzeniu technik molekularnych opisano gen bcr/abl, który powstaje w wyniku translokacji protoonkogenu abl z chromosomu 9 na chromosom 22 gdzie ulega on fuzji z regionem bcr. Na matrycy bcr/abl powstaje chimeryczne białko o aktywności kinazy tyrozynowej (5). Odkrycie genu fuzyjnego bcr/abl zweryfikowało pogląd Dameshka i pozwoliło na wyodrębnienie z grupy chorób mieloproliferacyjnych przewlekłej białaczki szpikowej i opisanie jej w odniesieniu do obecności genu bcr/abl. Od tej pory dzielimy choroby mieloproliferacyjne ze względu na obecność genu fuzyjnego bcr/abl. WyróŜniamy bcr/abl dodatnią przewlekłą białaczkę szpikową oraz bcr/abl ujemną grupę chorób do której zaliczana jest nadpłytkowość samoistna, czerwienica prawdziwa i osteomielofibroza. Kolejnym krokiem było odkrycie pojedynczej mutacji V617F w obrębie genu dla kinazy tyrozynowej JAK 2. Spotykana jest ona w wysokim procencie u pacjentów z rozpoznaniem czerwienicy prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej i osteomielofibrozy co moŝe sugerować istotność mutacji JAK 2 V617F dla powstawania tych chorób (6). Mutacja ta natomiast z małą częstością występuje w zespołach MDS i nieklasycznych chorobach mieloproliferacyjnych. JAK 2 janusowa kinaza 2 jest kinazą tyrozynową naleŝącą do grupy kinaz białkowych katalizujących fosforylację białek. Przenoszenie grup fosforanowych jest kluczową reakcją zapewniającą przekazywanie sygnałów w komórce, zaś kinaza JAK 2 bierze udział w przekazywaniu sygnału z receptorów dla cytokin do wnętrza komórki. Cytokiny wpływają na wiele funkcji komórki między innymi wzrost, róŝnicowanie, chemotaksję, cytotoksyczność, biorą równieŝ udział w regulacji odporności (7). Swoje działanie wywołują po związaniu z odpowiednim receptorem. Następuje wówczas aktywacja kinazy tyrozynowej JAK 2, która powoduje ufosforylowanie cząsteczek STAT (signal transducers and activators of transcription), które wnikają do jądra komórki pobudzając transkrypcję docelowych genów. Droga przewodzenia sygnału JAK/STAT odgrywa główną rolę w proliferacji i przeŝyciu komórek (8). Kinaza tyrozynowa JAK 2 posiada dwie C końcowe domeny: C końcową funkcjonalną domenę JH1 (Jak homolog domain1) oraz C końcową niefunkcjonalną domenę tzw. pseudokinazę JH2 (Jak homolog domain2). Domena JH2 moŝe hamować aktywność kinazy. Gen dla JAK 2 zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 9. W punktowej mutacji V617F valina w pozycji 617 zostaje zastąpiona przez fenyloalaninę co powoduje destabilizację domeny JH2 i utratę zdolności autohamowania kinazy (9). MoŜe to tłumaczyć stałą cechę chorób mieloproliferacyjnych jaką jest nadmierna odpowiedź na działanie cytokin. Mutację JAK 2 V617F opisano w granulocytach, limfocytach T oraz w komórkach prekursorowych dla erytrocytów, granulocytów

3 Samoistne zwłóknienie szpiku 155 i makrofagów. Częstość występowania mutacji JAK2 V617F w przypadku bcr/abl negatywnych chorób mieloproliferacyjnych wynosi: w czerwienicy prawdziwej od 65% do 97%, samoistnej nadpłytkowości od 23% do 57% zaś w osteomielofibrozie od 35% do 57% (10). OSTEOMIELOFIBROZA JAKO CHOROBA KLONALNA Megakariopoeza i granulopoeza w osteomielofibrozie jest efektem klonalnej proliferacji komórek macierzystych, natomiast rozrost fibroblastów powodujący zwłóknienie szpiku jest poliklonalny, ma charakter odczynowy i jest odpowiedzią na produkcję cytokin przez megakariocyty i monocyty. Produkowane cytokiny to płytkowopochodny czynnik wzrostu, (PDGF), transformujący czynnik wzrostu beta TGF beta i zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostu (11). O klonalności świadczą: nieprawidłowości biochemiczne: produkowanie przez komórki hematopoetyczne jednego typu izoenzymu G6PD podczas gdy pozostałe komórki organizmu produkują dwa typy izoenzymu A i B, zaburzenia cytogenetyczne występujące u około 60% pacjentów (12). Najczęściej spotykane to del 13q, del 12q i częściowa trisomia 1q (13). Te nieprawidłowości stwierdzone zostały na drodze konwencjonalnych badań cytogenetycznych. Na drodze wykorzystania technik molekularnych stwierdzono Ŝe najczęstsze aberracje występują w obrębie 9p, 2q, 3p, chromosomu 4, 12q i 13q. (14), utrata heterozygotyczności (LOH loss of heterozygosity) w zakresie krótkiego ramienia chromosomu 9 (tam znajduje się gen dla kinazy tyrozynowej JAK 2), obecność u kobiet tego samego aktywnego chromosomu X. Klonalność dotyczy erytroblastów, megakariocytów, granulocytów, monocytów i limfocytów B co dowodzi Ŝe do zaburzenia doszło na poziomie wielopotencjalnej komórki macierzystej (15) OSTEOMIELOFIBROZA KRYTERIA ROZPOZNANIA Osteomielofibroza rozpoznawana była wg czterech kryteriów ustanowionych przez Polycythemia Vera Study Group (PVSG) w 1975 (16). Są one następujące: 1. Zwłóknienie szpiku obejmujące co najmniej 30% obrazu trepanobioptatu. 2. Powiększenie śledziony. 3. Obecność erytroblastów oraz mieloblastów w rozmazie krwi obwodowej. 4. Nieobecny chromosom Filadelfia. Ostatnio Światowa Organizacja Zdrowia zaakceptowała Koloński system rozpoznawania osteomielofibrozy zaproponowany przez J Thiele i współpracowników (17) (Tabela 1). Rozpoznanie choroby opiera się na spełnieniu dwóch kryteriów A1+B1, kaŝde dodatkowe kryterium potwierdza rozpoznanie.

4 156 M. SĘDZIMIRSKA Określenie stopnia zaawansowania choroby w oparciu o kryteria kolońskie. A1 +A2, B1 +MF0 stan przedzwłóknieniowy, A1+A 3, B1+MF1,MF2 wczesna faza choroby, A1 +A4, B1 +MF3 zaawansowane stadium choroby jawna OMF. Tabela 1. Kryteria Kolońskie rozpoznawania samoistnej mielofibrozy (17) Kryteria kliniczne Kryteria patomorfologiczne A1 wykluczenie innych chorób mielopoliferacyjnych oraz MDS. zmniejszenie liczby prekursorów erytrocytów. B1 proliferacja megakariocytów i granulocytów, Nieprawidłowy obraz megakariocytów: duŝe komórki z płatowym jądrem z wyraźnym zaburzeniem dojrzewania, tworzące w szpiku skupiska. A2 wczesne stadium kliniczne Skala zaawansowania mielofibrozy 1. Prawidłowy poziom hemoglobiny lub niedokrwistość I o wuje się zwłóknienia retikulinowego. MF 0 stan przedzwłóknieniowy w szpiku nie obser- 2. Powiększenie śledziony w badaniu palpacyjnym lub śledziona mająca więcej niŝ 11 cm w nie retikulnowe. MF 1 stadium wczesne obecne delikatne zwłóknie- USG lub CT MF 2 stadium jawnej manifestacji zaznaczona 3. Liczba płytek /l zwiększona liczba włókien retikulinowych i zwłóknienie kolagenowe MF 3 stadium zaawansowane zaawansowane zwłónienie kolagenowe, i osteoskleroza, A3 pośrednie stadium kliniczne 1. Niedokrwistość II o (hemoglobina 10 g/dl) obecność mieloblastów i erytroblastów w krwi obwodowej i/lub erytrocytów w kształcie łez 2. Powiększenie śledziony 3. Brak czynników niekorzystnych* A4 zaawansowane stadium kliniczne 1. Niedokrwistość III o : (hemoglobina <10g/dl) 2. Jeden lub więcej czynników niekorzystnych* *Czynniki niekorzystne: wiek >70 lat, hemoglobina <10g/dl, mieloblasty >2% w krwi obwodowej, erytroblasty w krwi obwodowej, leukocyty w krwi > /l, liczba płytek < /l, objawy ogólne, masywna splenomegalia, nieprawidłowości cytogenetyczne Stosowane są równieŝ kryteria włoskie rozpoznania osteomielofibrozy (17) w których niezbędna dla rozpoznania jest A: obecność rozlanego zwłóknienia szpiku oraz B: wykluczenie obecności chromosomu Filadelfia i/lub rearanŝacji bcr/abl w komórkach krwi obwodowej. Dodatkowe kryteria to: 1 powiększenie śledziony, 2 anizopoikilocytoza z obecnością erytrocytów w kształcie łez, 3 obecność w krwi obwodowej mieloblastów, 4 obecność erytroblastów w krwi obwodowej, 5 obecność skupisk megakarioblastów oraz atypowych megakariocytów w obrazie trepanobioptatu, 6 obecność pozaszpikowych ognisk hemopoezy. Rozpoznanie mielofibrozy wymaga spełniania dwóch niezbędnych kryteriów A i B oraz dwóch dodatkowych kryteriów jeŝeli stwierdzane jest powiększenie śledziony, oraz czterech dodatkowych jeŝeli splenomegalia nie jest obecna.

5 Samoistne zwłóknienie szpiku 157 OSTEOMIELOFIBROZA OBRAZ TREPANOBIOPTATU W osteomielofibrozie występuje klonalny rozrost linii megakariocytowej i granulocytowej oraz odczynowy rozrost fibroblastów powodujący zwłóknienie szpiku. Znajduje to swoje odzwierciedlenie w badaniu trepanobioptycznym. WyróŜniamy dwie histologiczne fazy choroby: 1. Stadium przedzwłóknieniowe (faza komórkowa). Charakteryzuje się ekspansją układu płytkotwórczego i granulopoetycznego, ze zmniejszeniem odsetka komórek układu erytropoetycznego. W krwi obwodowej spostrzegamy niedokrwistość przy zwiększonej liczbie płytek. W rozmazie obecne są dakrocyty (krwinki czerwone w kształcie spadającej kropli łzy), formy jądrzaste krwinek czerwonych oraz duŝe atypowe płytki. Szpik kostny jest bogatokomórkowy z odczynem eozynofilowym, bazofilowym i megakariocytowym. W trepanobiopsji widoczne są megakariocyty o nieprawidłowej morfologii, są one duŝe o płatowatym jądrze, tworzą skupiska przylegające do zatok i beleczek. Widoczna jest równieŝ proliferacja naczyń. MoŜe występować włóknienie retikulinowe ale o niewielkim nasileniu zazwyczaj wokół naczyń. Często jest splenomegalia jako wyraz pozaszpikowej hemopoezy.(13). 2. Faza zwłóknieniowa (proliferacja włókien retikulinowych, pojawienie się kolagenu). Typowa dla tego okresu jest niedokrwistość. W rozmazie krwi obwodowej obecne są erytroblasty z nieregularnym kształtem jądra, krwinki czerwone w kształcie łez oraz oprócz dojrzałych granulocytów, mielocyty, promielocyty oraz mieloblasty. Szpik kostny w tym okresie moŝe być ubogokomórkowy, rzadziej bogato lub normokomórkowy. Spotykane są duŝe megakariocyty ale równieŝ mikromegakariocyty i nagie jądra. W trepanobiopsji obserwowana jest zmniejszona komórkowość, poszerzenie zatok i zwiększenie liczby megakariocytów z atypią, włóknienie retikulinowe i kolagenowe a takŝe osteoskleroza. Pozaszpikowa hemopoeza powoduje powiększenie wątroby i śledziony. Faza przedzwłóknieniowa przechodzi w fazę zwłóknieniową, z pomnoŝeniem włókien retikulinowych i kolagenowych, z obrazem ubogokomórkowego szpiku i ubogokomórkowej krwi obwodowej (13). OSTEOMIELOFIBROZA SYSTEM PROGNOSTYCZNY Osteomielofibroza uwaŝana jest za chorobę o złym rokowaniu o średnim czasie przeŝycia wahającym się od 3,5 do 5,5 lat (17). System prognostyczny został zaproponowany przez Dupriez i współpracowników. Opiera się na wynikach poziomu hemoglobiny, liczby leukocytów. Czynniki niekorzystne rokowniczo to Hb <10g/dl oraz liczba leukocytów większa niŝ /dl lub mniejsza niŝ /dl. Na podstawie liczby czynników rokowniczych klasyfikuje się pacjenta do jednej z trzech grup (12) (Tabela 2). W 1997 Kwaśnicka i Thiele przeprowadzili retrospektywną analizę przebiegu choroby u 250 osób z rozpoznaniem osteomielofibrozy. W tej grupie chorych byli pacjenci w zaawansowanym i wczesnym stadium choroby, średni wiek pacjentów wynosił

6 158 M. SĘDZIMIRSKA Tabela 2. System prognostyczny wg Dupriez Grupa ryzyka Czas przeŝycia mc Poziom hemoglobiny liczba leukocytów Grupa niskiego ryzyka (brak niekorzystnych czynników rokowniczych) 93 Hb > 10 g/dl i liczba leukocytów od 4 do /dl grupa pośredniego ryzyka (jeden niekorzystny czynnik rokowniczy) 26 Hb <10 g/dl lub liczba leukocytów < /dl lub > /dl Grupa wysokiego ryzyka (dwa niekorzystne czynniki rokownicze) 14 Hb < 10 g/dl i liczba leukocytów <4 10 6/ dl lub > /dl 66.5 lat. Wykazano, Ŝe osteomielofibroza skraca oczekiwany czas przeŝycia pacjentów o 31%. Czynniki wzięte pod uwagę w analizie to wiek, poziom hemoglobiny, liczba leukocytów i płytek podczas rozpoznania. Stanowiło to podstawę do wyodrębnienia trzech grup chorych niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka. Wykazano Ŝe oczekiwany czas przeŝycia u pacjentów z grupy niskiego ryzyka był 10 dłuŝszy niŝ u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (22.7 lat vs 2.25 r) (18). OSTEOMIELOFIBROZA LECZENIE Celem postępowania leczniczego w tej chorobie powinno być doprowadzenie do ustąpienia włóknienia szpiku oraz odbudowy utkania hematopoetycznego. Efekt stosowanej terapii dokumentowany jest obrazem trepanobioptatu. Stosowana jest terapia wspomagająca, chemioterapia, autologiczne i allogeniczne przeszczepienie szpiku. Leczenie wspomagające: substytucja preparatami krwi i płytek w celu wyrównania niedokrwistości i małopłytkowości. Allopurinol w przypadku podwyŝszonego poziomu kwasu moczowego. Preparaty androgenów stosowane są w przypadku niedokrwistości, a odsetek odpowiedzi w oparciu o dostępne źródła literaturowe wynosi od 29 do 59%. Największą korzyść ze stosowania androgenów odnoszą młode kobiety z niewielką splenomegalią i prawidłowym kariotypem (19). Najczęściej stosowane androgeny to oxymetholon 2 4 mg/kg/dobę oraz syntetyczny androgen fluoxymesterone 10 mg trzy do dwóch razy dziennie. Brak odpowiedzi na jeden preparat androgenowy nie wyklucza odpowiedzi na kolejny. JeŜeli nie obserwujemy odpowiedzi po 3 mc stosowania, lek powinien być zmieniony lub odstawiony (20). PoniewaŜ w osteomielofibrozie czas przeŝycia krwinek czerwonych jest zazwyczaj skrócony stosowane są sterydy nadnerczowe w celu wydłuŝenia czasu przeŝycia erytrocytów i zmniejszenia stopnia anemii. Na tę terapię równieŝ częściej odpowiadają kobiety. Stosowany jest prednison p/o w dawce 1 mg/kg cc (20). Korzystne wydaje się równoczesne stosowanie androgenów z kortykosterydami np: prednison 30 mg/dzień oraz fluoxymesteron 10 mg dwa razy dziennie. Po uzyskaniu odpowiedzi po miesiącu odstawiany jest prednison natomiast kontynuuje się podawanie fluoxymesteronu. Leczenie podtrzymujące nie powoduje ustąpienia włóknienia i nie wpływa na bieg choroby. Problem duŝej śledziony: w kliniczny przebieg OMF wpisane jest powiększenie śledziony. Problemy które wiąŝą się ze splenomegalią to oporne na leczenie cytopenie

7 Samoistne zwłóknienie szpiku 159 i objawy nadciśnienia wrotnego. Powiększeniu śledziony często towarzyszą kliniczne objawy związane z nasilonym hipermetabolizmem: zmęczenie, utrata wagi ciała, nocne pocenie i gorączka (21). W przypadku znacznej małopłytkowości, bólu śledziony, nadciśnienia wrotnego istnieją wskazania do usunięcia, a w przypadku przeciwwskazań do zabiegu, do jej napromieniowania. Usunięcie śledziony zawsze budziło sporo kontrowersji. Argumenty wysuwane przez zwolenników splenektomii to wydłuŝenie czasu odnowy płytkowej i granulocytarnej u pacjentów z duŝą śledzioną oraz większe ryzyko wznowy choroby. Schmitz i inni opisał obecność komórek nowotworowych w śledzionie biorcy 10 miesięcy po przeszczepieniu (22). Natomiast przeciwnicy podnoszą duŝą śmiertelność związaną z samym zabiegiem splenektomii u pacjentów z OMF, większą niŝ u innych chorych hematologicznych oraz moŝliwość wystąpienia po splenektomii kryzy aplastycznej (w OMF śledziona jest miejscem hemopoezy) oraz transformacji białaczkowej (23). Obecnie uwaŝa się jednak, Ŝe nawet w zaawansowanym stadium choroby to szpik jest głównym miejscem krwiotworzenia i w praktyce kryza aplastyczna po zabiegu nie występuje (23). UwaŜa się równieŝ, Ŝe narastające powiększenie śledziony jest zwiastunem transformacji białaczkowej, a więc splenektomia nie jest przyczyną transformacji, jest jedynie jej skutkiem (24). Znaczące korzyści splenektomii to złagodzenie objawów anemii i trombocytopenii ale nie jest to efekt długotrwały i moŝe nie przetrwać dłuŝej niŝ rok po zabiegu (25). W przypadku przeciwwskazań do splenektomii celowe jest przeprowadzenie napromieniowania śledziony. Napromieniowanie przeprowadza się małą dawką ok. 2.7 Gy w kilku frakcjach. MoŜna spodziewać się ustąpienia bólu oraz zmniejszenia narządu. Pancytopenia jest głównym powikłaniem tej procedury i moŝe wystąpić nawet po jednej frakcji napromieniowania. Średni czas odpowiedzi na radioterapię wynosi ok. 6 mc. Napromieniowanie śledziony jest zabiegiem paliatywnym, dającym przewaŝnie efekt przejściowy. Nie powinno być takŝe traktowane jako zabieg wstępny przed usunięciem narządu. Wykonanie splenektomii po radioterapii obciąŝone jest ryzykiem krwawienia pooperacyjnego (21). Chemioterapia Hydroxymocznik, melphalan, 6 thioguanina stosowane są w celu kontrolowania liczby płytek, leukocytozy i organomegalii. Powodują równieŝ złagodzenie objawów hypermetabolizmu. Nie doprowadzają jednak do remisji hematologicznej i zahamowania postępu choroby (26). Prowadzą natomiast do wystąpienia zmian patologicznych w szpiku, w którym następuje oddalenie ognisk hemopoezy od beleczek i postępuje zwłóknienie kolagenowe bądź retikulinowe, widoczny jest śródmiąŝszowy obrzęk (27). Jednak pomimo niekorzystnego wpływu na obraz histologiczny szpiku są to wciąŝ najczęściej stosowane leki dające okresową poprawę stanu klinicznego pacjenta. Inne leki Thalidomid w dawce standardowej od 200 do 800 mg na dobę lub w terapii łączonej, w tym wypadku niskich dawek leku 50 mg/dobę ze sterydami, jest obiecującym lekiem dla pacjentów z cytopeniami szczególnie z trombocytopenią i anemią (17).

8 160 M. SĘDZIMIRSKA Interferon a zmniejsza ból kostny, prowadzi do zmniejszenia śledziony, analogi witaminy D3 zmniejszają proliferację megakariocytów. Anagrelid zmniejsza liczbę płytek (28). Autologiczne przeszczepienie szpiku W leczeniu osteomielofibrozy swoje miejsce znalazło autologiczne przeszczepienie szpiku. Zabieg co prawda doprowadza do redukcji włóknienia kolagenowego i retikulinowego ale czas odpowiedzi jest ograniczony. W grupie 17 pacjentów opisanych przez Barosiego i Marchetti najdłuŝszy czas przeŝycia wynosił wynosi 39 mc. (17). Allogeniczne przeszczepienie szpiku Jest to jedyna metoda dająca szansę na wyleczenie (29). W naszym ośrodku przeszczepiono sześciu pacjentów z rozpoznaniem samoistnego zwłóknienia szpiku. Wszyscy spełniali kryteria rozpoznania ustanowione przez PVSG. Czterech naleŝało do pośredniej grupy ryzyka według skali Dupriez, dwóch do grupy wysokiego ryzyka. Wiek pacjentów od 29 do 55 lat. Jako postępowanie kondycjonujące dwóch pacjentów otrzymało chemioterapię mieloablacyjną Bu4Cy2 (dawki całkowite: Busulfan 16 mg/kg cc, Endoxan 120 mg/kg cc). Czterech pacjentów otrzymało chemioterapię o zmniejszonej toksyczności z Busulfanem (8 mg/kg cc) i Melfalanem (120 mg/m2) uzupełnioną o Fludarabinę i/ lub ATG. Typ przeszczepienia: u pięciu pacjentów zgodny przeszczep rodzinny u jednego przeszczepienie od dawcy niespokrewnionego. Materiałem przeszczepowym u wszystkich pacjentów były komórki macierzyste krwi obwodowej ( PBPC). Liczba komórek CD /kgcc biorcy wynosiła od 1.8 do U wszystkich doszło do przyjęcia się przeszczepu. U Ŝadnego pacjenta nie wystąpiła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Dwóch pacjentów zmarło. Przyczyną zgonu była reaktywacja infekcji EBV u jednego pacjenta, u kolejnego toksyczność chemioterapii. U czterech Ŝyjących pacjentów (czas obserwacji od 17 mc. do 7 lat) doszło do normalizacji obrazu histologicznego szpiku, pojawienia się ognisk hematopoezy i ustąpienia włóknienia szpiku. Proces normalizacji obrazu histologicznego szpiku rozpoczął się w krótkim okresie po przeszczepieniu, uwidoczniony został juŝ w trzydziestym dniu po zabiegu. Pacjenci są obecnie w pełnej remisji. Obserwacja ta jest zgodna z danymi innych ośrodków przeszczepowych. W programie EBMT poddano alloprzeszczepieniu 55 pacjentów z rozpoznaniem zwłóknienia szpiku. U pacjentów, u których transplantacja zakończyła się sukcesem (22 osoby), wykazano prawidłowy obraz histologiczny szpiku. Korzyści związane z alloprzeszczepieniem: ustąpienie objawów klinicznych i normalizacja obrazu trepanobioptycznego powodują, Ŝe kaŝdy pacjent o odpowiedniej wydolności biologicznej z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka (czynniki ryzyka: niedokrwistość, nieprawidłowy kariotyp, obecność objawów ogólnych, powyŝej 1% komórek blastycznych w krwi obwodowej) powinien być rozwaŝany jako kandydat do tego typu leczenia (30). Ostatnio duŝe nadzieje wiąŝe się z wykryciem mutacji JAK2 V617F, która moŝe być celem działania leku, tak jak to się stało w przewlekłej białaczce szpikowej w przypadku której, gen fuzyjny bcr/ abl jest celem działania Imatinibu.

9 Samoistne zwłóknienie szpiku 161 PIŚMIENNICTWO 1. Dingli D, Mesa RA, Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: new developments in pathogenesis and treatment.interrn Med. 2004; 43: Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ at al population based icidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study Am J Hematol: 61: Dameshek W: Some speculations on the myeloproliferative symptoms. Blood.1951; 6: Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst. 1960; 25: Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, de Klein A, Bartram CR, Grosveld G. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustred within a limited region, bcr,on chromosome 22. Cell. 1984; 36: Percy M, MacMullin MF. The V617F Jak2 mutation and the myeloproliferative disorders. Hematological Oncology 2005; 23; Lydyard PM, Whelan A, Fanger MV. Cząsteczki wielofunkcyjne. Krótkie wykłady Immunologia. Red: Lydyard PM, Whelan A, Fanger MV. Wyd PWN SA Warszawa 2001, Gołąb J, Jakóbisiak M, ZagoŜdŜon R, Obłąkowski P. Cytokiny. Immunologia. Red: Gołąb J. Wyd Warszawa PWN 2002, Rane SG, Reddy EP. Jaks, STATs and Scr kinases in hematopoiesis. Oncogene. 2002; 21: Levine RL, Waldleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase Jak2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005; 7: Abstract. 11. Le Bousse-Kerdiles MC, Martyre MC Myelofibrosis: pathogenesis of fibrosis with myeloid metaplasia. FrenchINSERM Research Network on Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia. Springer Semin. Immunopathol. 1999; 21: Dupriez B, Morel P, Demory Jl, Lai J, Simon M, Plantier I, Bauters F. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system. Blood. 1996; 88: Thiele J., Pierre R., Imbert M., Vardiman JW., Brunning R.D., Flandrin G. Chronic idiopathic myelofibrosis. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Red: Jaffe E S. Wyd: IARC Press Lyon 2001: Al-Hassar O, Ul-Hassan A, Brown R, Wilson GA, Hammond DW, Reilly JT. Gains on 9p are common genomic aberrations in idiopathic myelofibrosis: a comparative genomic hybrydization study. Br J Haematol. 2005; 129 (1): Barbui T, Finazzi G, Barosi G. Chronic myeloid disorders, excluding CML. Textbook of Malignant Haematology. Red: Degos L, Linch DC, Lowenberg B. Wyd: Martin Dunitz ltd. London 1999; Laszlo J. Myeloproliferative disorders (MPD): myelofibrosis, myelosclerosis, extramedullary hematopoiesis, udifferentiated MPD and hemorrhagic thrombocythemia. Semin Hematol. 1975; 12: Barosi G, Marchetti M. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: an update. American Society of Hematology Education Program Book. Red; Broudy VC. San Diego 2003; Kwasnicka HM, Thiele J, Werden C et al: Prognostic factors in idiopathic (Primary) osteomielofibrosis. Cancer 1997; 80 (4): Bessa E.C., Nowell P.C., Geller N.L., Gardner F.H., Analysis of the androen response of 23 patients with agnogenic myeloid metaplasia: the value of chromosomal studies in predicting response and survival. Cancer 1982; 49: Silverstein M.N. Agnogenic myeloid metaplasia. Publishing Sciences Group. Acton: 1975.

10 162 M. SĘDZIMIRSKA 21. Elliott MA, Chen M.G, Silverstein M.N, Teferi A. Splenic irradiation for symptomatic splenomegly associated with myeloibrosis with myeloid metaplasia. Br.J. Haematol. 1998; 103: Szmitz, SuttorpM, Schlegerberger B, Weber-Matthiesen K, Tiemman M, Sonnen R. The role of spleen after bone marrow transplantation for primary myelofibrosis. British Journal of Haematology.1992l; 81: Barosi G, Ambrosetti A, Centra A, et al. Splenectomy and risk of blast transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Italian Cooperative Study Group on Myelofibrosis with myeloid Metaplasia. Blood 1998; 91: Mesa R, Li CY, Schroeder G, Tefferi A. Clinical correlates of splenic histopatology and splenic kariotype in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2001; 97: Tefferi A, Mesa R, Nagorney DM, et al Splenectomy in patients with agnogenic myeloid metaplasia: a single institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: Tefferi A, Silverstein MN, Noel P. Agnogenic mieloid metaplasia. Semin Oncol. 1995; 22: Thiele J, Kvasnicka HM, Schmitt-Graeff A, Diehl V. Bone marrow histopathology following cytoreductive therapy in chronic idiopathic myelofibrosis. Histopathology. 2003; 43: Clark D.A., Williams W.L., Myelofibrosis. Wintrobe s clinical haematology.red Greer J et al. Wyd Lippincott Williams and Williams. Philadelphia 2004: Ditschkowski M, Beelen DW, Trenschel R., Koldehoff., Elmaagacli AH. Outcome of allogenic stem cell transplantation in patients with mielofibrosis. Bone Marrow Transplantation. 2004; 34: Guardiola P, Anderson JE, Bandini G, et al. Allogeneic stem cell transplantation for agnogenic myeloid metaplasia: an European Group for Blood and Marrow Transplantation, Societe Francaise de Greffe de Moelle, Gruppo Italiano per il Trapianto del Midollo Osseo, and Fred Hudchinson Cancer Research Center Collaborative Study. Blood. 1999; 93: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autora: Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórek z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku ul. Grabiszyńska Wrocław