Insulin initiation in type 2 diabetic patients

Transkrypt

1 Review PAPERS Insulin initiation in type 2 diabetic patients Rozpoczynanie insulinoterapii u chorych na cukrzycę typu 2 Marta Wróbel, Aleksandra Szymborska-Kajanek, Anna Psurek, Dominika Rokicka, Władysław Grzeszczak, Krzysztof Strojek Key words: diabetes type 2, management, insulin therapy Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, leczenie, insulinoterapia Abstract: To achieve good glycemic control stepwise intensification starting from behavioral treatment followed by pharmacotherapy with oral drugs is required. In case that oral treatment is not sufficient the application of insulin is necessary. Analyses performed both in Poland as well as worldwide document that HbA 1c values as the measure of blood glucose control are significantly higher than targets recommended in guidelines. This is the result of multifactorial pathogenesis of hyperglycemia, patients awareness as well as delayed physicians decision to initiate insulin (therapeutic gap). In the paper the current knowledge on treatment strategies, target values for HbA 1c, reasons for the lack of glycemia control were reviewed. The simple algorithm for the insulin initiation in general practitioners practice was proposed. Streszczenie: Wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 wymaga stopniowanego postępowania, rozpoczynającego się od terapii behawioralnej, a następnie farmakoterapii lekami doustnymi. W przypadku nieskuteczności leków doustnych konieczne jest zastosowanie insuliny. Badania przeprowadzone zarówno Polsce, jak i na świecie wskazują, że uzyskane wartości HbA 1c jako miary wyrównania glikemii są znacznie wyższe aniżeli zalecane w rekomendacjach. Wynika to z faktu złożonej patogenezy cukrzycy, obawy chorych przed iniekcjami, ale także z opóźnionego włączania insuliny przez lekarzy ( luka terapeutyczna ). W pracy dokonano przeglądu aktualnej wiedzy na temat zasad leczenia cukrzycy, wartości docelowych HbA 1c, przyczyn niewyrównania. Zaproponowano także pusty algorytm pozwalający na rozpoczęcie insulinoterapii w praktyce lekarza rodzinnego. (Probl Med Rodz 2010;2(31):34 38) Chair and Clinic of Internal Medicine, Diabetology and Nephrology in Zabrze, Medical University in Katowice dr med. Marta Wróbel dr med. Aleksandra Szymborska- Kajanek lek. Anna Psurek lek. Dominika Rokicka prof. dr Władysław Grzeszczak Kierownik Kliniki prof. dr Krzysztof Strojek Ordynator CORRESPONDENCE ADDRESS: prof. dr Krzysztof Strojek Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii SUM ul. 3 Maja 13/ Zabrze kstrojek@sum.edu.pl RECEIVED: ACCEPTED: Mimo szerokiego wachlarza możliwości terapeutycznych, stopień wyrównania cukrzycy zarówno w Polsce, jak i na świecie pozostawia wiele do życzenia. Ze względu na narastającą liczbę chorych oraz ich dłuższy okres przeżycia (dzięki postępom w terapii) poważnym i narastającym problemem klinicznym są obecnie późne powikłania cukrzycy. Fakt, że pierwsze objawy cukrzycy typu 2 są często niezauważalne bądź lekceważone przez chorych powoduje, iż nierzadko już w momencie rozpoznania choroby mamy do czynienia z obecnością zaawansowanych późnych powikłań. Zdarza się, że to właśnie obecność powikłań skłania chorego do wizyty w gabinecie lekarskim i uruchamia procedury diagnostyczne, pozwalające na rozpoznanie choroby zasadniczej. W miarę trwania cukrzycy typu 2 dochodzi do postępującego wyczerpywania się rezerw trzustkowych, co objawia się narastającą hiperglikemią, mimo stosowania doustnych leków hipoglikemizujących. Następnym etapem leczenia jest w takiej sytuacji wdrożenie insulinoterapii, jednakże wykazano, że rozpoczęcie leczenia insuliną opóźniane jest przez lekarzy średnio o ponad 8 lat. W Polsce średnia wartość hemoglobiny glikowanej, która skłania lekarzy do wdrożenia insulinoterapii, to 8,7%, co jest znacznie rozbieżne z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego 2, które za wartość graniczną dla intensyfikacji terapii (włączenie insuliny) uznaje już HbA 1c >7,0%. Opóźnienie w rozpoczynaniu insulinoterapii, mimo utrzymującego się braku wyrównania przy lekach doustnych, naraża chorych na rozwój powikłań, takich jak: nefropatia, retinopatia i neuropatia cukrzycowa, oraz powikłań sercowo-naczyniowych, prowadzących do kalectwa i skrócenia okresu przeżycia 3,4. Rola hiperglikemii Rozwój powikłań cukrzycowych zależy przede wszystkim od wielkości i czasu trwania hiperglikemii. Zatem najbardziej narażeni są chorzy ze źle wyrównaną cukrzycą trwającą wiele lat. Należy pamiętać, że do tej grupy zalicza się również znaczny odsetek chorych ze świeżo wykrytą cukrzycą typu 2. Tkankami najbardziej wrażliwymi na toksyczne działanie hiperglikemii są siatkówka oka, kłębuszki nerkowe i obwodowy układ nerwowy. Nie mają one tzw. mechanizmu down 34

2 regulation, co powoduje, że przy podwyższonym stężeniu we krwi glukoza przenika do nich swobodnie i ulega wewnątrzkomórkowej kumulacji. Wychwyt glukozy w tych tkankach odbywa się przy pomocy białka nośnikowego GLUT a nie GLUT 4, a zatem w sposób niezależny od insuliny. Istnieje teoria, że hiperglikemia może powodować uszkodzenie tkanek poprzez nieodwracalne zmiany m.in. strukturalnych białek i kwasów nukleinowych. Udowodniono ponadto, że proces niszczenia tkanek może ulegać progresji mimo uzyskania wyrównania metabolicznego ze względu na występowanie tzw. pamięci hiperglikemicznej 5. Terapia wieloczynnikowa w cukrzycy Leczenie chorych na cukrzycę typu 2 to nie tylko wyrównywanie wartości glikemii. Stosowanie terapii nakierowanej na trzy cele: glikemia, lipidy i ciśnienie tętnicze oraz ustawiczna edukacja chorych i ich motywacja do leczenia to jedyny sposób, by powstrzymać rozwój i spowolnić progresję powikłań cukrzycy. Takie postępowanie pozwala na uniknięcie śmierci i uchronienie przed zawałem serca 1 chorego na każdych 8 leczonych 6. Indywidualizacja celów terapeutycznych Polskie Towarzystwo Diabetologiczne zaleca, by wartość hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) była poniżej 7,0%. Podano także docelowe wartości glikemii na czczo do 110 mg/dl (6,1 7,2 mmol/l) oraz 2 godz. po posiłku do 160 mg/dl (<8,9 mmol/l) 7,8. Jednakże analiza dobowego profilu glikemii rejestrowana za pomocą całodobowego zapisu (CGMS) i odniesienie jej do stężenia HbA 1c wykazała, że przy prawidłowym stężeniu HbA 1c wartości glikemii mogą być wyższe. Badanie wskazuje, że np. średnia wartość glikemii dla HbA 1c 7% to 154 mg/dl w zakresie od mg/dl, czyli wyższe aniżeli docelowe wartości stężenia glukozy wg standardów 9. Autorzy proponują, aby oceniać wyrównanie glikemii na podstawie średniego stężenia glukozy oraz zakresu, Tabela I. Wartość HbA 1c a średnia glikemia 17 Wartość HbA 1c Średnia glikemia (mg/dl) 5% 97 (76 120) 6% 127 ( ) 7% 154 ( % 183 ( ) 9% 212 ( ) 10% 240 ( ) 11% 269 ( ) 12% 298 ( ) korespondującego z wartością HbA 1c w cytowanym badaniu (Tabela I). Cele terapeutyczne wymagają indywidualizacji. U chorych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (stan po zawale mięśnia sercowego, udarze mózgu) stosuje się bardziej liberalne kryteria wyrównania docelowa wartość HbA 1c rzędu 7,5 8% 10. Wynika to przede wszystkich ze zwiększonego ryzyka wystąpienia kolejnego incydentu sercowo-naczyniowego w momencie hipoglikemii 11,12. Podobnie u chorych w podeszłym wieku nie należy dążyć do osiągnięcia zaostrzonych kryteriów wyrównania, szczególnie że chorzy ci są narażeni na wystąpienie ciężkiej hipoglikemii ze względu na brak lub mylący charakter objawów zwiastunowych przy obniżonym stężeniu glukozy 13. Algorytm terapeutyczny dla cukrzycy typu 2 Świeże rozpoznanie cukrzycy typu 2, oprócz modyfikacji stylu życia pod postacią stosowania właściwej diety, redukcji masy ciała oraz zwiększenia aktywności fizycznej, wymaga wdrożenia farmakoterapii. U chorych z nadwagą i otyłych (klasyczny fenotyp w cukrzycy typu 2) konieczne jest dołączenie preparatu metforminy lub wyjątkowo u osób z prawidłową masą ciała pochodnej sulfonylomocznika (SU). Dołączenie insuliny bazalnej o przedłużonym czasie działania NPH (Neutral Protamine Hagedorn) bądź analogu długo działającego insuliny ludzkiej w 1 wstrzyknięciu na dobę może nastąpić już w ramach drugiego etapu algorytmu terapii hipoglikemizującej 7, 8. Algorytm leczenia hipoglikemizującego przedstawiono na Rycinie 1. Wtórna nieskuteczność doustnych leków hipoglikemizujących Hiperglikemia w cukrzycy typu 2 ma charakter progresywny. W miarę trwania choroby dochodzi do stałego wzrostu stężenia glukozy w surowicy. Jest to spowodowane między innymi postępującą dysfunkcją komórek beta wysp trzustkowych, co objawia się wtórnym brakiem skuteczności stosowanych doustnych leków hipoglikemizujących mimo zwiększania ich dawki. Zazwyczaj stan taki następuje po około 10 latach trwania choroby. Nie bez znaczenia jest również coraz gorsze, w miarę postępu choroby, stosowanie się chorych do zaleceń lekarskich w zakresie ograniczenia kaloryczności posiłków i utrzymania aktywności fizycznej na właściwym poziomie 14. Wyrównanie cukrzycy w Polsce Wyrównanie cukrzycy w Polsce pozostawia nadal wiele do życzenia. Osiąganie zalecanych celów terapeutycznych (HbA 1c <7,0%) u chorych będących pod opieką zarówno lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, jak i diabetologów jest 35

3 Rycina 1. Algorytm leczenia hipoglikemizującego cukrzycy typu 2 7, 8 Krok 1 Modyfikacja stylu życia plus monoterapia: metformina (wyjątkowo sulfonylomocznik) pożądana wartość HbA 1c nie osiągnięta Krok 2a Dołączyć do metforminy SU, lub glinid lub insulinę bazalną pożądana wartość HbA 1c nie osiągnięta Krok 3 Krok 2b Dołączyć lek inkretynowy (GLP-mimetyk, DPP-IV), lub glitazon lub 3 lek: sulfonylomocznik, akarbozę, glinid lub insulinę bazalną Monoterapia insuliną w różnych modelach (plus ewentualnie metformina) porównywalne HbA 1c wynosi odpowiednio: 8,12% i 7,9% 15. Podobne wartości wyrównania cukrzycy uzyskiwane są również w innych krajach 16. W Polsce średnia wartość hemoglobiny glikowanej, która skłania lekarzy do wdrożenia insulinoterapii, to 8,7%, co jest zdecydowanie rozbieżne z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Pomimo corocznie publikowanych wytycznych zarówno w Polsce, jak i na świecie insulina jest włączana zwykle po prawie 8 latach od dołączenia ostatniego leku doustnego, mimo utrzymującego się braku wyrównania glikemii 16,17. Przyczyny tak dużej luki terapeutycznej mogą tkwić w niepewności lekarza prowadzącego co do momentu i konieczności intensyfikacji terapii hipoglikemizującej z powodu m.in. braku doświadczenia/ wiedzy. Ponadto istotną rolę odgrywa zarówno obawa chorych przed insuliną, jak i brak umiejętności lekarzy, by ich przekonać do korzyści wynikających z insulinoterapii. Obawa chorych przed insuliną Chorzy boją się insulinoterapii, przede wszystkim z powodu konieczności stosowania iniekcji do końca życia oraz związanych z tym dolegliwości bólowych (ukłucie igłą). Dostępne obecnie wstrzykiwacze do insuliny są łatwe w obsłudze, co znacznie upraszcza problem techniki wstrzyknięć, a igła o grubości 0,3 mm redukuje ból prawie zupełnie. Wyjaśnienie przyczyn hiperglikemii oraz omówienie jej odległych skutków (powikłania) w języku zrozumiałym dla laika z reguły pomaga w przełamaniu lęku i zazwyczaj skłania chorego do włączenia insuliny. Wykazano, że wcześniejsze obawy chorych nie znajdują potwierdzenia po zastosowaniu pierwszych iniekcji, co stanowi dodatkowy argument w dyskusji. Dołączenie insuliny i tym samym zmniejszenie często ignorowanych objawów hiperglikemii dość szybko prowadzi do poprawy samopoczucia. Należy mieć świadomość, że chory z przewlekłą hiperglikemią nierzadko dyssymuluje objawy, albo z obawy przed propozycją leczenia insuliną, albo nie zdając sobie sprawy z ich istnienia poprzez powolne narastanie hiperglikemii 14. Usuwalne przyczyny hiperglikemii Leczenie hipoglikemizujące należy zintensyfikować dopiero po upewnieniu się, że hiperglikemia ma charakter przewlekły. Jednorazowe stwierdzenie hiperglikemii nie powinno być wskazaniem do natychmiastowej zmiany sposobu leczenia. Przed rozpoczęciem insulinoterapii należy rozpoznać i spróbować zlikwidować potencjalnie usuwalne przyczyny hiperglikemii, takie jak: błąd dietetyczny (przyjęcie, okres świąteczny), stres, infekcja (jawna, bezobjawowa), zmniejszenie aktywności fizycznej (np. w sezonie zimowym), nieadekwatna dawka leków hipoglikemizujących bądź nieregularne przyjmowanie zaleconych dawek. Jeżeli mimo podjętych działań, takich jak ponowna edukacja dietetyczna, usunięcie ognisk infekcji, zmotywowanie chorych do zwiększenia aktywności fizycznej, dostosowanie dawek leków hipoglikemizujących, nadal nie udaje się uzyskać normoglikemii, należy przejść do następnego etapu leczenia (algorytm 1). Rozpoczynanie insulinoterapii Samo włączenie insuliny do terapii cukrzycy nie wystarczy, by zabezpieczyć chorego przed wystąpieniem późnych powikłań. Prewencję powikłań cukrzycy można uzyskać jedynie poprzez osiągnięcie i utrzymanie stężenia glukozy w surowicy krwi w zalecanych granicach. Jednakże insulinoterapia jest często jedynym narzędziem pozwalającym osiągnąć ten cel. Decyzja o włączeniu insuliny wymaga rozważenia następujących elementów: wybór momentu rozpoczęcia insulinoterapii, rodzaj zastosowanego preparatu insuliny, wybór pory wstrzyknięcia, 36

4 wielkość dawki początkowej, weryfikacja uzyskanych efektów leczenia. Insulinoterapię w typie 2 cukrzycy powinno się rozpoczynać od 1 wstrzyknięcia insuliny o przedłużonym okresie działania wieczorem przed snem (insulina ludzka NPH lub analog długo działający insuliny ludzkiej). Dawka początkowa to 10 jednostek insuliny. Najlepszym rozwiązaniem u osób otyłych lub z nadwagą jest stosowanie insuliny w skojarzeniu z metforminą (przy braku przeciwwskazań) lub z inhibitorem alfa-glukozydazy. U chorych z prawidłową masą ciała można stosować insulinę z lekami stymulującymi wyrzut insuliny (pochodne sulfonylomocznika, glinidy) w średnich dawkach (np: insulina bazalna przed snem i pochodna sulfonylomocznika rano, aby uniknąć hiperglikemii poposiłkowej). Proponowany algorytm insulinoterapii i sposób modyfikacji dawki przedstawia Rycina 2. Powikłania insulinoterapii Leczenie insuliną wiąże się z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. W momencie rozpoczynania insulinoterapii należy chorego poinformować o ryzyku wystąpienia niedocukrzenia oraz nauczyć, jak rozpoznać objawy zwiastunowe (wilczy głód, poty, drżenie, niepokój, zaburzone widzenie itd.). Chory musi wiedzieć, w jaki sposób zareagować w momencie niedocukrzenia. Najlepiej, jeśli spożyje ok. 20 g węglowodanów prostych. 10 g węglowodanów to np. ½ szklanki coca-coli lub soku, 4 kostki cukru, 2 łyżeczki miodu lub dżemu itp. Chory musi również wiedzieć, w jaki sposób zmodyfikować dawkę insuliny bądź doustnego leku hipoglikemizującego, by zabezpieczyć się przed wystąpieniem hipoglikemii w przyszłości. Podsumowanie W miarę trwania cukrzycy typu 2, wskutek postępującej dysfunkcji komórek beta trzustki dochodzi do pogarszającego się wyrównania glikemii przy stosowanych lekach doustnych, mimo zwiększania ich dawek. Kolejnym krokiem jest zatem rozpoczęcie leczenia insuliną w monoterapii bądź w skojarzeniu z lekami doustnymi. W oparciu o dane pochodzące z badań epidemiologicznych wykazano, że inicjacja Rycina 2. Proponowany algorytm inicjacji insulinoterapii Wartość docelowa glikemii na czczo: do mg/dl Włącz 10 jednostek insuliny o przedłużonym czasie działania Naucz chorego pomiaru glukozy we krwi Jeżeli przez 3 dni wartości na czczo powyżej 130 mg/dl, modyfikacja dawki insuliny przed snem Glikemia na czczo 180 mg/dl Dawkę insuliny modyfikuj co 3 dni, w następujący sposób: Dawka insuliny przed snem +8 j mg/dl +6 j mg/dl +4 j mg/dl +2 j. Hipoglikemia, lub glikemia na czczo poniżej 56 mg/dl Redukcja dawki o 2 4 j. insulinoterapii jest opóźniana przez lekarzy o około 8 lat mimo utrzymującej się przewlekle hiperglikemii, co naraża chorych na rozwój powikłań mikro- i makronaczyniowych. Insulina jest nierzadko jedynym narzędziem pozwalającym na pełną normalizację wartości glikemii i osiągnięcie wyrównania cukrzycy zalecanego przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (HbA 1c <7,0). Przystępne wyjaśnienie chorym korzyści wynikających z insulinoterapii oraz rozwianie obaw przed bólem związanym z ukłuciem igłą pozwala na uzyskanie zgody na proponowane leczenie. References: 1. Goodall G, Sarpong E, Hayes C i wsp. The consequences of delaying insulin initiation in UK type 2 diabetes patients failing oral hyperglycaemic agents: a modelling study. BMC Endocrine Disorders 2009;9: Sieradzki J. Koblik T, Nazar N. Próba oceny postępów w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 na podstawie badań przesiewowych HbA1c wykonanych w latach 2002, Diabetologia Praktyczna 2008;9(3-4): The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;29(14): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352(9131): Ihnat MA, Thorpe JE, Ceriello A. Hypothesis: the metabolic memory, the new challenge of diabetes. Diabet Med 2007;24, Gæde P, Vedel P, Larsen N. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. New Engl J Med 2003;348: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę DDiK 2010;10, supl A. 8. Zasady postępowania w cukrzycy. Wytyczne Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego Nathan DM, Kuenen J, Borg R i wsp. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. A1c- Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care 2008;31(8): Currie CJ, Peters JR, Tynan A. Survival as a function of HbA(1c) in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010;375(9713): Bonds DE, Kurashige EM, Bergenstal R i wsp. Severe hypoglycemia monitoring and risk management procedures in the Action to Control Cardiovascular Risk 37

5 in Diabetes (ACCORD) trial. ACCORD Study Group. Am J Cardiol 2007;8,99(12A): Duckworth WC, McCarren M, Abraira C. Control of cardiovascular risk factors in the Veterans Affairs Diabetes Trial in advanced type 2 diabetes. VADT Investigators. Endocr Pract 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1: Cryer PE. Hypoglycemia in diabetes: pathophysiological mechanisms and diurnal variation. Prog Brain Res 2006;153: Strojek K. Diabetologia. Praktyczny poradnik. Termedia: Poznań, Sieradzki J, Grzeszczak W, Karnafel W. Badanie Pol Diab. Część I analiza leczenia cukrzycy w Polsce. Diab Prakt 2006;7(1): Marshall H i wsp. Improving Diabetes Care in Midwest Community Health Centers With the Health Disparities Collaborative. Diabetes Care 2004;27: Calvert MJ, McManus RJ, Freemantle N. Management of type 2 diabetes with multiple oral hypoglycaemic agents or insulin in primary care: retrospective cohort study. Br J Gen Pract 2007;57: