Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem

Transkrypt

1 Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str POLSKIE ZALECENIA POSTĘPOWANIA WE WRODZONYCH SKAZACH KRWOTOCZNYCH NA TLE NIEDOBORU CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA Polish guidelines for the management of inherited bleeding disorders caused by coagulation factor deficiency JERZY WINDYGA 1, KRZYSZTOF CHOJNOWSKI 2, ANNA KLUKOWSKA 3, MAGDALENA ŁĘTOWSKA 4, ANDRZEJ MITAL 5, MARIA PODOLAK- DAWIDZIAK 6, JOANNA ZDZIARSKA 7, KRYSTYNA ZAWILSKA 8 w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem Part II: Principles of management of haemophilia A and B complicated by inhibitors 1 Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie 2 Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 3 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 4 Zakład Diagnostyki Hematologicznej i Transfuzjologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie 5 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Akademii Medycznej w Gdańsku 6 Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej we Wrocławiu 7 Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie 8 Pracownia Hemostazy Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu i Oddział Chorób Wewnętrznych i Hematologii Szpitala im. J. Strusia w Poznaniu STRESZCZENIE Grupa Robocza ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów przedstawia zasady wykrywania inhibitorów w hemofilii, leczenia krwawień w ich obecności i eliminacji inhibitorów poprzez immunotolerancję. Obecne zalecenia są oparte na wynikach badań opublikowanych w międzynarodowym piśmiennictwie i odzwierciedlają aktualny stan wiedzy w omawianym przedmiocie. SŁOWA KLUCZOWE: Hemofilia A Hemofilia B Polska Inhibitor Zalecenia Immunotolerancja Krwawienia rviia apcc SUMMARY The Working Group for Haemostasis of the Polish Society of Haematology and Blood Transfusion address the principles of diagnosis and management (treatment of bleeding episodes and immune tolerance induction) of haemophilia A and B patients with inhibitors. These guidelines are based on the results of studies published in the international journals and reflect current knowledge. KEY WORDS: Haemophilia A Haemophilia B Poland Inhibitor Guidelines Immune tolerance Bleeding rfviia, apcc

2 566 J. WINDYGA i wsp. CEL ZALECEŃ Przedstawienie zasad rozpoznawania i leczenia hemofilii A i B powikłanej inhibitorem czynnika VIII (cz. VIII) lub czynnika IX (cz. IX). Niniejsze zalecenia są kontynuacją części I zaleceń, w których omówiono zasady diagnostyki i leczenia hemofilii A i B. WPROWADZENIE Inhibitory cz. VIII i cz. IX stanowią jedno z najpowaŝniejszych powikłań hemofilii. W ich obecności krwawienia na ogół nie poddają się leczeniu substytucyjnemu z zastosowaniem koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi. Najczęściej leczenie krwawień w tej grupie chorych opiera się na stosowaniu koncentratów czynników krzepnięcia omijających inhibitor (ang. by passing agents), których koszt wielokrotnie przewyŝsza cenę koncentratów czynników VIII i IX, a skuteczność jest mimo to mniejsza niŝ tych ostatnich w leczeniu krwawień u pacjentów z hemofilią bez inhibitora (1). Obecne zalecenia są pierwszymi w piśmiennictwie polskim, które obszernie opisują zasady wykrywania inhibitorów w hemofilii, leczenia krwawień w ich obecności i eliminacji inhibitorów poprzez immunotolerancję. Definicja Mianem inhibitora lub krąŝącego antykoagulantu czynnika VIII lub czynnika IX określa się poliklonalne alloprzeciwciała, pojawiające się u części chorych na hemofilię A lub B w odpowiedzi na podawany doŝylnie koncentrat cz. VIII lub cz. IX. Zatem inhibitor cz. VIII lub cz. IX u chorego na wrodzoną hemofilię nie jest powikłaniem samej choroby, lecz jej leczenia. Zagadnienie nabytej hemofilii, która jest odrębną jednostką chorobową, spowodowaną pojawieniem się autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII u osoby nie obarczonej wrodzoną hemofilią, zostało ostatnio obszernie omówione w pracy poglądowej opublikowanej w polskim piśmiennictwie (2). Etiologia i patogeneza Większość alloprzeciwciał przeciwko cz. VIII i cz. IX naleŝy do immunoglobulin (Ig) klasy G4, których charakterystyczną cechą jest brak wiązania dopełniacza (3). Przeciwciała znoszą aktywność koagulacyjną cz. VIII poprzez zablokowanie jego miejsc oddziaływania z czynnikami IIa (trombiną), IXa, X, czynnikiem von Willebranda (cz. vw) lub z fosfolipidami (4). Rzadziej inhibitory cz. VIII wykazują aktywność katalityczną, hydrolizując białko (3). Niektóre przeciwciała przeciwko cz. VIII nie wykazują zdolności inaktywacji białka i są określane mianem nieneutralizujących. Ich rola nie została do końca poznana (5). Upośledzenie działania koagulacyjnego cz. IX przez przeciwciała polega na blokowaniu wiązania z czynnikiem VIII i fosfolipidami.

3 Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem 567 Zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe wpływają na pojawienie się inhibitorów w hemofilii. Ryzyko wystąpienia inhibitorów w hemofilii A i B jest największe w przypadkach mutacji genu cz. VIII lub cz. IX całkowicie znoszących syntezę białka. Do innych czynników genetycznych zwiększających ryzyko wystąpienia inhibitora zalicza się niektóre polimorfizmy genów odpowiedzialnych za nadzór nad układem odpornościowym, występowanie inhibitorów u innych członków rodziny obarczonych hemofilią oraz rasę inną niŝ biała (6). Wśród potencjalnych środowiskowych czynników ryzyka wystąpienia inhibitora wymienia się przede wszystkim wiek <6 miesięcy w chwili rozpoczęcia leczenia substytucyjnego, zakaŝenie lub szczepienie ochronne w chwili pierwszej infuzji koncentratu czynnika krzepnięcia, a takŝe intensywne leczenie substytucyjne u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub z duŝymi krwawieniami (7). Epidemiologia Ocenia się, Ŝe inhibitor cz. VIII pojawia się u około 30% pacjentów z cięŝką hemofilią A (VIII:C <1% normy) i u 0,9 7% pacjentów z umiarkowaną i łagodną hemofilią A, zaś inhibitor cz. IX u 1,5 3% wszystkich pacjentów z hemofilią B (7, 8, 9). PowyŜsze dane liczbowe określają zapadalność na inhibitory. Częstość występowania inhibitorów w populacji chorych na hemofilię jest mniejsza niŝ zapadalność, gdyŝ niektóre inhibitory samoistnie zanikają (ang. transient inhibitors), a inne udaje się wyeliminować dzięki immunotolerancji. Zatem szacuje się, Ŝe w hemofilii A inhibitory cz. VIII występują u 5 7% pacjentów (10). Większość inhibitorów w hemofilii A, niezaleŝnie od jej stopnia cięŝkości, pojawia się we wczesnym dzieciństwie, najczęściej po pierwszych kilku-kilkunastu dniach ekspozycji (mediana 9 12 dni) na koncentrat cz. VIII (11, 12). Tym niemniej, inhibitory mogą pojawić się w kaŝdym wieku, a badania autorów angielskich wskazują, Ŝe drugi po wczesnym dzieciństwie okres zwiększonej zapadalności na inhibitory cz. VIII wśród chorych na hemofilię A przypada na 6 dekadę Ŝycia (7, 13). TakŜe w przypadku hemofilii B inhibitor pojawia się najczęściej w dzieciństwie, po pierwszych kilkunastu dniach (mediana 11 dni) ekspozycji na koncentrat cz. IX (14). Klasyfikacja i obraz kliniczny W zaleŝności od siły odpowiedzi odpornościowej ustroju na wstrzykiwany doŝylnie cz. VIII lub cz. IX, inhibitory dzieli się na silne i słabe, a pacjentów, odpowiednio na silnie i słabo reagujących na antygen (ang. high- i low- responders). JeŜeli maksymalne miano przeciwciał przeciwko cz. VIII/cz. IX przekracza 5 jednostek Bethesda w mililitrze (j.b./ml), to taki inhibitor określa się jako silny. Inhibitor, którego miano jest zawsze mniejsze niŝ 5 j.b./ml określa się mianem słabego (15). Im większe miano inhibitora tym szybsza inaktywacja cz. VIII lub cz. IX. Inhibitory o wysokim mianie stanowią ponad 50% wszystkich inhibitorów w hemofilii. U pacjentów silnie odpowiadających na antygen, którym przez ponad 6 12 miesięcy nie wstrzykiwano niedoborowego czynnika krzepnięcia, miano inhibitora moŝe ulec

4 568 J. WINDYGA i wsp. zmniejszeniu lub nawet zaniknąć. Jednak w ciągu 5 7 dni po ponownej ekspozycji na antygen, miano inhibitora wzrośnie powyŝej 5 j.b./ml. Zjawisko to określa się mianem odpowiedzi anamnestycznej. U chorych słabo reagujących na antygen, odpowiedź anamnestyczna jest bardzo słaba lub całkowicie zniesiona (15). Wystąpienie inhibitora u chorych na cięŝką hemofilię nie wpływa na zwiększenie częstotliwości krwawień ani na zmianę ich najczęstszej lokalizacji. JednakŜe obecność inhibitora utrudnia lub uniemoŝliwia leczenie substytucyjne krwawień, prowadząc m.in. do znacznie szybszego postępu artropatii hemofilowej w porównaniu do pacjentów bez inhibitora, z podobną częstością krwawień do stawów (16, 17). W przeciwieństwie do inhibitorów cz. VIII, z obecnością których nie wiąŝe się skłonności do reakcji alergicznych, inhibitory cz. IX w ponad 50% przypadków prowadzą do wystąpienia objawów uczuleniowych, które niekiedy objawiają się jako cięŝka reakcja anafilaktyczna (18). W przypadku wystąpienia inhibitora w przebiegu łagodnej hemofilii zaczynają się pojawiać samoistne wylewy krwi, których w łagodnej hemofilii zazwyczaj się nie obserwuje. Aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia w osoczu chorego zazwyczaj zmniejsza się do wartości <1% normy (19). Diagnostyka laboratoryjna Testem wykorzystywanym w badaniach przesiewowych inhibitorów cz. VIII i cz. IX jest pomiar APTT mieszaniny równych objętości osocza badanego i osocza prawidłowego po 1 h inkubacji w temperaturze 37 0 C. Brak korekcji wydłuŝonego APTT badanego osocza w mieszaninie z osoczem prawidłowym przemawia za obecnością krąŝącego antykoagulantu (20). Pomiaru miana inhibitora cz. VIII/cz. IX dokonuje się metodą Bethesda, w której osocze prawidłowe (źródło cz. VIII/cz. IX) jest inkubowane z osoczem badanym przez 2 h w temp C, po czym dokonuje się pomiaru resztkowej aktywności cz. VIII/cz. IX w mieszaninie (21). Jedna jednostka Bethesda oznacza taką ilość przeciwciał, która zobojętni, w podanych wyŝej warunkach, 50% aktywności cz. VIII/cz. IX obecnego w mieszaninie. PoniewaŜ przy uŝyciu tej metody u części chorych wyniki są fałszywie dodatnie, od 1998 r. Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepów i Hemostazy (ang. International Society of Thrombosis and Haemostasis) zaleca przeprowadzanie oznaczeń miana inhibitorów w modyfikacji Nijmegen, dzięki której unika się zmian ph w układzie testowym, odpowiedzialnych za zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia nie związane z obecnością inhibitora (22, 23). Zdaniem wielu badaczy najczulszym sposobem wykrycia inhibitorów jest oznaczanie stopnia odzyskania in vivo (ang. in vivo recovery, IVR) i czasu biologicznego półtrwania cz. VIII/cz. IX po ich doŝylnym wstrzyknięciu (24). Te metody mają szczególnie duŝe znaczenie w wykrywaniu inhibitorów u pacjentów otrzymujących przewlekle profilaktyczne wstrzyknięcia niedoborowego czynnika krzepnięcia krwi.

5 Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem 569 Zalecenia przy rozpoznawaniu i monitorowaniu inhibitorów w hemofilii A i B 1. Badanie przesiewowe pod kątem obecności inhibitora w cięŝkiej hemofilii A i B naleŝy wykonywać po kaŝdych 10 dniach ekspozycji na cz. VIII lub cz. IX lub co 3 miesiące (zaleŝnie co nastąpi wcześniej) aŝ do osiągnięcia 50 dni ekspozycji na niedoborowy czynnik krzepnięcia. Między 50. a 150. dniem ekspozycji zaleca się powtarzanie badań w kierunku inhibitora co 3 miesiące, a następnie co 6 12 miesięcy oraz przed kaŝdym zabiegiem chirurgicznym i w przypadku nieskuteczności leczenia substytucyjnego z zastosowaniem standardowych dawek niedoborowego czynnika krzepnięcia. 2. KaŜdy chory na cięŝką hemofilię B, pierwsze 20 wstrzyknięć koncentratu cz. IX powinien otrzymać w warunkach szpitalnych, tak by w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej moŝliwe było natychmiastowe wszczęcie postępowania przeciwwstrząsowego. 3. W łagodnej hemofilii badania przesiewowe pod kątem obecności inhibitora naleŝy wykonywać po kaŝdym intensywnym leczeniu substytucyjnym. 4. Do przesiewowego badania inhibitorów w hemofilii naleŝy stosować metodę opartą o pomiar APTT. 5. Do oznaczenia miana inhibitora naleŝy stosować metodę Bethesda, najlepiej w modyfikacji Nijmegen. 6. U pacjentów otrzymujących przewlekle profilaktyczne wstrzyknięcia niedoborowego czynnika krzepnięcia, stwierdzenie skróconego czasu biologicznego półtrwania lub zmniejszonego stopnia odzyskania in vivo cz. VIII lub cz. IX, powinno skłaniać do natychmiastowego oznaczenia miana inhibitora. 7. U pacjentów z potwierdzoną obecnością inhibitora cz. VIII lub cz. IX naleŝy co 3 miesiące oznaczać jego miano, aby wiedzieć jak najlepiej leczyć chorego w razie konieczności wykonania pilnego zabiegu operacyjnego lub wystąpienia krwawienia. 8. W czasie wywoływania immunotolerancji wobec cz. VIII lub cz. IX kontrolne oznaczenia miana inhibitora naleŝy przeprowadzać co 4 tygodnie. 9. Informacja o kaŝdym nowo wykrytym przypadku inhibitora powinna zostać wpisana do systemu komputerowego monitorowania leczenia chorych na hemofilię, np. HemoRec Haemophilia Data Management System, obejmującego Polskę i 4 kraje środkowoeuropejskie. Informacja ta musi być teŝ przekazana do ośrodka prowadzącego Ogólnopolski Rejestr Wrodzonych Skaz Krwotocznych (Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie w przypadku dorosłych oraz Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w przypadku dzieci). Strategia leczenia Leczenie hemofilii powikłanej inhibitorem ma dwa cele: nadrzędnym jest trwała eliminacja inhibitora, zaś doraźnym hamowanie krwawień (25, 26). Pierwszy cel udaje się osiągnąć u części chorych poprzez zastosowanie tzw. immunotolerancji. Wybór sposobu postępowania w realizacji drugiego celu zaleŝy od miana inhibitora, rodzaju odpowiedzi anamnestycznej i stopnia nasilenia krwawienia. Rycina 1 przedstawia algorytm postępowania z chorym na hemofilię A powikłaną inhibitorem cz. VIII.

6 570 J. WINDYGA i wsp. Ryc. 1. Algorytm postepowania z chorym na hemofilie A powiklana inhibitorem Fig. 1. Algorithm of management of haemophilia A patient with inhibitor Silna odpowiedz anamnestyczna (High responder) obligatoryjnie jesli inhibitor >6 miesiecy Slaba odpowiedz anamnestyczna (Low responder) leczenie krwawien indukcja tolerancji immunologicznej (cz. VIII) leczenie krwawien W zaleznosci od aktualnego miana inhibitora i nasilenia krwawienia osiagniecie IT czesciowa odpowiedz na IT niepowodzenie W zaleznosci od aktualnego miana inhibitora i nasilenia krwawienia r VIIa, apcc lub duze dawki cz. VIII profilaktyka cz. VIII 3 x w tyg., w przypadku krwawienia - cz. VIII r VIIa, apcc lub duze dawki cz. VIII Immunotolerancja W latach 70. zaobserwowano, Ŝe regularne wstrzyknięcia czynnika VIII mogą doprowadzić do powstania tolerancji odpornościowej (ang. immune tolerance, IT) wobec cz. VIII, stanu równoznacznego z eliminacją inhibitora z krwiobiegu. Najczęściej stosowane protokoły wywołania IT wobec cz. VIII przedstawiono w Tabeli 1 (27, 28, 29). Rozpiętość dawek cz. VIII jest bardzo duŝa od 50 j.m./kg 3 w tygodniu do 300 j.m./kg/24 h. Warto zwrócić uwagę, Ŝe w jednym protokole wykorzystuje się leki o działaniu immunomodulującym. Większość autorów uwaŝa jednak, Ŝe ze względu na działania niepoŝądane leków immunosupresyjnych, nie powinno się ich stosować przy pierwszej próbie wywołania IT. U pacjenta, który wyeliminował inhibitor przeprowadza się badania farmakokinetyczne (ang. pharmacokinetic, PK) (30). Osiągnięcie w badaniach PK czasu biologicznego półtrwania cz. VIII 6 h i stopnia jego odzyskania in vivo (ang. recovery) 66% wartości przewidywanej przy braku odpowiedzi anamnestycznej po kolejnych ekspozycjach na cz. VIII, potwierdza uzyskanie stanu IT (30). Definicje częściowej odpowiedzi na IT oraz niepowodzenia IT przedstawiono poniŝej w części zalecenia wywoływania immunotolerancji (30). Dane zawarte w międzynarodowych rejestrach IT pozwalają zidentyfikować korzystne i niekorzystne czynniki prognostyczne osiągnięcia stanu tolerancji odpornościowej w hemofilii A (31, 32, 33). Pacjenci z korzystnymi czynnikami prognostycznymi to tacy, u których bezpośrednio przed włączeniem do programu IT miano inhibitora jest mniejsze niŝ <10 j.b./ml, maksymalne miano historyczne wynosi

7 Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem 571 <200 j.b./ml, a od momentu wykrycia inhibitora do rozpoczęcia immunotolerancji upłynęło mniej niŝ 5 lat. Jak Tabela 1. Najczęściej stosowane protokoły wywołania tolerancji immunologicznej (IT) Table 1. Commonly used immune tolerance (IT) protocols Nazwa protokołu Bonn (27) Van Creveld (28) Sposób stosowania Faza 1 Cz. VIII j.m./kg co 12 h FEIBA j./kg co 12 h Faza 2 Stopniowe zmniejszanie dawki od momentu znormalizowania T1/2 VIII:C Dawka neutralizująca: j.m./kg co 12 h przez 1 2 tygodnie Dawka odczulająca: 25 j.m./kg co 48 h do uzyskania TI Malmö (29) W momencie wdraŝania protokołu miano inhibitora musi być mniejsze niŝ 10 j.b./ml; jeśli jest większe, naleŝy przeprowadzić zabieg zewnątrzustrojowej adsorpcji na białku A gronkowca (Staphylococcus aureus), następnie CI cz. VIII w dawce zapewniającej utrzymanie VIII:C na poziomie 30% normy przez okres dni Cyklofosfamid mg/kg i.v. (dni 1 2) Cyklofosfamid 2 3 mg/kg p.o. (dni 3 10) IVIG 2,5 5,0 g w dniu 1 i 0,4 g/kg/24 h w dniach 4 i 5 Cz. VIII czynnik VIII; FEIBA (Baxter) koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny; T1/2 biologiczny czas półtrwania; VIII:C aktywność koagulacyjna cz. VIII; CI ciągły doŝylny wlew; i.v. doŝylnie; p.o. doustnie; j.b. jednostki Bethesda; IVIG doŝylne immunoglobuliny dotąd nie udało się ustalić wielkości optymalnej dawki cz. VIII w protokołach IT. Jednak większość autorów uwaŝa, Ŝe u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi (maksymalne miano historyczne >200 j.b./ml i miano inhibitora bezpośrednio przed IT >10 j.b./ml i/lub czas od wykrycia inhibitora do rozpoczęcia IT >5 lat) minimalna dawka dobowa cz. VIII powinna wynosić, co najmniej 200 j.m./kg (34). Niektórzy klinicyści sugerują, Ŝe szanse uzyskania IT są większe, jeśli zamiast rekombinowanego cz. VIII zastosuje się koncentrat cz. VIII zawierający czynnik von Willebranda (35). PoniewaŜ inhibitor pojawia się zwykle juŝ po kilku pierwszych ekspozycjach na cz. VIII, do programów indukujących IT włącza się najczęściej małe dzieci (36). Wydaje się, Ŝe kilkuletnia zwłoka w inicjacji programu IT moŝe wpłynąć niekorzystnie na szansę jej osiągnięcia (34). Innym argumentem przemawiającym za rozpoczynaniem leczenia indukującego IT u dzieci, jest znacznie mniejsze niŝ u dorosłych zuŝycie cz. VIII. Doświadczenia ostatnich 15 lat potwierdziły wysoką skuteczność róŝnych programów wywoływania tolerancji odpornościowej w hemofilii A. U pacjentów z korzystnymi czynnikami rokowniczymi, odsetek powodzeń sięga 80 90%. Największe wady

8 572 J. WINDYGA i wsp. wszystkich protokołów IT, to ich bardzo wysoki koszt oraz długi, niekiedy kilkuletni okres stosowania. DuŜym wyzwaniem dla pacjenta i jego rodziny jest konieczność codziennego doŝylnego wstrzykiwania leku przez kilkanaście lub nawet kilkadziesiąt miesięcy. Immonotolerancję stosuje się znacznie rzadziej w hemofilii B niŝ w hemofilii A. Po pierwsze, ekspozycja na cz. IX wywołuje u znacznej części pacjentów z hemofilią B powikłaną inhibitorem cięŝkie objawy alergiczne, które wymuszają przerwanie immunotolerancji (9). Po drugie, immunotolerancja u chorych na hemofilię B często jest wikłana zespołem nerczycowym, który w części przypadków nie ustępuje samoistnie i wymaga przewlekłego leczenia immunosupresyjnego (37). Dane piśmiennictwa wskazują na znaczny, sięgający nawet 85%, odsetek niepowodzeń IT w hemofilii B powikłanej inhibitorem cz. IX (38, 39). Z dostępnych opisów wynika, Ŝe zakres dawek cz. IX stosowanych do wywołania IT zawierał się w przedziale j.m./kg/dzień (33, 39). Zalecenia przy wywoływaniu immunotolerancji (IT) w hemofilii A i B 1. Immunotolerancję nadzoruje referencyjny ośrodek leczenia hemofilii (ang. Haemophilia Comprehensive Treatment Centre, HCTC. 2. U pacjentów z cięŝką hemofilią A silnie odpowiadających na bodziec antygenowy ( highresponders ) próba wywołania tolerancji immunologicznej powinna być podjęta jak najszybciej po wykryciu inhibitora i najlepiej przy mianie inhibitora <10 j.b./ml. Ten ostatni warunek nierzadko nie moŝe być spełniony. Jeśli jednak podjęta zostanie decyzja o wstrzymaniu leczenia indukującego IT aŝ do czasu zmniejszenia miana inhibitora poniŝej 10 j.b./ml, to w hamowaniu krwawień w tym okresie naleŝy stosować rviia, gdyŝ apcc zawiera śladowe ilości cz. VIII, mogące wywoływać odpowiedź anamnestyczną. 3. U dzieci z cięŝką hemofilią A i niskim mianem inhibitora, które słabo reagują na bodziec antygenowy ( low-responders ), naleŝy podjąć próbę wywołania immunotolerancji jeśli inhibitor utrzymuje się >6 miesięcy. 4. U dorosłych z cięŝką hemofilią A i przetrwałym inhibitorem o małym mianie naleŝy rozwaŝyć wywołanie IT, jeśli krwawienia nie poddają się leczeniu z uŝyciem zwiększonych dawek koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia. 5. Brakuje dowodów na wyŝszość określonego rodzaju koncentratów cz. VIII w wywoływaniu IT. Najczęściej przy pierwszej próbie uzyskania IT stosuje się ten sam koncentrat, który podawano w okresie wykrycia inhibitora. 6. Dawki koncentratu cz. VIII >100 j.m./kg/dzień wydają się zwiększać szansę na uzyskanie IT, a ponadto wydają się skracać czas potrzebny do uzyskania IT w porównaniu do mniejszych dawek. U pacjentów z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi uzyskania IT (maksymalne miano historyczne >200 j.b./ml i miano w chwili rozpoczęcia IT >10 j.b./ml i/lub czas od wykrycia inhibitora do rozpoczęcia IT >5 lat) sugerowane dawkowanie cz. VIII, to 200 j.m./kg/dzień. 7. Osiągnięcie IT w cięŝkiej hemofilii A jest definiowane jako: zmniejszenie miana inhibitora poniŝej granicy wykrywalności, osiągnięcie czasu biologicznego półtrwania cz. VIII 6 h i stopnia jego odzyskania in vivo (ang. recovery) 66% wartości przewidywanej przy braku odpowiedzi anamnestycznej po kolejnych ekspozycjach na cz. VIII.

9 Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem Po uzyskaniu immunotolerancji, koncentrat cz. VIII stosuje się w dawkach profilaktycznych przez (co najmniej) kolejne 6 12 miesięcy. 9. Osiągnięcie częściowej odpowiedzi na IT w cięŝkiej hemofilii A definiuje się jako zmianę profilu odpowiedzi anamnestycznej z silnej na słabą, co oznacza, Ŝe po ekspozycji na cz. VIII miano inhibitora jest zawsze <5 j.b./ml, a krwawienia udaje się zatrzymać za pomocą duŝych dawek cz. VIII. 10. Niepowodzenie IT w cięŝkiej hemofilii A definiuje się jako nie uzyskanie stanu IT oraz nieuzyskanie częściowej odpowiedzi na IT wciągu 33 miesięcy leczenia. 11. Jeśli w trakcie indukowania IT w cięŝkiej hemofilii A, miano inhibitora nie zmniejsza się o co najmniej 20% w ciągu kaŝdych 6 miesięcy pomijając pierwsze 3 miesiące leczenia to naleŝy rozwaŝyć zakończenie terapii. 12. W przypadku niepowodzenia IT u pacjenta z cięŝką hemofilią A i cięŝkim przebiegiem klinicznym skazy, wyraŝającym się częstymi i groźnymi krwawieniami i/lub słabą odpowiedzią na koncentraty omijające inhibitor, moŝna podjąć decyzję o drugiej próbie wywołania IT. Przy drugiej próbie indukcji IT moŝna: zastosować inny rodzaj koncentratu cz. VIII (np. zawierający czynnik von Willebranda), zwiększyć dawkę cz. VIII lub rozwaŝyć zastosowanie protokołu Malmö, biorąc pod uwagę działania niepoŝądane leków immunosupresyjnych. 13. Istotą leczenia indukującego IT są regularne, codzienne wstrzyknięcia koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia, dlatego naleŝy zadbać o dobry dostęp Ŝylny. JeŜeli Ŝyły obwodowe nie zapewniają takiego dostępu, naleŝy załoŝyć cewnik (zazwyczaj port) do Ŝył centralnych, pamiętając jednak o moŝliwych powikłaniach, z których najczęstsze to zaka- Ŝenie i zakrzepica. 14. W celu zapobiegania krwawieniom w okresie wywoływania IT u chorych na cięŝką hemofilię A moŝna rozwaŝyć profilaktyczne wstrzyknięcia apcc i/lub rviia. 15. Dane piśmiennictwa nie pozwalają na sformułowanie zaleceń wywoływania IT u chorych na łagodną hemofilię A. Samoistne zniknięcie inhibitora nie oznacza uzyskania stanu immunotolerancji. 16. Dane piśmiennictwa nie pozwalają na sformułowanie zaleceń wywoływania IT u chorych na hemofilię B. Jeśli jednak podejmuje się próbę wywołania IT u pacjenta z hemofilią B powikłaną inhibitorem cz. IX, to co 1 2 tygodnie naleŝy sprawdzać zawartość białka w moczu z powodu duŝego ryzyka wystąpienia zespołu nerczycowego. Szanse na indukcję IT w hemofilii B jest znacznie mniejsze niŝ w hemofilii A, a ryzyko powaŝnych odczynów alergicznych po ekspozycji na cz. IX bardzo duŝe. Leczenie i profilaktyka krwawień w hemofilii powikłanej inhibitorem W zaleŝności od sytuacji klinicznej, w profilaktyce i leczeniu krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem czynnika VIII stosuje się: koncentraty ludzkiego cz. VIII w zwiększonych dawkach, koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny (ang. activated prothrombin complex concentrate, apcc) i rekombinowany aktywny czynnik VII (rviia), a lekiem wspomagającym jest dość często antyfibrynolityk (Tabela 2). Koncentraty apcc i rviia indukują generację trombiny w osoczu chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem, zapewniając hemostazę pomimo obecno-

10 574 J. WINDYGA i wsp. Tabela 2. Leki hemostatyczne stosowane w profilaktyce i leczeniu krwawień w hemofilii A powikłanej inhibitorem czynnika VIII Table 2. Haemostatic agents used in prophylaxis and treatment of bleeds in haemophilia A patients with factor VIII inhibitor Lek Koncentrat ludzkiego cz. VIII Desmopresyna # (Minirin, Ferring) apcc (Feiba, Baxter-Immuno) rviia (NovoSeven, Novo Nordisk) Najczęściej stosowane dawkowanie j./kg /i.v./ co 8 12 h lub w ciągłym wlewie doŝylnym* 0,3 0,4 µg/kg (w 100 ml 0,9% NaCl) we wlewie doŝylnym trwającym min. 30 min. co 24 h* j./kg /i.v./ co 8 12 h** µg/kg /i.v./ co 2 4 h lub pojedyncza dawka 270 µg/kg /i.v. Leczenie wspomagające: kwas traneksamowy ## (Exacyl, Polfa Warszawa) 15 mg/kg /p.o./ lub /i.v./ co 8 h (dawka dobowa wynosi zazwyczaj 3 1,0 g) *) wskazane monitorowanie aktywności cz. VIII w osoczu chorego **) maksymalna dawka dobowa 200 j./kg # ) teoretycznie moŝe okazać się skuteczna w łagodnej hemofilii A powikłanej inhibitorem, ale zawsze nieskuteczna w hemofilii cięŝkiej ## ) przeciwwskazany w leczeniu krwawień z dróg moczowych apcc activated prothrombin complex concentrate, koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny; cz. VIII czynnik VIII; /i.v./ doŝylnie; /p.o./ doustnie; rviia rekombinowany aktywny czynnik VII ści inhibitora czynnika krzepnięcia VIII lub IX, dlatego są nazywane koncentratami omijającymi inhibitor (ang. by passing agents) (1, 40). W wielu badaniach wykazano ich duŝą skuteczność w leczeniu ostrych krwawień oraz w profilaktyce okołooperacyjne u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem (41, 42, 43). Największą wadą koncentratów omijających inhibitor jest brak moŝliwości laboratoryjnego monitorowania ich skuteczności (44). Być moŝe uda się wykorzystać w tym celu tzw. globalne testy hemostazy, jak tromboelastometria, pomiar generacji trombiny oraz analiza krzywej przebiegu APTT (45, 46, 47). Według danych piśmiennictwa desmopresyna jest skuteczna w hamowaniu krwawień u części chorych na łagodną hemofilię A powikłaną inhibitorem, ale nigdy u pacjentów z hemofilią cięŝką (19). Obecnie w lecznictwie nie jest dostępny koncentrat wieprzowego cz. VIII, który przed laty był z powodzeniem stosowany w tej grupie pacjentów (34). Przeciwciała przeciwko cz. VIII mogą zostać usunięte dość szybko z krwiobiegu za pomocą zewnątrzustrojowej adsorpcji na kolumnach opłaszczonych białkiem A gronkowca (Therasorb ), które selektywnie wiąŝe fragment Fc ludzkich IgG lub metodą plazmaferezy (48, 49). Pierwsza metoda nie jest w chwili obecnej dostępna w Polsce. Jeśli chodzi o plazmaferezę, to wymiana 40 ml osocza/kg (około 3 l u dorosłej osoby) pozwala wyeliminować około 50% całkowitej ilości przeciwciał. Jednak efekt plazma-

11 Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem 575 ferezy (podobnie jak zewnątrzustrojowej adsorpcji) jest krótkotrwały, a sam zabieg przeprowadza się jedynie w wysokospecjalistycznych ośrodkach. U pacjentów silnie odpowiadających na antygen z aktualnie małym mianem inhibitora moŝna zastosować z powodzeniem przez okres 5 7 dni, tj. do chwili ponownego zwiększenia miana inhibitora w osoczu w następstwie odpowiedzi anamnestycznej, koncentrat niedoborowego czynnika krzepnięcia. Postępowanie takie jest jednak usprawiedliwione wyłącznie w przypadku najcięŝszych krwawień. Taktyka taka wynika z załoŝenia, Ŝe koncentraty cz. VIII/cz. IX, podawane w odpowiednich dawkach u pacjentów z małym mianem inhibitora, skuteczniej hamują krwawienia niŝ by passing agents. Jednak przez kilka-kilkanaście miesięcy po ekspozycji na antygen cz. VIII/cz. IX pacjenci z grupy high-responders wytwarzają duŝe ilości przeciwciał, które uniemoŝliwiają ponowne zastosowanie koncentratów niedoborowego czynnika krzepnięcia. Dlatego w przypadku krwawień o mniejszym nasileniu zaleca się w tej grupie chorych stosowanie koncentratów omijających inhibitor, które nie wywołują odpowiedzi anamnestycznej (23, 34, 49). W hemofilii B powikłanej inhibitorem naleŝy unikać koncentratów cz. IX, jeŝeli po ich zastosowaniu występują silne odczyny uczuleniowe. W takiej sytuacji leczeniem z wyboru jest rviia, gdyŝ apcc zawiera czynnik IX. Mniejszym reakcjom alergicznym moŝna zapobiegać poprzez premedykację lekami antyhistaminowymi i kortykosteroidami (38). Zalecenia leczenia krwawień w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem 1. Leczenie krwawień w hemofilii powikłanej inhibitorem nadzoruje ośrodek leczenia hemofilii (ang. Haemophilia Treatment Centre). Przeprowadzanie operacji chirurgicznych i leczenie krwawień zagraŝających Ŝyciu w tej grupie chorych nadzoruje referencyjny ośrodek leczenia hemofilii (ang. Haemophilia Comprehensive Treatment Centre, HCTC. 2. Wybór sposobu postępowania zaleŝy od stopnia nasilenia krwawienia, maksymalnego historycznego i aktualnego miana inhibitora. 3. DuŜe dawki koncentratu cz. VIII lub cz. IX naleŝy rozwaŝyć u pacjentów słabo odpowiadających na bodziec antygenowy (maksymalne miano inhibitora <5 j.b./ml) oraz u pacjentów silnie odpowiadających na bodziec antygenowy, ale z aktualnie małym mianem inhibitora w przypadku nasilonych, zagraŝających Ŝyciu krwawień. Leczenie powinno być monitorowane oznaczeniami aktywności cz. VIII lub cz. IX w osoczu chorego, przynajmniej raz na dobę. 4. Koncentraty omijające inhibitor (apcc w dawce j./kg co 6 12 h; rviia w dawce µg/kg co 2 3 h albo w przypadku krwawień do stawów w jednorazowej dawce 270 µg/kg) są zalecane w leczeniu krwawień u pacjentów z inhibitorem o wysokim mianie niezaleŝnie od stopnia nasilenia krwawienia, a takŝe w przypadku aktualnie małego miana inhibitora, jeśli krwawienie nie zagraŝa Ŝyciu chorego. 5. Koncentrat rviia jest preferowany u pacjentów oczekujących na rozpoczęcie terapii wywołującej IT, a takŝe u chorych, u których wstrzyknięcie apcc wywołuje odpowiedź anamnestyczną. 6. W przypadku braku skuteczności koncentratów omijających inhibitor u pacjenta z hemofilią powikłaną inhibitorem o wysokim mianie, moŝna zastosować plazmaferezę lub zewnątrzustrojową adsorpcję w celu zmniejszenia miana inhibitora do takiej wartości, przy

12 576 J. WINDYGA i wsp. której skuteczne będzie leczenie substytucyjne z zastosowaniem koncentratów cz. VIII lub cz. IX. 7. Antyfibrynolityki podawane systemowo moŝna bezpiecznie stosować w terapii skojarzonej z rviia, ale naleŝy zachować ostroŝność przy jednoczesnym stosowaniu tych preparatów z apcc (ryzyko powikłań zakrzepowych). 8. Większe dawki rviia (>120 µg/kg) i krótsze przerwy pomiędzy kolejnymi iniekcjami tego leku (<2 h) naleŝy rozwaŝyć u najmniejszych dzieci oraz w przypadku niepowodzenia po zastosowaniu dawek standardowych. 9. Przyjmuje się, Ŝe maksymalna dawka dobowa apcc nie powinna być większa niŝ 200 j./kg. Jednak w przypadku krwawień zagraŝających Ŝyciu lub nieskuteczności dawek standardowych, moŝna rozwaŝyć zwiększenie dawki dobowej powyŝej 200 j./kg. NaleŜy wówczas monitorować markery uogólnionej aktywacji krzepnięcia krwi. 10. Koncentrat rviia jest lekiem z wyboru u chorych na hemofilię B z wywiadem powaŝnych odczynów uczuleniowych po wstrzyknięciu cz. IX. 11. W celu zapobiegania krwawieniom w okresie wywoływania IT u chorych na cięŝką hemofilię A moŝna rozwaŝyć profilaktyczne wstrzyknięcia apcc i/lub rviia. 12. U pacjentów z inhibitorem o niskim mianie, poddawanych duŝym zabiegom chirurgicznym, preferowane jest stosowanie koncentratu cz. VIII lub cz. IX, pod warunkiem, Ŝe zostanie uzyskany hemostatyczny poziom cz. VIII/cz. IX w osoczu chorego. W przeciwnym razie naleŝy zastosować rviia (w dawce µg/kg co 2 3 h) lub apcc (w dawce j./kg co 6 12 h). Ujawnienie potencjalnego konfliktu interesów Jerzy Windyga uczestniczył w badaniach klinicznych i otrzymywał wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, Bayer, CSL Behring, Grifols, NovoNordisk, Octapharma, Wyeth. Krzysztof Chojnowski uczestniczył w badaniach klinicznych i otrzymywał wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, BPL, Novo- Nordisk, Octapharma, Wyeth, ZLB Behring. Anna Klukowska uczestniczyła w badaniach klinicznych i otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Astra Zeneca, Baxter, Bayer, CSL Behring, Grifols, NovoNordisk, Octapharma, Wyeth. Magdalena Łętowska otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, Bayer, Grifols, NovoNordisk. Andrzej Mital uczestniczył w badaniach klinicznych i otrzymywał wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, BPL, NovoNordisk. Maria Podolak Dawidziak otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, CSL Behring i NovoNordisk oraz uczestniczyła w badaniach klinicznych firm BPL i CSL Behring. Joanna Zdziarska uczestniczyła w badaniach klinicznych i otrzymywała wynagrodzenie za wygłoszone wykłady i udzielone konsultacje od firm Baxter, Bayer, BPL, CSL Behring, Grifols, NovoNordisk.

13 Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem 577 Krystyna Zawilska otrzymywała wynagrodzenie za konsultacje i wygłoszone wykłady od firm Baxter i NovoNordisk, a takŝe uczestniczyła w badaniach klinicznych firmy Bayer i Grifols. PIŚMIENNICTWO 1. Astermark J, Rocino A, von Depka M, van den Berg H.M, Gringeri A, Mantovani LG, Morado M, Garrido RP, Schiavoni M, Villar A, Windyga J. Current use of by-passing agents in Europe in the management of acute bleeds in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2007; 13: Buczma A, Windyga J. Nabyta hemofilia. Pol. Arch. Med. Wew. 2007; 5-6: Astermark J. Basic aspects of inhibitors to factors VIII and IX and the influence of non-genetic risk factors. Haemophilia 2006; 12 (supl. 6): Lollar P. Pathogenic antibodies to coagulation factors. Part one. Factors VIII and IX. J Thromb Haemost 2004; 2: Gilles JG, Arnout J, Vermylen J, Saint-Remy JM. Anti-factor VIII antibodies of haemophiliac patients are frequently directed towards nonfunctional determinants and do not exhibit isotypic restriction. Blood 1993; 82: Oldenburg J, Pavlova A. Genetic risk factors for inhibitors to factors VIII and IX. Haemophilia 2006; 12 (supl. 6): Hay CRM. The epidemiology of factor VIII inhibitors. Haemophilia 2006; 12 (supl. 6): Kessler CM. New perspectives in hemophilia treatment. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2005; DiMichele D. Inhibitor development in haemophilia B: an orphan disease in need of attention. British Journal of Haematology : Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: Addiego J, Kasper C, Abildgaard C. Frequency of inhibitor development in haemophiliacs treated with low-purity factor VIII. Lancet 1993; 342: Luster JM, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz R.S. Recombinant factor VIII for the treatment of previously untreated patients with haemophilia A. Safety, efficacy, and development of inhibitors. Kogenate Previously Untreated Patient Study Group. N Engl J Med 1993; 328: Sultan Y. Prevalence of inhibitors in a population of 3435 hemophilia patients in France. French Hemophilia Study Group. Thromb Haemost 1992; 67: Warrier I. Inhibitors in haemophilia B. W: Textbook of Hemophilia (red. C. Lee, E. Berntorp i K. Hoots). Blackwell Publishing, Oxford 2005; White G.C. II, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. On behalf of factor VIII and factor IX Subcommittee. Definitions in haemophilia. Recommendations of the Scientific Subcommittee on Factor VIII and Factor IX of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85: Souci J, Cianfrini C, Janco R. Joint range-of-motion limitations among males with hemophilia: prevalence and risk factors. Blood 2004; 103: Windyga J, Lopaciuk S, Stefanska E, Juszynski A, Wozniak D, Strzelecki O, Szczepanik AB. Haemophilia in Poland. Haemophilia 2006; 12: Thorland EC, Dost JB, Lusher JM, Warrier I, Shapiro A, Koerper MA, DiMichele D, Westman J, Key NS, Sommer SS. Anaphylactic response to FIX replacement therapy in haemophilia B patients: complete gene delitions confer the highest risk. Haemophilia 1999; 5: Peerlinck K, Jacquemin M. Characteristics of inhibitors in mild/moderate haemophilia A. Haemophilia 2006; 12 (supl. 6):

14 578 J. WINDYGA i wsp. 20. Windyga J. Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń hemostazy. W: Badania laboratoryjne w hematologii. Podręcznik dla słuchaczy studiów medycznych pod red. B. Mariańskiej, J. Fabijańskiej-Mitek, J. Windygi. Warszawa Wyd. Lek. PZWL, Kasper C.K., Pool J.G. Letter: measurement of mild factor VIII inhibitors in Bethesda units. Thromb. Diath. Haemorrh. 1975; 34: Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, Boezeman J, van den Berg M, Mauser-Bunschoten E. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995; 73: Hay CR, Baglin TP, Collins PW, Hill F.G, Keeling D.M. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the UK Haemophilia Centre Directors Organisation (UKHCDO). British Journal Haematology 2000; 111: Lee M, Morfini M, Schulman S. The design and analysis of pharmacokinetic studies of coagulation factors. Factor VIII/IX SSC-ISTH 2001 recommendations. WWW document. URL Prasad M. Current opinion on inhibitor treatment options. Semin. Hematol. 2006; 43 (supl. 4): S8-S Windyga J. Postępy w leczeniu wrodzonych skaz krwotocznych. Acta Haematol. Pol. 2006; 37 (supl. 4): Brackmann HH, Oldenburg J, Schwaab R. Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors twenty years of the Bonn Protocol. Vox Sang 1996; 70: Mauser-Bunschoten EP, Niewenhuis HK, Roosendaal G, van den Berg HM. Low-dose immune tolerance induction in haemophilia A patients with inhibitors. Blood 1995; 86: Nilsson IM, Berntorp E, Zetterval O. Induction of immune tolerance in patients with haemophilia and antibodies to factor VIII by combined treatment with intravenous IgG, cyclophosphamide and factor VIII. N Eng J Med 1988; 318: Astermark J, Morado M, Rocino A, van den Berg HM, von Depka M, Gringeri A, Mantovani L, Garrido RP, Schiavoni M, Villar A, Windyga J. on behalf of the EHTSB. Current European practice in immune tolerance induction therapy in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia 2006; 12: Mariani G, Kroner BL. International Immune Tolerance Registry, 1997 update. Vox Sang 1999; 77: Lenk H and the Study Group of German Haemophilia Centres. The German National Immune Tolerance Registry, 1997 update. Vox Sang 1999; 77: DiMichele DM, Kroner B and the North American Immune Tolerance Study Group. The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes, outcome predictors. Thromb Haemost 2002; 87: Hay CRM, Brown S, Collins PW, Keeling DM, Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Brit. J. Haematol. 2006; Kreuz W, Mentzer D, Auerswald G et al. Successful immunetolerance therapy of FVIII inhibitor in children after changing from high to intermediate purity FVIII concentrate. Haemophilia 1996; 2 (supl. 1): Klukowska A, Łaguna P, Obitko-Płudowska A, Niedzielska K. Wywoływanie tolerancji immunologicznej u dzieci chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem czynnika VIII. Acta Haematol. Pol. 2005; 36: Ewenstein BM, Takemoto C, Warrier I, Luster J, Saidi P, Eisele J, Ettinger LJ, DiMichele D. Nephrotic syndrome as a complication of immune tolerance in haemophilia B. Blood 1997; 89: Key NS. Inhibitors in congenital coagulation disorders. Br J Haematol 2004; 127: DiMichele DM, Hoots WK, Pipe SW, Rivard GE, Santagostino E. International workshop on immune tolerance induction: consensus recommendations. Haemophilia 2007; 13 (supl. 1): 1-22.

15 Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem Negrier C, Dargaud Y, Bordet JC. Basic aspects of bypassing agents. Haemophilia 2006; 12 (supl. 6): Lusher JM, Shapiro SS, Palascak JE, Rao AV, Levine PH, Blatt PM. Efficacy of prothrombincomplex concentrates in haemophiliacs with antibodies to factor VIII: a multicenter therapeutic trial. N Engl J Med 1980; 303: Hedner U, Glazur S, Singel K. Successful use of recombinant factor VIIa in patient with severe hemophilia A during synovectomy. Lancet 1988; 2: Hilgartner M, Aledort L, Andes A, Gill J. and the members of the FEIBA study group. Efficacy and safety of vapor-heated anti-inhibitor coagulant complex in hemophilia patients. Transfusion 1990; 30: Leissinger CA. Prophylaxis in haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2006; 12 (supl. 6): Varadi K, Negrier C, Berntorp E. Monitoring the bioavailability of FEIBA with a thrombin generation assay. J Thromb Haemost 2003; 1: Sorensen B, Ingerslev J. Tailoring haemostatic treatment to patient requirements an update on monitoring haemostatic response using thromboelastography. Haemophilia 2005; 11: Shima M. Understanding the hemostatic effects of recombinant factor VIIa by clot waveform analysis. Semin Haematol 2004; 41: Berntorp E. Options for treating acute bleeds in addition to bypassing agents: extracorporeal immunoadsorption, FVIII/FIX, desmopressin and antifibrinolytics. Haemophilia 2006; 12 (supl. 6): Kasper C.K. Diagnosis and management of inhibitors to factors VIII and IX. World Federation of Haemophilia Publikacja dostępna na stronie internetowej Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres do korespondencji: Dr med. Jerzy Windyga Klinika Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii ul. I. Gandhi Warszawa Tel. (22) Fax. (22) jwindyga@ihit.waw.pl