OBJAWY KLINICZNE. Guz Rak naciekający, FA, torbiele 10% złośliwych przed 40rż, 60% po 50rż

Transkrypt

1 NOWOTWORY PIERSI

2 OBJAWY KLINICZNE Ból Cykliczny- rozlany Niecykliczny- zlokalizowany (pęknięta torbiel, uraz, infekcje, najczęściej brak zmian) 95% bolesnych zmian- łagodne, ale około 10% raków bolesne Guz Rak naciekający, FA, torbiele 10% złośliwych przed 40rż, 60% po 50rż Wyciek z brodawki Galactorrhea: PRL (adenoma przysadki), niedoczynność tarczycy, leki (doustna antykoncepcja, trójcykliczne antydepresanty, metyldopa, fenotiazyna) Krwisty/surowiczy: brodawczak, torbiele 7% związanych z guzem złośliwym przed 60rż, 30% po 60rż

3 OBJAWY MAMMOGRAFICZNE Zagęszczenia: raki naciekające, FA, torbiele Zwapnienia Łagodne: torbiele, FA szkliwiejące, adenosis sclerosans Związane z procesem złośliwym: małe, nieregularne, liczne w skupieniach: DCIS, rak naciekający

4 ŁAGODNE ZMIANY NABŁONKOWE 1. Nieproliferacyjne zmiany 2. Proliferacyjne zmiany piersi bez atypii 3. Proliferacyjne zmiany piersi z atypią

5 1. Nieproliferacyjne zmiany / zmiany włóknisto-torbielowate (laesiones fibrosocysticae, dawniej: mastopatia lub dysplasia benigna mammae) Torbiele często z metaplazją apokrynową Fibrosis- po pęknięciu torbieli jej treść powoduje zapalenie przewlekłe i włóknienie Adenosis simplex Nieproliferacyjne zmiany bez atypii nie zwiększają ryzyka wystąpienia raka.

6 Etiologia: najczęstsze zmiany u kobiet w okresie tuż przed i w czasie menopauzy efekt przewagi działania estrogenów

7 2. Proliferacyjne zmiany piersi bez atypii: Rozrost przewodowy zwykły/ usual ductal hyperplasia sclerosing adenosis (gruczolistość szkliwiejąca) complex sclerosing lesion / radial scar (zmiana złożona szkliwiejąca/ blizna promienista) Papilloma (brodawczak) Związane z niskim ryzykiem rozwoju raka (RR: 1.5-2, ryzyko absolutne 5-7%).

8 3. Proliferacyjne zmiany piersi z atypią: Rozrost przewodowy atypowy (ADH) Atypowy rozrost zrazikowy (ALH) Związane z umiarkowanym ryzykiem rozwoju raka (RR: 4-5, absolutne ryzyko 13-17%).

9 ADH Kryteria jakościowe i ilościowe: zajęcie max. 2 przestrzeni lub rozmiar poniżej 2mm vs UDH IHC: CKHMW/ CK5/6-, ER +100% ALH Poniżej połowy pęcherzyków w zraziku Columnar cell change Columnar cell hyperplasia (RR: 1,5) Flat epithelial atypia /columnar cell change with atypia (niskie ryzyko progresji do raka, niższe od ADH czy ALH)

10 atypowe rozrosty % zmian proliferacyjnych w około 5-20% przypadków z atypowym rozrostem może rozwinąć się rak Atypowy rozrost nabłonka zrazików - większe ryzyko raka u kobiet przed menopauzą Atypowy rozrost nabłonka przewodów - ryzyko raka podobne u kobiet przed i po menopauzie

11 ZNACZENIE KLINICZNE Zmiany nie zwiększające istotnie ryzyka raka sutka: torbiele metaplazja apokrynowa ductectasiae rozrost nabłonka o małym nasileniu adenosis simplex FA

12 1,5-2 x wyższe ryzyko raka sutka: gruczolistość szkliwiejąca (adenosis sclerosans) complex sclerosing lesion / radial scar (zmiana złożona szkliwiejąca/ blizna promienista) rozrost nabłonka umiarkowany lub nasilony brodawczaki wewnątrzprzewodowe* gruczolakowłókniak złożony**

13 4-5 x wyższe ryzyko raka sutka: atypowy rozrost nabłonka przewodów atypowy rozrost nabłonka zrazików

14 RAK SUTKA

15 Struktura zachorowań i umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w Polsce (Krajowy Rejestr Nowotworów 2010) 1. Pierś 22% 2. Jelito grube 10% 3. Płuco 9% 4. Trzon macicy 7% 5. Jajnik 5% 6. Szyjka macicy 4% 7. Żołądek, nerka 3% 8. Tarczyca 3% 9. Trzustka 2,3 1. Płuco 15% 2. Pierś 13% 3. Jelito grube 12% 4. Jajnik 6% 5. Trzustka 6% 6. Żołądek 5% 7. Szyjka macicy 4% 8. Trzon macicy 2,6%

16 Rak sutka jest obecnie najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet (USA, Europa, Australia ) 22% raków u kobiet Liczba nowych zachorowań w Polsce w 2010 r , zmarło kobiet. Ryzyko zachorowania: 1/8.

17 płeć wiek CZYNNIKI RYZYKA choroba proliferacyjna sutka rak drugiego sutka, endometrium napromienianie wczesna I miesiączka, późna menopauza czynniki geograficzne

18 Niepłodność CZYNNIKI RYZYKA Ciąże - rola ochronna, ale- pierwsza ciąża po 30 rż - zwiększone ryzyko Otyłość (otyłe przed 40- ryzyko zmniejszone, po menopauzie- ryzyko zwiększone) Egzogenny estrogen, środki antykonecpcyjne? Aktywność fizyczna Alkohol

19 Czynniki genetyczne: rak sutka w rodzinie RAK SUTKA mutacje BRCA1 i BRCA2 (odpowiedzialne za ok. 3% raków sutka w Polsce), ryzyko raka u nosicieliki mutacji % Mutacje BRCA1 i BRCA2-0.1% populacji z. Li- Fraumeni (p53) z. Cowdena (PTEN) Ataxia teleangiectasia (ATM) Z. Peutz-Jeghersa (LKBI/STK11)

20 LOKALIZACJA L : P = 110 : 100 obustronne - 4% kwadrant górny zewnętrzny - 50% część centralna - 20% pozostałe kwadranty po 10%

21 KLASYFIKACJA Raki in situ % DCIS - 80% LCIS - 20%

22 DCIS Dzięki mammografii wykrywalność wzrosła z 5% do 15-30% szerzenie się wzdłuż przewodów 10-20% obustronny DCIS z mikroinwazją (poniżej 0,1 cm)

23 Klasyfikacje DCIS Grade jądrowy Typ architektoniczny Indeks prognostyczny Van Nuys (VNPI)= stopień złośliwości histologicznej+ średnica+ margines+ wiek chorej

24 Feature Grade I (Low) Grade II (Intermediate) Grade III (High) Pleomorphism Monotonous (monomorphic) Size 1.5X to 2X the size of a normal RBC or a normal duct epithelial cell nucleus Chromatin Usually diffuse, finely dispersed chromatin Intermediate Intermediate Intermediate Markedly pleomorphic >2X the size of a normal RBC or a normal duct epithelial cell nucleus Usually vesicular with irregular chromatin distribution Nucleoli Only occasional Prominent, often multiple Mitoses Only occasional Intermediate May be frequent Orientation Polarized toward luminal spaces Intermediate Usually not polarized toward the luminal space

25 DCIS Na podłożu DCIS często rozwija się rak naciekający, szczególnie w przypadkach DCIS high-grade Rak naciekający powstaje w tym samym sutku co DCIS i jest rakiem przewodowym

26 LCIS Nie tworzy guza, nie zawiera zwapnień, mammograficznie niemy 50-70% obustronny W przypadkach LCIS może rozwinąć się rak naciekający (zarówno przewodowy jak i zrazikowy)- ryzyko 2/3 w tej samej piersi*

27 CHOROBA PAGETA Komórki rakowe (komórki Pageta) naciekają naskórek brodawki sutka rak naciekający (60%) lub DCIS (40%), rzadko bez raka W 50-60% badalny guz w sutku: w 90% odpowiada rakowi inwazyjnemu, gdy brak guza rak inwazyjny w 40%

28 KLASYFIKACJA Raki naciekające 70-85% Invasive carcinoma of no special type (przewodowy NOS) % zrazikowy - 10% cewkowy/sitowaty - 6% śluzowy - 2% rdzeniasty - 1% brodawkowaty* - 1% wydzielniczy - poniżej 0,15%

29 RAK NACIEKAJĄCY Grading: wg Blooma i Richardsona / Nottingham combined histologic grade (Elston-Ellis modification of Scarff-Bloom- Richardson grading system) (I- III): formowanie cewek stopień polimorfizmu jąder komórkowych aktywność mitotyczna I: 3-5 pkt II: 6-7 pkt III: 8-9 pkt

30 RAK ZRAZIKOWY NACIEKAJĄCY Częściej obustronny (20% ryzyko raka w drugim sutku) wieloogniskowy rozlany wzrost, bez tworzenia guza częściej niż inne typy raka przerzutuje do CSF, błon surowiczych, jajnika, macicy, szpiku brak ekspresji E-kadheryny

31 RAKI RDZENIASTE carcinomas with medullary features poniżej 1% raków sutka młodszy wiek w grupie z BRCA1 13% raków nieco lepsze rokowanie pomimo wyższego NG, aneuploidii, braku receptorów hormonalnych, ekspresji p53 i wysokiego indeksu proliferacyjnego

32 Kryteria histologiczne: 1- układy syncytialne powyżej 75% 2- dobre odgraniczenie histologicznie 3- brak cewek 4- obfity naciek L-PL 5- high-grade

33 2% raków starszy wiek powolny wzrost RAK ŚLUZOWY diploidalne, receptory hormonalne (+) Przerzuty u mniej niż 20% lepsze rokowanie

34 młodszy wiek zwykle do 1cm RAK CEWKOWY wieloogniskowe i obustronne w ok. 30% 95% diploidalne, receptory (+) rzadko przerzuty, dobre rokowanie

35 RAKI BRODAWKOWATE Intraductal papillary carcinoma Encapsulated papillary carcinoma Solid papillary carcinoma Invasive papillary carcinoma Invasive micropapillary carcinoma

36 KLINIKA RAKÓW NACIEKAJĄCYCH Badalny guz- twardy, niebolesny, nieregularny Zaciąganie/ owrzodzenie skóry i/lub brodawki skórka pomarańczowa rak zapalny Rzadko jako przerzut do węzłów chłonnych lub odległy

37 PRZERZUTY przerzuty do węzłów chłonnych (zależnie do lokalizacji) przerzuty z krwią do płuc, kości, wątroby, nadnerczy, mózgu, opon, opłucnej lub otrzewnej

38 Primary Tumor (Invasive Carcinoma) (pt) ptx: Primary tumor cannot be assessed pt0: No evidence of primary tumor ptis (DCIS): Ductal carcinoma in situ ptis (LCIS): Lobular carcinoma in situ ptis (Paget): Paget disease of the nipple not associated with invasive carcinoma and/or carcinoma in situ (DCIS and/or LCIS) in the underlying breast parenchyma

39 pt1: Tumor 20 mm in greatest dimension pt1mi: Tumor 1 mm in greatest dimension (microinvasion) pt1a: Tumor >1 mm but 5 mm in greatest dimension pt1b: Tumor >5 mm but 10 mm in greatest dimension pt1c: Tumor >10 mm but 20 mm in greatest dimension pt2: Tumor >20 mm but 50 mm in greatest dimension pt3: Tumor >50 mm in greatest dimension

40 pt4: Tumor of any size with direct extension to the chest wall and/or to the skin (ulceration or skin nodules). pt4a: Extension to chest wall, not including only pectoralis muscle adherence/invasion pt4b: Ulceration and/or ipsilateral satellite nodules and/or edema (including peau d orange) of the skin which do not meet the criteria for inflammatory carcinoma pt4c: Both T4a and T4b pt4d: Inflammatory carcinoma

41 pn pnx: Regional lymph nodes cannot be assessed (eg, previously removed, or not removed for pathologic study) pn0: No regional lymph node metastasis identified histologically pn0 (i-):no regional lymph node metastases histologically, negative IHC pn0 (i+): Malignant cells in regional lymph node(s) no greater than 0.2 mm and no more than 200 cells (detected by H&E or IHC including ITC)

42 pn1mi: Micrometastases (greater than 0.2 mm and/or more than 200 cells, but none greater than 2.0 mm). pn1a: Metastases in 1 to 3 axillary lymph nodes, at least 1 metastasis greater than 2.0 mm pn2a: Metastases in 4 to 9 axillary lymph nodes (at least 1 tumor deposit greater than 2.0 mm) pn3a: Metastases in 10 or more axillary lymph nodes (at least 1 tumor deposit greater than 2.0 mm)

43 ZAAWANSOWANIE KLINICZNE Stage 0 - DCIS i LCIS- 5-letnie przeżycie 92% Stage I - rak naciekający poniżej 2 cm bez przerzutów węzłowych i odległych - 87% Stage II - rak poniżej 5 cm, węzły zajęte ale ruchome, lub rak powyżej 5 cm z wolnymi węzłami, bez przerzutów odległych - 75%

44 ZAAWANSOWANIE KLINICZNE Stage III - rak powyżej 5 cm z zajętymi węzłami, lub każdy rak z węzłami tworzącymi pakiety, zajęciem skóry, raki zapalne, ale bez przerzutów odległych - 46% Stage IV - każdy rak z przerzutami odległymi - 13%

45 CZYNNIKI ROKOWNICZE ZASADNICZE 1. Rak naciekający vs in situ 2. Przerzuty odległe 3. Przerzuty do węzłów chłonnych - najważniejszy niezależny czynnik prognostyczny przy M0 bez przerzutów 10-letnie przeżycie do 80% 1-3 węzły zajęte % ponad 10 węzłów zajętych % wielkość przerzutu, inwazja torebki

46 CZYNNIKI ROKOWNICZE ZASADNICZE 4. Wielkość guza (ponad 90% chorych z rakiem poniżej 1 cm, N0 przeżywa 10 lat, 77% powyżej 2cm)- drugi najistotniejszy czynnik prognostyczny Lokalne zaawansowanie choroby: naciekanie skóry, mięśni szkieletowych Rak zapalny (3lp 3-10%)

47 CZYNNIKI ROKOWNICZE Podtyp histologiczny typy specjalne: rak cewkowy, śluzowy, rdzeniasty i papilarny* rokują lepiej niż raki przewodowe Raki metaplastyczne, mikrobrodawkowate gorzej Adenoid cystic ca, low-grade adenosquamous ca, secretory ca u młodych kobiet typ histologiczny znacznie bardziej wpływa na prognozę niż podtyp molekularny Grading

48 CZYNNIKI ROKOWNICZE inwazja naczyń- koreluje z przerzutami do węzłów chłonnych, niekorzystny czynnik rokowniczy u pacjentek N0, zwiększa ryzyko wznowy Podtyp molekularny (ekspresja receptorów hormonalnych, ekspresja HER2- trastuzumab lub lapatinib, Ki67)

49 CZYNNIKI ROKOWNICZE indeks proliferacyjny (liczba mitoz, immunohistochemicznie: Ki67, cytometria) odpowiedź na leczenie neoadjuwantowe ekspresja genów

50 CZYNNIKI PREDYKCYJNE Dla oceny wrażliwości na zastosowany sposób leczenia systemowego. ER, PR, HER2, Ki67

51 PODTYPY MOLEKULARNE RAKA PIERSI LUMINAL A LUMINAL B HER-2 - ENRICHED BASAL-LIKE PROGNOZA DOBRA POŚREDNIA ZŁA ZŁA ODLEGŁE WZNOWY SZCZYT W 4 ROKU, RYZYKO LAT NAJCZĘSTZSZA LOKALIZACJA WZNOWY ODPOWIEDŹ NA LECZENIE HORMONALNE ODPOWIEDŹ NA CHEMIOTERAPIĘ SZCZYT W 4-6 ROKU, RYZYKO UTRZYMUJE LAT KOŚCI KOŚCI NARZĄDY TRZEWNE DOBRA SŁABA (pcr 8-10%) SŁABA PRZY SAMYM LECZENIU HORMONALNYM POŚREDNIA (pcr 20%) BRAK DOBRA I LEPSZA Z TRASTUZUMABEM (pcr 30-60%) SZCZYT W 2 ROKU, SPADA DO MINIMALNEGO W 10 LAT NARZĄDY TRZEWNE BRAK DOBRA (pcr 25-30%) G G1-G2 G2 G3 G3 Ki67 niskie Pośrednie-wysokie wysokie wysokie CZĘSTE NIEPRAWIDŁOWOŚCI GENETYCZNE Często mutacje PI3K, rzadko p53 Częściej mutacje p53 PI3K mutacje (20%) Częste mutacje p53, rzadziej mutacje PI3K ONCOTYPE DX/ MAMMAPRINT Niskie ryzyko Wysokie ryzyko Wysokie ryzyko Wysokie ryzyko

52 POTRÓJNIE UJEMNE RAKI PIERSI PODTYP CECHY ZABURZONE ŚCIEŻKI Basal like 1 Basal like 2 Mesenchymalny/ przypominający mesenchylane komórki pnia Wysoki Ki67 (około 70%) Wysoki odsetek pcr Wysoki Ki67 (około 70%) Wysoki odsetek pcr Raki metaplastyczne MSL, niski poziom proliferacji, niska ekspresja claudyn Cykl komórkowy Replikacja DNA EGF/NGF/MET/WNT/I GF1R ECM/EMT Ścieżki odgrywające role w ruchomości komórek POTENCJALNA TERAPIA CELOWANA Leki antymitotyczne (taxany) Inhibitory DNA-PK Inhibitory TORC Leki antymitotyczne (taxany) Inhibitory receptorów czynników wzrostu Inhibitory PI3K/mTOR Immunomodulacyjny Raki rdzeniaste immunologiczne Inhibitory PAPP Luminalny androgenowy receptor+ Wysoki poziom AR i CK luminalnych AR Antagoniści androgenów

53 Surogaty podtypów biologicznych naciekającego raka piersi (dla raka naciekającego bez specjalnego typu i raka zrazikowego) Podtyp Kliniczno-patologiczne definicje Leczenie molekularny Luminalny A Luminal A-like ER i PR dodatnie HER2 ujemny Ki67 niski Niskie ryzyko nawrotów w oparciu o testy genowe (jeśli dostępne) HTH CHTH: Wysokie ryzyko w testach genowe, G3, Zajęte 4 lub więcej węzłów chłonnych Luminalny B Z nadekspresją Erb-B2 Basal-like Luminal B-like (HER2 ujemny) ER dodatni HER2 ujemny I przynajmniej jeden z: Ki67 wysokie PR do 20% Wysokie ryzyko nawrotów w oparciu o testy genowe (jeśli dostępne) Luminal B-like (HER2 dodatni) ER dodatni HER2 dodatni Każde Ki67 Każde PR HER2 dodatni (nieluminalny) HER2 dodatni ER i PR ujemne Potrójnie ujemny (przewodowy) ER i PR ujemne HER2 ujemny HTH dla wszystkich + CHTH w większości CHTH+ANTY-HER2+HTH CHTH+ANTY-HER2 CHTH

54 Specjalne typy raka piersi Hormonozależne (sitowaty, cewkowy i śluzowy) Hormononiezależne (apokrynowy, rdzeniasty, adenoid cystic carcinoma, metaplastyczny) Receptory steroidowe dodatnie ujemne Leczenie HTH CHTH

55 KOMERCYJNE TESTY WIELOGENOWE W RAKU INWAZYJNYM PIERSI MammaPrint PAM50 (Breast bioclassifiers) MapQuant Dx/Simplified Oncotype DX Breast Cancer Index Rodzaj badania Mikromacierz qrt-pcr Mikromacierz/qRT- qrt-pcr qrt-pcr PCR Producent Agendia NanoString Ipsoge (Francja) Genomic Health biotheranostics (Amsterdam) Technologies Test 70 genów 50 genów 97 genów lub 8 genów (PCR) 21 genów 2 geny HOXB13:IL17R/ 5 genów Rodzaj tkanki Świeża/mrożona W kostkach parafinowych Wskazania kliniczne Wartość prognostyczna/ predykcyjna 0-3 węzłów z meta T<5cm Każdy wiek ER+ lub ER- Prognostyczna dla wczesnych nawrotów (do 5 lat) Predykcyjna dla odpowiedzi na chemioterapię w grupach o złej prognozie Stage I-III Każdy wiek ER+ lub ER- Prognostyczna w oparciu o ocenę podtypów molekularnych Predykcyjna dla korzyści leczenia tamoxifenem w rakach luminalnych Świeża/mrożona/ w kostkach parafinowych ER+ G2 Prognostczna w guzach ER+ Predykcyjna dla chemioterapii (genomic grade index) W kostkach parafinowych ER+ 0-3 węzłów z meta Leczone tamoxifenem Po menopauzie, leczone inhibitorami aromatazy Prognostyczna dla odległych nawrotów (10 lat) Predykcyjna dla chemioterapii w grupie wysokiego ryzyka W kostkach parafinowych ER+ Węzły Każdy wiek Prognostyczne w ER+ Predykcyjne dla leczenia tamoxifenem w grupie niskiego ryzyka

56 INNE NOWOTWORY NABŁONKOWE

57 GUZY BRODAWKI Gruczolak brodawki (adenoma mamillae) - u 14% chorych skojarzony z rakiem sutka Tumor (adenoma) syringomatosum Choroba Pageta

58 Wewnątrzprzewodowe nowotwory brodawkowate

59 Brodawczaki dużych przewodów (papilloma intraductale)- zwiększają ryzyko raka sutka 2x* Brodawczaki obwodowe -3x Brodawczak atypowy/ papilloma with ADH- 5-7x Papilloma with DCIS

60 Nowotwory mesenchymalno - nabłonkowe Włókniakogruczolak (fibroadenoma) Guz liściasty (tumor phyllodes) Hamartoma

61 FIBROADENOMA Najczęstszy łagodny guz sutka r.ż., ok. 5% po menopauzie hormonowrażliwy W części klonalny rozrost komórek podścieliska, nabłonek- poliklonalny Mnogie, obustronne cyklosporyna A Ryzyko raka sutka do 2x wyższe w complex FA (torbiele powyżej 0.3cm, adenosis sclerosans, zwapnienia, brodawkowate zmiany apokrynowe)

62 45rż TUMOR PHYLLODES łagodny (60-75%) - 17% wznowy miejscowe, bez przerzutów o granicznej złośliwości (15-20%) - ¼ wznowy miejscowe, u <5% przerzuty złośliwy (10-20%) - 27% wznowy miejscowe, przerzuty 22%

63 Tumor phyllodes malignus przerzuty drogą krwi (płuca, kości), rzadko do węzłów chłonnych kryteria złośliwości: Wielkość guza Granice guza Komórkowość podścieliska Liczba mitoz Atypia komórek

64 ZMIANY MESENCHYMALNE Nodular fascitis Haemangioma/ angiomatosis Myofibroblastoma Lipoma Granular cell tu Schwannoma, neurofibroma, perineuroma Fibromatosis

65 MIĘSAKI SUTKA Angiosarcoma Pierwotny (de novo) (34 rż) Wtórny: 3-12 lat po napromienianiu z powodu raka sutka (ryzyko 0,3-0,4%) Wtórny: zespół Stewart-Trevesa (angiosarcoma na podłożu obrzęku limfatycznego) Fibrosarcoma, liposarcoma, MFH, rhabdomyosarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma, leiomyosarcoma

66 INNE NOWOTWORY SUTKA nowotwory skóry chłoniaki wtórne; pierwotne B- komórkowe: diffuse large B-cell lymphoma, MALT i FL chłoniak Burkitta u młodych kobiet karmiących lub w ciąży,

67 Przerzuty do sutka 0.5-6% guzów złośliwych sutka Chłoniaki/ białaczki, melanoma Rhabdomyosarcoma u dzieci rak oskrzela, jajnika, nerki, tarczycy, szyjki macicy, żołądka i prostaty

68 RAK SUTKA U MĘŻCZYZN 100 razy rzadszy niż u kobiet podobne czynniki ryzyka i prognostyczne rzadko DCIS i LCIS, receptory horm. (+) szybko nacieka skórę i ścianę klatki piersiowej podobny tor przerzutowania