Milena Kołodziejczyk, Lucyna Kępka, Dobromira Tyc-Szczepaniak, Marek Wierzchowski

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Milena Kołodziejczyk, Lucyna Kępka, Dobromira Tyc-Szczepaniak, Marek Wierzchowski Zakład Teleradioterapii, Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. K. Bujko Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stopniu zaawansowania spełniających kryteria oraz niespełniających kryteriów kwalifikacji do napromieniania stereotaktycznego Outcome of three-dimensional conformal radiotherapy for early stage non-small cell lung cancer patients who met or not inclusion criteria for stereotactic-body radiation therapy Abstract Introduction: In early stage non-small cell lung cancer (NSCLC) the stereotactic body radiation therapy (SBRT) gives promising results, similar to the results of surgical series. However, not all such patients are the candidates for this treatment method. The retrospective analysis of the results of three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) in stage I and II of NSCLC was undertaken, with a special focus on the patients who were candidates for SBRT treatment, but received 3D-CRT due to no access to the SBRT. Material and methods: One hundred thirty-two consecutive stage I II NSCLC patients who received radical 3D-CRT between 1998 and 2009 were included. Different radiotherapy schedules were used; thus the biologically equivalent doses (BED) were calculated for all. Sixty-eight patients met criteria of qualification for SBRT (peripheral T1 3N0 tumors with diameter 5 cm). Overall survival and local progression free survival (LPFS) were estimated for the whole group and compared for patients being and not being candidates for SBRT. Uni- and multivariate analyses were performed for prognostic factors. Results: Median BED value was 74 Gy (58 82 Gy). Patients who met SBRT criteria had significantly smaller gross tumor volume (GTV) comparing to the remainder (p < ). Three-year overall and local progression free survival rates were 37% and 50%, respectively. In comparison of SBRT candidates and others, only significant difference in three-year LPFS was obtained, 58% and 35%, respectively, p = However, in the multivariate analysis, GTV, performance status, and stage were the only three prognostic factors for LPFS. Conclusions: After 3D-CRT, superior local control for early stage NSCLC patients who met criteria of inclusion for SBRT in comparison with the remainder was demonstrated. However, this outcome was inferior to the local control after SBRT reported in the literature. Key words: non-small cell lung cancer, radiotherapy, conformal radiotherapy, SBRT, early stage Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 5: Streszczenie Wstęp: Radioterapia stereotaktyczna (SBRT) daje obiecujące, porównywalne z leczeniem chirurgicznym, wyniki u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) we wczesnych stopniach zaawansowania. Jednak nie wszyscy chorzy z tej grupy kwalifikują się do tej metody leczenia. Dokonano retrospektywnej oceny wyników radioterapii konformalnej (3D-CRT) u chorych na NDRP w I i II stopniu zaawansowania, ze szczególnym uwzględnieniem wyników chorych, którzy byliby kandydatami do SBRT, lecz u których z braku dostępu do tej techniki zastosowano 3D-CRT. Adres do korespondencji: dr n. med. Milena Kołodziejczyk, Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Roentgena 5, Warszawa, tel.: , faks: , mkolodziejczyk@coi.waw.pl Praca wpłynęła do Redakcji: r. Copyright 2011 Via Medica ISSN

2 Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca Materiał i metody: Oceniono kolejnych 132 chorych na NDRP (I II stopień) napromienianych radykalnie techniką 3D-CRT w latach Stosowano różne schematy napromieniania. W związku z tym dokonano przeliczenia dawek na dawki biologicznie równoważne (BED). W grupie tej 68 chorych spełniało kryteria napromieniania techniką SBRT (obwodowy guz T1 3N0, średnica 5 cm). Przeżycie całkowite i wolne od progresji miejscowej oszacowano metodą Kaplana-Meiera dla całej grupy oraz grupy spełniającej kryteria i niespełniającej kryteriów SBRT. Dokonano oceny czynników rokowniczych w analizie jedno- i wielowariantowej. Wyniki: Mediana BED w całej grupie wyniosła 74 Gy (58 82 Gy). Chorzy spełniający kryteria SBRT mieli mniejszą objętość guza niż pozostali (p < 0,00001). Trzyletnie przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji miejscowej wyniosły odpowiednio 37% i 50%. Porównując grupy potencjalnie kwalifikujące się i niekwalifikujące się do SBRT, uzyskano znamienną statystycznie różnicę jedynie w 3-letnim przeżyciu bez progresji miejscowej (odpowiednio 58% i 35%, p = 0,04). W analizie wielowariantowej tylko objętość guza, stan ogólny i stopień zaawansowania miały statystycznie znamienny związek z miejscową wyleczalnością. Wnioski: Wykazano poprawę wyleczalności miejscowej po zastosowaniu techniki 3D-CRT w przypadku guzów spełniających kryteria kwalifikacji do SBRT w stosunku do pozostałych. Jednak również w tych przypadkach miejscowa wyleczalność była gorsza od podawanych w piśmiennictwie wyników SBRT. Słowa kluczowe: niedrobnokomórkowy rak płuca, radioterapia, konformalna radioterapia, SBRT, wczesne stopnie zaawansowania Pneumonol. Alergol. Pol. 2011; 79, 5: Wstęp Zabieg operacyjny (lobektomia, bilobektomia lub pneumonektomia) jest postępowaniem z wyboru w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) we wczesnym stopniu zaawansowania klinicznego (I II) i pozwala na uzyskanie 5-letniego przeżycia u około 50 60% chorych [1]. W badaniu Browna i wsp. [2] wykazano, że w chwili rozpoznania do leczenia chirurgicznego kwalifikuje się tylko 18% chorych poniżej 65. roku życia, 12% chorych w przedziale lat i tylko 2% chorych powyżej 75. roku życia. Rak płuca dotyczy populacji chorych starszych; ponad 50% chorych na NDRP ma powyżej 65 lat, a prawie 1/3 powyżej 70 lat [3]. W Polsce w 2005 roku 42% zgonów na raka płuca dotyczyło chorych w wieku 70 lat i starszych [4]. Radioterapia pozostaje metodą leczenia z wyboru dla chorych na NDRP niekwalifikujących się do operacji z przyczyn nieonkologicznych. Jednak wyniki leczenia napromienianiem NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania pozostają niezadowalające w porównaniu z wynikami leczenia chirurgicznego. Pięcioletnie przeżycie i wyleczalność miejscową po zastosowaniu samodzielnej radioterapii radykalnej w przypadku wczesnych stopni zaawansowania NDRP ocenia się odpowiednio na 30% i 50% [5]. W ostatnich latach nadzieje na poprawę wyników leczenia chorych na NDRP niekwalifikujących się do operacji, zwłaszcza z guzami obwodowymi, wiąże się ze stosowaniem radioterapii stereotaktycznej (SBRT, stereotactic-body radiation therapy). W systematycznym przeglądzie oceniono 5-letnie przeżycie chorych poddanych SBRT na 47% (przedział: 18 78%), a wyleczalność miejscową na % [6]. Wyniki te są porównywalne z wynikami leczenia chorych poddanych operacji i są znacznie lepsze od wyników radioterapii konwencjonalnej. Brakuje wyników badań z randomizacją porównujących SBRT z leczeniem chirurgicznym, a także z radioterapią. W przypadku radioterapii konwencjonalnej chorzy mają często większe guzy, nierzadko o centralnej lokalizacji, gdzie toksyczność SBRT jest znaczna. W badaniu Timmermana i wsp. [7], w którym zastosowano SBRT u 70 chorych z guzem położonym centralnie, stwierdzono 14 przypadków toksyczności stopnia (6 zgonów toksycznych), co wskazuje na ograniczenia tej metody w raku płuca o lokalizacji centralnej. Aktualnie są prowadzone 2 badania prospektywne II fazy, które mają na celu porównanie wyników trójwymiarowej konformalnej radioterapii (3D-CRT, three-dimensional conformal radiation therapy) frakcjonowanej konwencjonalnie z wynikami SBRT: badanie australijskie (TROG 09.02), porównujące dawkę Gy podaną w frakcjach techniką 3D-CRT i SBRT w dawce 54 Gy w 3 frakcjach, oraz badanie skandynawskie Scandinavian Stereotactic Precision and Conventional Radiotherapy Evaluation (SPACE), porównujące dawkę 70 Gy w 35 frakcjach podaną z zastosowaniem 3D-CRT i SBRT w dawce 45 Gy w 3 frakcjach. W ośrodku autorów niniejszej pracy w odniesieniu do guzów położonych obwodowo często stosuje się 3D-CRT hipofrakcjonowaną w skróconym czasie leczenia, co skutkuje większą dawką biologiczną. Technika SBRT nie jest dostępna. Wobec braku wyników badań prospektywnych porównu- 327

3 Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony jących zastosowanie 3D-CRT i SBRT, retrospektywna ocena wyników 3D-CRT u chorych na NDRP, którzy byliby potencjalnymi kandydatami do SBRT, leczonych za pomocą 3D-CRT z eskalacją dawki, przynosi również ważne informacje. Celem pracy była retrospektywna ocena wyników leczenia chorych na NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania poddanych 3D-CRT, ze szczególnym uwzględnieniem chorych, którzy byli potencjalnymi kandydatami do SBRT. Materiał i metody Oceniono 132 chorych na NDRP w I i II stopniu zaawansowania według klasyfikacji UICC TNM (5. i 6. edycja) [8] napromienianych radykalnie z zastosowaniem techniki konformalnej w Centrum Onkologii Instytucie (CO-I) im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie-Ursynowie w latach Charakterystykę chorych przedstawiono w tabeli 1. Chorzy spełniali kryteria kwalifikacji do radykalnej radioterapii obowiązujące w ośrodku, do których należały: potwierdzenie histopatologiczne obecności NDRP, stan ogólny oceniony w skali Karnofsky ego (KPS, Karnofsky performance status) na ponad 70%, brak ubytku masy ciała powyżej 10% w ciągu 6 miesięcy poprzedzających leczenie, wydolność oddechowa pozwalająca na przeprowadzenie radykalnej radioterapii i brak kwalifikacji do leczenia operacyjnego z przyczyn internistycznych lub brak zgody na leczenie operacyjne. W nielicznych przypadkach do radioterapii radykalnej kwalifikowano również chorych w upośledzonym stanie ogólnym lub z utratą masy ciała większą niż 10%, jeśli wynikało to z innych przyczyn niż choroba nowotworowa. Celem oceny stopnia zaawansowania nowotworu u każdego chorego wykonywano: badanie kliniczne, badania krwi (morfologia krwi z rozmazem, badania biochemiczne funkcji nerek i wątroby, badanie układu krzepnięcia krwi), radiogram klatki piersiowej w projekcji tylno-przedniej i bocznej, tomografię komputerową (CT, computed tomography) klatki piersiowej obejmującą nadbrzusze, spirometrię, bronchoskopię. Badanie CT lub rezonans magnetyczny (MR, magnetic resonance) mózgu, a także badanie scyntygraficzne kośćca wykonywano tylko w przypadku klinicznego podejrzenia przerzutów odległych. Dziewięciu (7%) chorych miało wyjściowo wykonane badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej sprzężonej z tomografem komputerowym (PET-CT, positron emission tomography-computed tomography) w celu oceny stopnia zaawansowania i planowania leczenia. Jedenastu (8%) chorym przed radioterapią podano średnio 3 (przedział: 2 6) kursy chemioterapii opartej na solach platyny (cisplatyna z winorelbiną PN lub karboplatyna z winorelbiną KN). Schematy radykalnego napromieniania chorych na NDRP zmieniały się w czasie, które obejmuje badanie. Chorzy byli napromieniani według schematów napromieniania konwencjonalnego (dawki całkowite Gy we frakcjach po 2 Gy, leczenie 5 razy w tygodniu), napromieniania przyspieszonego hiperfrakcjonowanego (dawka całkowita 60 Gy we frakcjach po 1,5 Gy, leczenie 3 razy dziennie, 15 frakcji na tydzień) lub różnych form napromieniania przyspieszonego hipofrakcjonowanego (od łagodnej hipofrakcjonacji 66 Gy we frakcjach po 2,2 Gy podawanych 5 razy na tydzień, poprzez dawkę całkowitą 56,7 Gy we frakcjach po 2,7 Gy podawanych 5 6 razy na tydzień, do dawki całkowitej Gy we frakcjach po 4 Gy podawanych 5 razy na tydzień). We wcześniejszym okresie częściej stosowano elektywne napromienianie węzłów chłonnych (ENI, elective nodal irradiation) śródpiersia, w okresie późniejszym odstępowano od ENI w przypadku guzów obwodowych lub ograniczano je do wnęki w przypadku guzów centralnych. Schematy napromieniania stosowane u badanych chorych zestawiono w tabeli 2. Do badania włączono tylko tych chorych, u których planowania radioterapii dokonywano w całości w systemie planowania trójwymiarowego i u których spełniono wymagania radioterapii konformalnej (3D-CRT). Planowanie radioterapii odbywało się na podstawie zaleceń Raportu 62. International Commission on Radiation Units (ICRU) dotyczących zasad stosowania 3D-CRT [9]. Dawkę przepisywano w punkcie ICRU. Minimalna i maksymalna dawka w planowanej objętości tarczowej (PTV, planning target volume) wynosiły odpowiednio 95% i 107% (w przypadku dużych rozmiarów PTV dopuszczalne było podanie dawki minimalnej 90%). Objętości tarczowe definiowano według ustalonego protokołu. Objętość zmian chorobowych (GTV, gross tumor volume) stanowił guz lub w przypadku cechy N1 węzły wnęki zdefiniowane na oknie płucnym; kliniczną objętość tarczową (CTV, clinical target volume) otrzymywano przez dodanie marginesu 5 mm lub w przypadku guzów centralnych dodatkowo wnęki po stronie guza. Planowaną objętość tarczową ustalano przez dodanie do CTV marginesu dobieranego indywidualnie po wcześniejszej kontroli ruchomości oddechowej w 3 kierunkach na symulatorze. U części chorych stosowano elektywne napromienianie śródpiersia. Średnia dawka na płuca nie przekracza- 328

4 Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca Tabela 1. Charakterystyka kliniczna chorych Table 1. Patients characteristics Badana cecha Characteristic Liczba (odsetek) chorych Number (percent) of patients Płeć/Sex Mężczyźni/Male 103 (78) Kobiety/Female 29 (22) Wiek (lata)/age (years) Mediana/Median: 71,5 (przedział/range: 51 89) Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky ego (KPS) Karnofsky performance status (KPS) 90% 100% 50 (38) 70% 80% [w tym/including: 70] 82 [17] (62) Ubytek masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy Weight loss in the previous 6 months > 10% 2 (1) 5 10% 10 (8) Bez ubytku bądź < 5%/No weight loss or < 5% 120 (91) Obecność schorzeń towarzyszących/comorbidities* Tak/Yes 125 (95) Nie/No 7 (5) Typ histopatologiczny/histology Rak płaskonabłonkowy/squamous 58 (44) Gruczolakorak/Adenocarcinoma 11 (8) Rak niedrobnokomórkowy bez określenia typu 59 (45) Non-small cell without further specification Brak rozpoznania/no histology 4 (3) Zaawansowanie kliniczne/stage I 85 (64) II 47 (36) Cecha T/T-category T1 43 (33) T2 54 (41) T3 35 (26) Cecha N/N-category N0 121 (92) N1 11 (8) Strona/Side Prawa/Right 71 (54) Lewa/Left 61 (46) Płat/Lobe Górny/Upper 73 (55) Środkowy/Middle 9 (7) Dolny/Lower 47 (36) Wszystkie/All 3 (2) Zastosowana chemioterapia neoadiuwantowa Neoadjuvant chemotherapy Tak/Yes 11 (8) Nie/No 121 (92) *Dla potrzeb tej pracy obecność schorzeń towarzyszących zdefiniowano jako konieczność zażywania na stałe leków z powodu przewlekłego schorzenia i/lub inny nowotwór złośliwy w wywiadzie/comorbidities were defined in this study as the need for the permanent drug use because of the chronic disease and/or other malignancy in the history 329

5 Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony Tabela 2. Stosowane schematy napromieniania u badanych chorych Table 2. Radiotherapy schedules Stosowany schemat radioterapii/radiotherapy schedule Liczba (odsetek) chorych Number (percent) of patients Napromienianie konwencjonalne, dawka całkowita Gy Conventional radiotherapy schedule, total dose: Gy Bez elektywnego napromieniania węzłów chłonnych śródpiersia/without elective nodal irradiation 32 (24) Z elektywnym napromienianiem węzłów chłonnych śródpiersia/with elective nodal irradiation 24 (18) Napromienianie przyspieszone hiperfrakcjonowane z elektywnym napromienianiem węzłów chłonnych śródpiersia Accelerated hyperfractionation with elective nodal irradiation Dawka frakcyjna 1,5 Gy, 3 dziennie; dawka całkowita 60 Gy/Dose per fraction 1,5 Gy, 3 daily; total dose 60 Gy 6 (5) Napromienianie hipofrakcjonowane/hypofractionation Dawka frakcyjna 2,2 Gy; dawka całkowita 66 Gy (z napromienianiem elektywnym wnęki po stronie guza) 10 (8) Dose per fraction 2,2 Gy; total dose 66 Gy (elective irradiation of ipsilateral hilum) Dawka frakcyjna 2,7 2,8 Gy; dawka całkowita 56,7 58,8 Gy (z napromienianiem elektywnym węzłów chłonnych śródpiersia) 2 [1] (1) Dose per fraction 2,7 2,8 Gy; total dose 56,7 58,8 Gy (with elective nodal irradiation) Dawka frakcyjna 4 Gy; dawka całkowita Gy (ograniczone do guza z marginesem) 58 (44) Dose per fraction 4 Gy; total dose Gy (only tumor with margin) ła 15 Gy dla guzów obwodowych leczonych za pomocą hipofrakcjonowania i 20 Gy przy frakcjonowaniu konwencjonalnym. Mniej niż 35% objętości płuc otrzymywało dawkę wyższą niż 20 Gy. Dawka maksymalna na rdzeń kręgowy nie przekraczała 50 Gy w przypadku konwencjonalnego frakcjonowania i 36 Gy w przypadku hipofrakcjonowania. Stosowano energię nominalną fotonów X 6 MV, a tylko w wyjątkowych przypadkach energię fotonów 15 MV. Zwykle stosowano 3 5 koplanarnych wiązek promieniowania (z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowano technikę pola w polu zamiast zastosowania klina). Celem porównania dawek całkowitych podanych chorym przy stosowaniu różnych dawek frakcyjnych w różnym czasie leczenia dokonano przeliczenia dawek fizycznych na dawki biologicznie równoważne (BED, biologically equivalent doses), uwzględniające czas leczenia i wysokość dawki frakcyjnej. Przy przeliczeniu zastosowano równanie zaproponowane przez Fowlera [10]: BED = nd(1 + d/(a/b)) ln2(t Tk), gdzie n = liczba frakcji, d = wysokość dawki frakcyjnej, T = całkowity czas napromieniania, a/b = współczynnik wrażliwości na napromienianie i wysokość dawki frakcyjnej dla raka płuca przyjęto wartość 10, Tk = czas, po którym następuje przyspieszona repopulacja (nasilenie proliferacji) guza przyjęto za Fowlerem 28 dni. Retrospektywnie wyodrębniono grupę chorych, których guzy spełniały kryteria leczenia techniką SBRT. Przyjęto kryteria Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) określające charakterystykę guzów płuca kwalifikujących się do SBRT z zastosowaniem dawek ablacyjnych, typu 3 20 Gy, a mianowicie guzy o zaawansowaniu T1 T2N0 lub T3 (ściana klatki piersiowej), o największym wymiarze mniejszym niż 5 cm i o położeniu obwodowym, to znaczy bez łączności ze strukturami śródpiersia czy wnękami płucnymi w badaniach obrazowych [11]. Analizę statystyczną wykonano, posługując się programem Statistica PL (wersja 6.0). Średnie porównywano za pomocą testu t Studenta. Przeżycie całkowite, przeżycie związane z nowotworem, przeżycie wolne od progresji miejscowej, przeżycie wolne od przerzutów odległych oszacowano metodą Kaplana-Meiera i porównano testem log-rank dla grupy spełniającej kryteria i niespełniającej kryteriów zastosowania SBRT. Wszystkie czasy przeżycia liczono od daty rozpoczęcia radioterapii. W przypadku oceny przeżycia związanego z nowotworem za zdarzenie uważano zgon z powodu leczonego nowotworu, toksyczności leczenia czy zgon z innej przyczyny w przypadku stwierdzenia wcześniejszej wznowy nowotworu. Zgon z innego powodu niż rak płuca bez wcześniejszego stwierdzenia progresji nowotworu był uważany za obserwację odciętą dla przeżycia związanego z nowotworem. Izolowaną wznowę regionalną (IWR) rozpoznawano w przypadkach stwierdzenia przerzutów do niezajętych chorobowo przed leczeniem węzłów chłonnych wnęki płu- 330

6 Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca ca lub węzłów chłonnych śródpiersia czy okolic nadobojczykowych bez wcześniejszego lub równoczesnego stwierdzenia progresji miejscowej. Dokonano oceny wpływu potencjalnych czynników prognostycznych (KPS, ubytek masy ciała, wiek, płeć, możliwa kwalifikacja do SBRT, typ histologiczny, lokalizacja obwodowa w stosunku do centralnej, stopień zaawansowania, GTV, schemat napromieniania, BED) na przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji miejscowej z zastosowaniem testu log-rank. Dodatkowo porównano przeżycia całkowite oraz wolne od progresji miejscowej dla grupy spełniającej kryteria SBRT i niespełniającej kryteriów SBRT. Następnie czynniki wpływające na te dwa typy przeżycia w analizie jednowariantowej na poziomie p poniżej 0,2 włączono do analizy wielowariantowej (modelu regresji Coxa). Wyniki Rycina 1. Krzywa przeżycia całkowitego w całej grupie Figure 1. Overall survival for all patients Mediana czasu obserwacji dla żyjących chorych wyniosła 33 miesiące (przedział: mies.). Mediana objętości guza (GTV) wyniosła w całej grupie 43 cm 3 (3 319 cm 3 ). Mediana BED dla całej grupy wyniosła 74 Gy (58 82 Gy). Spośród 132 chorych 68 spełniało kryteria kwalifikacji do SBRT. Chorzy ci mieli znamiennie niższą średnią objętość guza (GTV) niż chorzy niespełniający tych kryteriów, odpowiednio 36,5 cm 3 i 88,8 cm 3 (p < 0,00001). Chorzy spełniający kryteria SBRT otrzymywali większe dawki. Średnie BED wyniosły 74,6 Gy i 72,0 Gy, odpowiednio dla chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT (p = 0,01). Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie całkowite wyniosło odpowiednio 51% i 37%; 95 chorych zmarło w okresie obserwacji. Stwierdzono jeden zgon toksyczny z powodu popromiennego zapalenia płuc 2 miesiące po leczeniu. Dwudziestu czterech (18%) chorych zmarło w okresie 7 89 miesięcy po radioterapii (mediana: 20 miesięcy) z przyczyn niezwiązanych z leczonym nowotworem. Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie związane z nowotworem wyniosło w całej grupie odpowiednio 59% i 47%. Krzywą przeżycia całkowitego w całej grupie przedstawiono na rycinie 1. W analizie jednowymiarowej wykazano, że na przeżycie całkowite statystycznie znamienny wpływ mają: objętość guza (3 lata przeżywało odpowiednio 50% i 28% chorych z guzem o objętości < 43 cm 3 i 43 cm 3 ; p = 0,0002), stan sprawności ogólnej (3-letnie przeżycie odpowiednio 48% i 31% dla KPS 100% 90% i 80% 70%; p = 0,0006), stopień zaawansowania klinicznego (3-letnie przeżycie odpowiednio 45% i 22% dla I i II stopnia zaawansowania; p = 0,003) oraz ubytek masy ciała (3-letnie przeżycie odpowiednio 22% i 40% dla chorych z ubytkiem masy ciała > 10% i pozostałych; p = 0,03). Nie wykazano statystycznie znamiennego związku dawki z przeżyciem całkowitym, mimo że 3-letnie przeżycie całkowite wyniosło 50% i 30% odpowiednio dla chorych, którzy otrzymali BED w wysokości co najmniej 74 Gy i dla otrzymujących mniejsze dawki (p = 0,1). Przeżycie całkowite nie różniło się dla grup chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT (3-letnie przeżycie odpowiednio 39% i 35%; p = 0,3). Schemat napromieniania nie wpływał na przeżycie całkowite. Szczegółowe wyniki analizy jednowariantowej w odniesieniu do przeżycia całkowitego zestawiono w tabeli 3. W analizie wielowariantowej, oprócz czynników związanych statystycznie znamiennie z przeżyciem w analizie jednowariantowej, wykazano znamienny negatywny wpływ na przeżycie wieku powyżej 70 lat. Wyniki analizy wielowariantowej w stosunku do przeżycia całkowitego zestawiono w tabeli 4. Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie wolne od progresji miejscowej wyniosło dla całej grupy odpowiednio 63% i 50%. Krzywą przeżycia wolnego od miejscowej progresji w całej grupie przedstawiono na rycinie 2. W analizie jednowariantowej statystycznie znamienny wpływ na poprawę wyleczalności miejscowej miały: mniejsza objętość guza (p = 0,002), I stopień zaawansowania klinicznego (p = 0,004) i KPS (p = 0,02). U chorych spełniających kryteria SBRT stwierdzono również statystycznie znamienną lepszą wyleczalność miej- 331

7 Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony Tabela 3. Wyniki analizy jednowariantowej w odniesieniu do przeżycia całkowitego Table 3. Overall survival: results of the univariate analysis Czynnik/Factor Trzy-letnie przeżycie całkowite Wartość p/p-value Three-year overall survival rate Objętość zmian chorobowych (GTV)/Gross tumor volume (GTV) < 43 cm 3 (mediana/median) 50% 43 cm 3 (mediana/median) 28% 0,0002 Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky ego (KPS)/Karnofsky performance status (KPS) 100% 90% 48% 80% 70% 31% 0,0006 Stopień zaawansowania klinicznego/clinical stage I 45% II 22% 0,003 Ubytek masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy/weight loss in the previous 6 months < 5% 40% 5% 21% 0,03 Płeć/Sex Kobiety/Female 50% Mężczyźni/Male 35% 0,05 Typ histopatologiczny/histology Rak płaskonabłonkowy/squamous 68% Gruczolakorak/Adenocarcinoma 42% Rak niedrobnokomórkowy bez określenia typu/non-small cell without further specification 28% Brak rozpoznania/no histology 50% 0,1 Wiek (lata)/age (years) 70 46% > 70 31% 0,1 Dawka biologicznie równoważna (BED)/Biologically equivalent dose (BED) < 74 Gy (mediana/median) 30% 74 Gy (mediana/median) 50% 0,1 Spełnienie kryteriów kwalifikacji do SBRT/Meeting inclusion criteria for SBRT Tak/Yes 40% Nie/No 38% 0,32 scową; 3-letnie przeżycie wolne od progresji miejscowej wyniosło u tych chorych 58% w stosunku do 35% dla chorych niespełniających kryteriów SBRT (p = 0,04). Krzywe przeżycia wolnego od miejscowej progresji chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT przedstawiono na rycinie 3. Dawka w podziale na dawki równe medianie BED i wyższe (74 Gy) oraz niższe nie osiągnęła znamienności statystycznej dla wpływu na przeżycie wolne od progresji miejscowej (dla 3 lat odpowiednio 64% i 43%; p = 0,1). Wyniki analizy wielowariantowej w stosunku do przeżycia wolnego od progresji miejscowej zestawiono w tabeli 5. Oszacowane 2- i 3-letnie przeżycie wolne od przerzutów odległych wyniosło dla całej grupy odpowiednio 71% i 62%. Ten punkt oceny końcowej nie różnił się dla chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT. Stwierdzono 5 przypadków IWR w okresie obserwacji wynoszącym 4 25 miesięcy (3 w pierwszym roku po leczeniu). Ryzyko wystąpienia IWR w ciągu 3 lat w badanej grupie wyniosło 6%. Izolowana wznowa regionalna wystąpiła u 3 (5%) chorych spełniających kryteria SBRT i u 2 (4%) chorych z pozostałej grupy. U 2 chorych z IWR zastosowano elektywne napromienianie śródpiersia, w 3 przypadkach radioterapię ograniczono do guza z marginesem. 332

8 Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca Tabela 4. Czynniki mające znamienny związek z przeżyciem całkowitym w analizie wielowariantowej Table 4. The multivariate analysis of factors determining overall survival Czynnik/Factor Ryzyko względne Wartość znamienności (RW) zgonu [95% statystycznej przedział ufności (PU)] Level of statistical Relative risk (RR) of death [95% significance confidence interval (CI)] Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky ego (KPS) Karnofsky performance status (KPS) 100% 90% RW (RR): 0,42; PU (CI) (0,27 0,68) 80% 70% RW (RR): 1,0 p = 0,0004 Objętość zmian chorobowych (GTV)/Gross tumor volume (GTV) < 43 cm 3 (mediana/median) RW (RR): 0,44; PU (CI) (0,28 0,70) 43 cm 3 (mediana/median) RW (RR): 1,0 p = 0,005 GTV jako zmienna ciągła/gtv as a continuous variable RW (RR): 1,004 (cm 3 ); PU (CI) (1,001 1,007) p = 0,02 Stopień zaawansowania klinicznego/clinical stage I RW (RR): 0,48; PU (CI) (0,30 0,78) II RW (RR): 1,0 p = 0,003 Ubytek masy ciała/weight loss 10% RW (RR): 2,36; PU (CI) (1,25 4,45) < 10% RW (RR): 1,0 p = 0,008 Wiek (lata)/age (years) > 70 RW (RR): 1,82; PU (CI) (1,15 2,88) 70 RW (RR): 1,0 p = 0,01 Rycina 2. Krzywa przeżycia wolnego od miejscowej progresji w całej grupie Figure 2. Local progression free survival for all patients Rycina 3. Krzywe przeżycia wolnego od miejscowej progresji dla grupy chorych spełniających kryteria i niespełniających kryteriów SBRT Figure 3. Local progression free survival for patients who met criteria of inclusion for SBRT and the remainder Omówienie Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego i wyleczalności miejscowej 3D-CRT u chorych na NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania w przedstawianej grupie są podobne do wyników z piśmiennictwa [5]. Jednak po wyselekcjonowaniu chorych, których charakterystyka guzów odpowiada tej, jaka cechuje chorych włączanych do badań nad SBRT w raku płuca, stwierdzono wyleczalność miejscową lepszą niż u pozostałych chorych, bez 333

9 Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony Tabela 5. Czynniki mające statystycznie znamienny związek z przeżyciem bez progresji miejscowej w analizie wielowariantowej Table 5. The multivariate analysis of factors determining local progression free survival Czynnik/Factor Ryzyko względne Wartość znamienności (RW) zgonu [95% statystycznej przedział ufności (PU)] Level of statistical Relative risk (RR) of death [95% significance confidence interval (CI)] Stan sprawności ogólnej w skali Karnofsky ego (KPS) Karnofsky performance status (KPS) 100% 90% RW (RR): 0,46; PU (CI) (0,24 0,82) 80% 70% RW (RR): 1,0 p = 0,01 Stopień zaawansowania klinicznego/clinical stage I RW (RR): 0,47; PU (CI) (0,25 0,88) II RW (RR): 1,0 p = 0,02 Objętość zmian chorobowych (GTV)/Gross tumor volume (GTV) GTV jako zmienna ciągła/gtv as a continuous variable RW (RR): 1,004 (cm 3 ); PU (CI) (1,001 1,007) p = 0,04 różnicy w przeżyciu. Z powodu retrospektywnego charakteru pracy trudna jest miarodajna ocena, czy nasilenie schorzeń towarzyszących było w tej grupie większe niż u pozostałych. Można jednak domniemywać, że napromieniani chorzy z małymi guzami o obwodowym położeniu mają więcej przeciwwskazań do operacji niż chorzy z większymi guzami o centralnej lokalizacji. To mogło wpłynąć na brak różnicy w przeżyciu między porównywanymi grupami, mimo lepszej wyleczalności miejscowej w grupie potencjalnych kandydatów do SBRT. Lepsza wyleczalność miejscowa w grupie chorych spełniających kryteria kwalifikacji do SBRT ma związek z mniejszą objętością guzów w tej grupie. Mała objętość guza była najsilniejszym pozytywnym czynnikiem prognostycznym w omawianym materiale, zarówno pod względem wyleczalności miejscowej, jak i przeżycia całkowitego. W piśmiennictwie istnieje wiele prac potwierdzających negatywny wpływ większej objętości zmian chorobowych (guza i patologicznych węzłów chłonnych GTV) na przeżycie u chorych na NDRP leczonych napromienianiem [12 16]. Mimo stosunkowo małych objętości guza w grupie chorych spełniających kryteria SBRT, wykazana wyleczalność miejscowa w tej grupie (aktualizowane 3-letnie przeżycie bez progresji miejscowej 58%) jest znacznie gorsza niż w przypadku SBRT, gdzie w okresie 3-letnim wyleczalność miejscowa definiowana podobnie jak w badaniu autorów pracy jako brak progresji wynosi % [6]. Dawki podawane z zastosowaniem techniki SBRT, szczególnie w przypadku guzów obwodowych, odpowiadają dawkom biologicznym, które przekraczają 100 Gy, a więc znacznie większym niż zakres dawek (BED: Gy) stosowany w przedstawianej pracy. Nie wykazano wpływu dawki na wyniki w zakresie zastosowanych dawek. Martel i wsp. [17] sugerują, że dawki potrzebne do wyleczenia NDRP powinny przekraczać 84 Gy. To w znacznym stopniu wyjaśnia różnicę w wynikach pomiędzy technikami 3D-CRT a SBRT. Przy zastosowaniu 3D-CRT podanie tak dużych dawek jest utrudnione z powodu niższego wskaźnika konformalności (spadek dawki poza leczonym guzem). Frakcjonowanie konwencjonalne, które najczęściej wiąże się z zastosowaniem 3D- CRT, prowadzi również do wydłużenia czasu leczenia, co przy próbach eskalacji dawki przy zastosowaniu tej techniki prowadzi do obniżenia skuteczności leczenia [18]. Skrócenie czasu leczenia jest czynnikiem wpływającym na zwiększenie skuteczności biologicznej radioterapii i jednocześnie poprzez krótszy czas dojeżdżania na seanse radioterapii lub hospitalizacji z tym związanej czyni leczenie bardziej komfortowym i tańszym dla populacji chorych starszych i schorowanych. Z tego powodu w ośrodku autorów niniejszej pracy zastosowano schemat radioterapii przyspieszonej, hipofrakcjonowanej. Schemat badania został zaczerpnięty z badania Slotmana i wsp. [19], gdzie stosowano 48 Gy w 12 frakcjach. Dobra tolerancja leczenia pozwoliła z czasem zwiększyć dawkę radioterapii do 52 Gy w 13 frakcjach. Wyniki otrzymywane z zastosowaniem tego schematu nie różnią się od schematów radioterapii frakcjonowanej 334

10 Milena Kołodziejczyk i wsp., Wyniki konformalnej radioterapii chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca konwencjonalnie, jednak nie pozwalają na uzyskanie wyników SBRT. Leczenie z zastosowaniem techniki SBRT powinno być metodą z wyboru u chorych, którzy kwalifikują się do zastosowania tej metody. Przedstawiana praca ma oczywiste ograniczenia metodologiczne, poprzez swój retrospektywny charakter oraz arbitralny sposób podziału chorych kwalifikujących się i niekwalifikujących się do SBRT. W rzeczywistej sytuacji klinicznej wiele innych czynników związanych z chorym i guzem mogłoby mieć wpływ na przydział chorych do obu grup. Dodatkowo, wyniki SBRT opierają się często na krótkich obserwacjach, wczesne pojawianie się zwłóknień po dużej dawce SBRT może zakłócać ocenę miejscowej skuteczności, stąd wyniki mogą być gorsze niż podawane w piśmiennictwie. Podobne zarzuty mogą być sformułowane w stosunku do przedstawianego badania w nim także okres obserwacji wynosił 30 miesięcy (mediana) i ocena wyleczalności miejscowej opierała się na braku progresji radiologicznej. Mimo to wyniki pozostawały nadal gorsze niż osiągane z zastosowaniem SBRT. Radioterapia stereotaktyczna wydaje się odpowiednią metodą intensyfikacji leczenia w populacji chorych niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego, a więc z towarzyszącymi schorzeniami i często w podeszłym wieku, gdyż przy właściwej kwalifikacji guzów do leczenia metodę tę cechuje niska toksyczność [20]. Wszystkie inne formy intensyfikacji leczenia, jak radiochemioterapia czy alternatywne schematy frakcjonowania, nie prowadziły do poprawy wyników w tej grupie chorych w porównaniu z konwencjonalną samodzielną radioterapią [21]. Głównym rodzajem niepowodzeń w przedstawianej pracy były wznowy miejscowe, co odpowiada wynikom wszystkich prac dotyczących radioterapii chorych na NDRP. Izolowane wznowy w węzłach chłonnych śródpiersia były rzadkie, co uzasadnia ogólnie przyjęte podejście do pomijania elektywnego napromieniania śródpiersia w przypadku NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania [22]. Dodatkowo, częstość tego niepowodzenia nie była zmniejszona przez zastosowanie elektywnego napromieniania. Do 3 z 5 IWR doszło w pierwszym roku po leczeniu. Tylko nieliczni chorzy z badanej grupy mieli wykonane badanie PET- CT przed radioterapią, co mogło mieć wpływ na uzyskanie niezadowalających wyników. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez autorów tej pracy w grupie 100 chorych wykazano, że badanie PET-CT wykonane przed planowaną radioterapią radykalną prowadziło do dyskwalifikacji z leczenia 25% chorych, dodatkowo u 27% chorych zakwalifikowanych ostatecznie do radioterapii obszar napromieniania modyfikowano po wykonaniu tego badania ze względu na stwierdzenie dodatkowych zmian patologicznych [23]. Jest to prawdopodobnie kolejny potencjalny sposób na poprawę wyników radioterapii, również u chorych na NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania. Wnioski Retrospektywny charakter niniejszego badania ogranicza wnioskowanie. Jednak wobec braku badań prospektywnych dotyczących stosowania 3D- CRT u chorych spełniających kryteria kwalifikacji do SBRT, wydaje się, że na podstawie uzyskanych wyników można sfomułować następujący praktyczny wniosek: wobec gorszej miejscowej wyleczalności po zastosowaniu 3D-CRT w porównaniu ze znanymi z piśmiennictwa wynikami SBRT, chorym na NDRP we wczesnych stopniach zaawansowania niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego, lecz spełniającym kryteria kwalifikacji do SBRT, należy proponować leczenie z zastosowaniem tej techniki zamiast 3D-CRT. Piśmiennictwo 1. Spiro S.G., Porter J.C. Lung cancer where are we today? Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: Brown J.S., Eraut D., Trask C., Davison A.G. Age and the treatment of lung cancer. Thorax 1996; 51: Ulutin C., Aksu G. Radiotherapy and surgery in the management of non-small cell lung cancer in the elderly patients, a review of the recent literature. Cancer Therapy 2005; 3: Szczuka I., Roszkowski-Śliż K. Rak płuca w Polsce w latach Pneumonol. Alergol. Pol. 2008; 76: Jeremic B., Classen J., Bamberg M. Radiotherapy alone in technically operable, medically inoperable, early-stage (I/II) nonsmall cell lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 54: Chi A., Liao Z., Nguyen N.P., Xu J., Stea B., Komaki R. Systemic review of the patterns of failure following stereotactic body radiation therapy in early-stage non-small-cell lung cancer: clinical implications. Radiother. Oncol. 2010; 94: Timmerman R., McGarry R., Yiannoutsos C. i wsp. Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: Greene F.L., Page D.L., Fleming I.D. i wsp. Lung. W: AJCC Cancer staging manual. 6 th Edition. Springer-Verlag, New York, 2002: International Commission on Radiation Units and Measurements. ICRU Report 62. Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 50). Bethesda, Fowler J.F. Biological factors influencing optimum fractionation in radiation therapy. Acta Oncol. 2001; 40: RTOG 0236: a phase II trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) in the treatment of patients with medically inoperable stage I/II non-small cell lung cancer. Protocols/0236/0.236.pdf 12. Bradley J.D., Ieumwananonthachai N., Purdy J.A. i wsp. Gross tumor volume, critical prognostic factor in patients treated with three-dimensional conformal radiation therapy for non-small-cell lung carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 52: Ball D.L., Smith J., Wirth A. i wsp. Failure of T stage to predict survival in patients with non-small-cell lung cancer treated by 335

11 Pneumonologia i Alergologia Polska 2011, tom 79, nr 5, strony radiotherapy with or without concomitant chemotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 54: Etiz D., Marks L.B., Zhou S.-M. i wsp. Influence of tumor volume on survival in patients irradiated for non-small-cell lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002; 53: Basaki K., Abe Y., Aoki M., Kondo H., Hatayama Y., Nakaji S. Prognostic factors for survival in stage III non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy: impact of tumor volume. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006; 64: Kepka L., Tyc-Szczepaniak D., Bujko K. Dose-per-fraction escalation of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2009; 4: Martel M., Ten Haken R., Hazuka M.B. i wsp. Estimation of tumor control probability model parameters from 3-D dose distributions of non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 1999; 24: Mehta M., Scrimger R., Mackie R., Palliwal B., Chappell R., Fowler J. A new approach to dose escalation in non-small cell lung cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001; 49: Slotman B.J., Antonisse I.E., Njo K.H. Limited field irradiation in early stage (T1 2N0) non-small cell lung cancer. Radiother. Oncol. 1996; 41: Fakiris A.J., McGarry R.C., Yiannoutsos C.T. i wsp. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung carcinoma: four-year results of a prospective phase II study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009; 75: Kępka L. Dylematy radykalnego leczenia onkologicznego chorych na raka płuca w okresie starości. Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: Belderbos J.S.A., Kepka L., Kong F.-M. (Spring), Martel M.K., Videtic G.M.M., Jeremic B. Report from the International Atomic Energy Agency (IAEA) consultants meeting on elective nodal irradiation in lung cancer: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008; 72: Kołodziejczyk M., Kepka L., Dziuk M. i wsp. Impact of [ 18 F]fluorodeoxyglucose PET-CT staging on treatment planning in radiotherapy incorporating elective nodal irradiation for nonsmall cell lung cancer: a prospective study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 80: