Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1 w układowym toczniu rumieniowatym

Transkrypt

1 PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 1, str EWA ROBAK, JOANNA TOMCZAK, LILIANNA KULCZYCKA, ANNA SYSA-JĘDRZEJOWSKA Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1 w układowym toczniu rumieniowatym Serum level of vascular adhesion molecule svap-1 in systemic lupus erthematosus Z Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu dycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Anna Sysa-Jędrzejowska STRESZCZENIE Układowy toczeń rumieniowaty (SLE) jest zapalną, przewlekle postępującą chorobą o podłożu autoimmunizacyjnym o nie wyjaśnionej patogenezie. Liczne dane wskazują że w tkankach i w surowicy krwi chorych na SLE jest zwiększona ekspresja molekuł adhezyjnych takich jak E- selektyna, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) oraz ICAM-1 (intracelular adhesion protein-1). Celem badań była ocena stężenia VAP-1 (vascular adhesion protein-1), prozaplnej cytokiny odgrywającej rolę w przyleganiu i przenikaniu leukocytów przez śródbłonek naczyń. Jak dotąd brak jest w piśmiennictwie doniesień oceniających stężenie tej molekuły u chorych na SLE. Badanie przeprowadzono u 41 chorych, 19 w okresie aktywnym i 22 w fazie nieaktywnej SLE ocenianej z zastosowaniem skali aktywności SLAM (systemie lupus activity measure). Wykazano istotne podwyższenie stężenia VAP-1 w grupie chorych (854.9 ng/ml), zwłaszcza w okresie aktywnym choroby (923,8 ng/ml) w porównaniu z fazą nieaktywną (802,4 ng/ml p=0.0385) i grupą kontrolną (755,5 ng/ml p=0.0448). Cytokina ta była znamiennie podwyższona u pacjentów zgłaszających dolegliwości ze strony układu nerwowego 927,5 ng/ml w odniesieniu do pacjentów bez zajęcia tego układu 683,0 ng/ml (p= ). Podobne, istotne zależności obserwowano w grupie chorych z obniżonym poziomem składowych dopełniacza C3 923,6 (p= ) i C4 958,3 ng/ml (p=0,031896). Stosowane leczenie immunosupresyjne przyczyniało się do obniżenia stężenia tej cytokiny osiągając u chorych leczonych wartość 716,3 ng/ml podczas gdy w grupie nieleczonych wynosiło 941,4 ng/ml (p= ). Uzyskane wyniki wskazują na istotną rolę VAP-1 w patogenezie i przebiegu klinicznym SLE, a także na potrzebę prowadzenia dalszych badań. SŁOWA KLUCZOWE: SLE Aktywność choroby VAP-1 SUMMARY Systemic lupus erythematosus (SLE) is an inflammatory, autoimmune disease of unknown origin characterized by progressive and chronic course. Expression of E-selectin, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) and ICAM-1 (intracellular adhesion protein-1) is increased in the tissues and serum of patients with SLE. The aim of our study was investigation of serum concentration of VAP-1 (vascular adhesion protein-1), an inflammation-inducible endothelial glycoprotein which mediates leukocyte-endothelial cell interaction. There is no data concerning the level of VAP-1 in patients with SLE. In the present study we measured the serum concentration of

2 54 E. ROBAK i wsp. svap-1 in 41 patients with SLE. Nineteen of them were in active and 22 in inactive stage of SLE determined according to SLAM scale (systemic lupus activity measure). The median concentration of svap-1 was higher in SLE patients (854.9 ng/ml) especially in the active (923,8 ng/ml) as opposed to inactive stage of disease (802,4 ng/ml p=0.0385), or in control group (755,5 ng/ml p=0.0448). We found a higher level of svap-1 serum concentration in patients with neurological symptoms of SLE (927,5 ng/ml) and lower level of C3 (923,6 ng/ml) and C4 (958,3 ng/ml) components than in patients without these symptoms (683,0 ng/ml p= , 815,0ng/ml p= , 885,3 ng/ml p=0, respectively). The mean serum levels of svap-1 were higher in untreated (941,4 ng/ml) patients than in treated (716,3 ng/ml p= ) ones. In conclusion, higher serum levels of svap-1 may play an important role in the clinical course and pathogenesis of SLE. KEY WORDS: SLE Disease activity VAP-1 WSTĘP Układowy toczeń rumieniowaty (SLE-systemic lupus erythematosus) jest to modelowa choroba tkanki łącznej o przewlekłym i nawrotowym przebiegu której etiopatogeneza do końca nie została wyjaśniona. Przyjmuje się jednakże że zjawiska autoimmunizacyjne odgrywają podstawową rolę w rozwoju przewlekłego procesu zapalnego (1). Migracja komórek nacieku zapalnego, w tym leukocytów, przez śródbłonek do tkanek objętych procesem chorobowym regulowana jest przez złożony system sygnałów w którym zaangażowane są molekuły adhezyjne i chemotaktyczne. Umożliwiają one przyleganie i rolowanie leukocytów wzdłuż śródbłonka naczyń oraz regulują i odpowiednio kierunkują ich migrację. Ponadto odgrywają istotną rolę w zjawisku kostymulacji limfocytów, cytotoksyczności i apoptozie (2). W SLE, podstawowe znaczenie w migracji i tworzeniu nacieku zapalnego odgrywają E-selektyny, molekuły przylegania międzykomórkowego ICAM-1 (intracelular adhesion protein-1) i naczyniowe cząsteczki przylegania VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1).cząsteczki te indukowane są na powierzchni komórek śródbłonka jak również w miejscach toczącego się procesu zapalnego z udziałem cytokin prozapalnych takich jak TNF-α, IL-1, IFN-γ i Il-6 (3). Ich rola w patogenezie SLE jest wciąż niewyjaśniona, jednakże wskazuje się na istotne znaczenie interakcji pomiędzy ICAM- 1 i VCAM-1 na śródbłonku a ich ligandami obecnymi na powierzchni leukocytów. Naczyniowa proteina przylegania VAP-1 (vascular adhesion protein-1) jest homodimeryczną śródbłonkową sialoglikoproteiną należącą do grupy oksydaz monoaminowych o ciężarze cząsteczkowym kd (4). Zbudowana jest z 764 aminokwasów a jej konfiguracja klasyfikuje ją jako przezbłonowe białko typu 2 (5). Proteina ta stymuluje nie tylko przyleganie i migrację leukocytów i monocytów poza ścianę naczyń ale również wykazuje aktywność enzymatyczną odpowiedzialną za proces transportu glukozy. VAP-1 jest także naturalnym źródłem H 2 O 2 na śródbłonku naczyń. Ta forma reaktywnego tlenu odpowiada za uszkodzenie tkanki i aktywację molekuł sygnalizacyjnych (6). Podobnie jak w przypadku innych cząsteczek przylegania takich jak ICAM-1, VCAM-1 i P-selektyna, wykazano że ekspresja VAP-1 ulega znacznemu

3 Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1 55 zwiększeniu w miejscach toczącego się procesu chorobowego jak błona śluzowa jelita w chorobie Crona i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego czy w skórze zajętej procesem zapalnym, podczas gdy w warunkach fizjologicznych ekspresję VAP-1 w tych samych okolicach stwierdzano bardzo rzadko (7). Celem pracy była ocena stężenia rozpuszczalnej formy naczyniowej proteiny adhezyjnej (svap-1) w surowicy krwi chorych na SLE w porównaniu z jej stężeniem u ludzi zdrowych. Poszukiwano także zależności pomiędzy uzyskanymi wartościami a stopniem aktywności procesu chorobowego, obecnością niektórych objawów klinicznych i odchyleń w badaniach laboratoryjnych. W ostatnim etapie podjęto próbę oceny stosowanego leczenia immunosupresyjnego na stężenie badanej molekuły. MATERIAŁ I METODY Charakterystyka kliniczna chorych Do badań zakwalifikowano 41 chorych na SLE (38 kobiet i 3 mężczyzn) w wieku od 19 do 73 lat (średnio 40,5 lat) oraz 20 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną odpowiednio dobraną pod względem płci i wieku. Rozpoznanie ustalono na podstawie obecności co najmniej czterech kryteriów diagnostycznych sformułowanych przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR) (8,9). Średni czas trwania choroby wynosił 52 miesiące (od 2 miesięcy do 21 lat). W okresie prowadzonych badań 25 pacjentów było leczonych immunosupresyjnie glikokortykosteroidami w tym trzech dodatkowo azatiopryną. Aktywność SLE określano w oparciu o kryteria zaproponowane przez Lianga i wsp. SLAM (10) oceniając 24 objawy kliniczne i 8 parametrów laboratoryjnych. Maksymalna, możliwa do uzyskania liczba punktów wynosi wg tej skali 84 punkty. Każdy pacjent oceniany był dwukrotnie w odstępie 2-4 tygodni przez tego samego lekarza. Zarówno chorzy na SLE jak i osoby z grupy kontrolnej nie wykazywali cech choroby infekcyjnej oraz nowotworowej przez ostatnie 4 tygodnie poprzedzające pobranie krwi do badań. Charakterystykę kliniczną chorych przedstawiono w tabeli 1. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Uczelnianej Komisji Etyki. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna chorych Table 1. Clinical and laboratory characteristics of SLE patients Objawy Grupa chorych Wiek (w latach) Średnio (zakres) Płeć (mężczyźni/kobiety) Faza aktywna / nieaktywna Zapalenie stawów Objawy skórne Objawy ze strony układu siateczkowo śródbłonkowego Liczba pacjentów (19 73) 3/38 19/ % 100.0% 7.3%/ 92.7% 46.3%/ 53.7% 82.9% 78.0% 56.1%

4 56 E. ROBAK i wsp. Objawy nerkowe (kreatynina>1.3 mg/dl) Objawy neurologiczne Obecność przeciwciał przeciwjądrowych Obecność przeciwciał dsdna Niedokrwistość (Hb<12 g/dl) Leukopenia (WBC<3.5x10 9 /l) Małopłytkowość (<150x10 9 /l) Obecność białka C-reaktywnego (>5.99 mg/l) OB (>25mm/h) C 3 <0.9 C 4 <0.1 Stosowane leczenie immunosupresyjne glikokortykosteroidami i/lub lekami cytotoksycnymi % 65.9% 92.7% 14.6% 43.9% 34.1% 29.3% 9.8% 48.8% 29.3% 12.2% 61.0% OCENA STĘŻENIA svap-1 Stężenie svap-1 oznaczano w surowicy krwi żylnej pobieranej do jałowych probówek wolnych od substancji pirogennych w czasie rutynowych wizyt na których oceniano także aktywność kliniczną SLE. Uzyskane próbki krwi schładzano do 4 o C a następnie wirowano z przyspieszeniem 2000 g przez 10 minut. Tak otrzymaną surowicę zamrażono w temp. 80 o C aż do chwili wykonania oznaczeń. Poziom svap-1 oceniano metodą immunoenzymatyczną ELISA z zastosowaniem komercyjnie dostępnych zestawów firmy Bender d Systems, Austria według zasad podanych przez producenta. Czułość testu wynosiła 0,03 ng/ml. Stężenia były oceniane dwukrotnie z dwóch próbek, w zakresie podanym przez producenta jako krzywa wzorcowa i odczytywane z użyciem czytnika ELSA o długości fali 492 nm. ANALIZA STATYSTYCZNA Uzyskane wyniki wyrażono wartościami liczbowymi w zakresie od minimalnej do maksymalnej, podano średnią arytmetyczną (x), medianę () oraz odchylenie standardowe (SD). Średnie arytmetyczne porównywano za pomocą testu t-studenta dla małych prób lub testu C-Cochrana-Coxa po sprawdzeniu istotności różnic pomiędzy wariancjami za pomocą testu F-Snedecora. Przy znacznym zróżnicowaniu wewnętrznym analizowanych stężeń dla porównywania średnich arytmetycznych wykorzystano test mediany. Do oceny charakteru rozkładu zmiennych użyto testu Shapiro-Wilks a. Wartości przeciętne były porównywane testem Manna-Witneya i Kruskala-Wallisa. Korelacje między badanymi zmiennymi oceniano przy pomocy współczynnika korelacji rang Spearmana. Różnice uznawano za istotne statystycznie przy wartości p<0,05. WYNIKI Średnie stężenie svap-1 w grupie 41 badanych chorych wynosiło ng/ml i było wyższe niż u ludzi zdrowych z grupy kontrolnej 755,5 ng/ml. Wartość ta była najwyższa u pacjentów w fazie aktywnej SLE 923,8 ng/ml w odniesieniu do chorych w okresie nieaktywnym 802,4 ng/ml (p=0,0385). Chociaż nie stwierdzono zależności tego podwyższonego stężenia svap-1 ze stopniem aktywności choroby (rycina 1),

5 Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1 57 wykazano jednak istotną statystycznie znamienność pomiędzy stężeniem tej molekuły u chorych w aktywnej fazie SLE w porównaniu z fazą nieaktywną oraz grupą osób zdrowych (tabela 2). Tabela 2. Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1 w surowicy krwi chorych na SLE i u osób z grupy kontrolnej w ng/ml Table 2. Serum level of vascular adhesion protein-1 (svap-1) in patients with SLE and control group in ng/ml Czynnik svap-1 Range Grupa chorych na SLE n=41 (a) ± Chorzy w fazie aktywnej n=19 (b) ± Chorzy w fazie nieaktywnej n=22 (c) ± ( ) Grupa kontrolna n=20 (d) ± ( ) Zależności statystyczne (b)-(c)-(d) p= (b)-(d) p= Wykazano także że pacjentów z objawami klinicznymi w zakresie układu nerwowego stężenie svap było wyższe (927,5 ng/ml) w porównaniu z grupą chorych bez zajęcia tego układu (683,0 ng/ml, p=0,018081). Podobne, istotne zależności obserwowano w grupie chorych z obniżonym poziomem składowych dopełniacza C3 (923,6 ng/ml) i C4 (958,3 ng/ml) w odniesieniu do pacjentów z prawidłowym poziomem tych składowych (odpowiednio C3 815,0 ng/ml i C4 885,3 ng/ml, p=0, i p=0,031896). Stosowane leczenie immunosupresyjne powodowało obniżenie stężenia tej cytokiny (716,3 ng/ml) w porównaniu z grupą nieleczonych (941,4 ng/ml, p=0,038942) (tabela 3). svap-1l ng/ml = aktywnośc SLE Ryc. 1. Zależność pomiędzy stężeniem naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1 i aktywnością SLE Fig. 1. Correlation between serum level of svap1 and SLE activity.

6 58 E. ROBAK i wsp. Tabela 3. Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1w surowicy krwi chorych na SLE z obecnością niektórych objawów klinicznych i odchyleń w badaniach laboratoryjnych Table 3. Serum level of vascular adhesion protein-1 (svap-1) in patients with selected clinical and laboratory SLE symptoms Objawy svap-1 Objawy svap-1 Neurologiczne Nerkowe Ze strony układu naczyniowośródbłonkowego Trombocytopenia C 3 <0.9 C 4 < ± ± ( ) p= ± ( ) ± ± ( ) ± ± ± ( ) p= ± ± ( ) p= ± ( ) ± ( ) p=0, Skórne Przeciwciała przeciwjądrowe ANA (w mianie 1/160 Przeciwciała dsdna Leczeni immunosupresyjnie Niedokrwistość (Hb<12 g/dl) Leukopenia (WBC< /l) ± ± ( ) ± ( ) ± ± ± ( ) ± ( ) ± ± ( ) ± ( ) ± ( ) ±

7 Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap-1 59 Zapalenie stawów ± ± ( ) Białko C reaktywne (>5.99 mg/l) ± ( ) ± OMÓWIENIE Jak dotąd brak jest w piśmiennictwie doniesień na temat ekspresji VAP-1 u chorych na SLE, podczas gdy obecne są wyniki badań w których oceniano inne molekuły adhezyjne. Mason i wsp.(11) wykazali istotny statystycznie wzrost stężenia krążących w osoczu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów sicam-1 i svcam-1 (RArheumatoid arthritis) i tylko znamiennie podwyższone stężenie svcam u chorych na SLE. Wykazali także że u chorych na RA podwyższone stężenie obu badanych cytokin korelowało z podwyższonym OB i stężeniem białka C-reaktywnego (CRP), podczas gdy u chorych na SLE korelację obserwowano pomiędzy stężeniem svcam i przyspieszonym OB. Obserwacje te wskazują na wpływ badanych markerów na niezależne procesy patofizjologiczne pomimo iż wykazują podobne działanie w przyleganiu i migracji leukocytów poza śródbłonki naczyń do miejsc toczącego się stanu zapalnego. Dystrybucja VCAM-1 jest mniejsza niż w przypadku ICAM-1. Ekspresję VCAM-1 stwierdza się na zaktywowanych komórkach śródbłonka, centrach rozrodczych komórek dendrytycznych i na komórkach cewek proksymalnych w nerkach, podobnie jak w przypadku VAP-1. Podobna jest także funkcja tych dwóch molekuł, która polega nie tylko na interakcji pomiędzy komórkami śródbłonka i leukocytami ale także na kostymulacji leukocytów i ich aktywacji (12). Wyniki naszych badań wskazują na istotny wzrost stężenia svap-1 w surowicy krwi chorych na SLE, zwłaszcza w okresie aktywnym choroby. Obserwacja ta wskazuje że u chorych na SLE w procesie migracji i aktywacji leukocytów mogą uczestniczyć obydwie cytokiny VCAM-1 i VAP-1. Ich skumulowane działanie być może nasila proces chorobowy nie tyko poprzez wpływ na komórki nacieku zapalnego, ale także na destrukcje tkanek i aktywację molekuł sygnalizacyjnych za pośrednictwem nadtlenku wodoru uwalnianego przez VAP-1. Istotna korelacja podwyższonego stężenia VAP-1 z obniżonym poziomem składowych dopełniacza C3 i C4 potwierdza że tworzenie kompleksów immunologicznych i ich odkładanie w tkankach oraz naczyniach stymuluje rozwój uogólnionego stanu zapalnego. Obserwacja ta ponadto wskazuje na wzajemne powiązanie tych procesów w nasilaniu aktywności procesu chorobowego. W grupie badanych przez nas pacjentów z objawami ze strony układu nerwowego stwierdziliśmy istotne statystycznie zwiększenie stężenia VAP-1. W większości były to bóle głowy ale także padaczka i utraty przytomności. Ponieważ ekspresję VAP-1 stwierdzano na niektórych żyłkach zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym jak

8 60 E. ROBAK i wsp. i nerwach obwodowych (13) nasze obserwacje mogą częściowo wyjaśniać zgłaszane dolegliwości neurogenne prawdopodobnie spowodowane stanem zapalnym naczyń i tkanki mózgowej. Wzrost stężenia VAP-1 stwierdzono także w grupie chorych na stwardnienie rozsiane, co wskazuje na udział tej cytokiny w rozwoju stanu zapalnego w obrębie układu nerwowego (14). Badania nasze wykazały że leczenie immunosupresyjne, które zmniejsza stan zapalny znamiennie obniża stężenia VAP-1. W piśmiennictwie istnieją doniesienia dotyczące oceny VAP-1 w zespole Sjögrena (ZS), gdzie stężenie tej cytokiny nie ulegało zmianie w porównaniu z grupą kontrolną (15, 16). ZS ma również podłoże autoimmunizacyjne ale być może nasilenie stanu zapalnego jest mniejsze niż w SLE. Wydaje się więc że VAP-1 jest wskaźnikiem stanu zapalnego a monitorowanie jego stężenia może być wykorzystane w ocenie skuteczności stosowanego leczenia. Rola molekuł adhezyjnych w patogenezie SLE jest wciąż niewyjaśniona, jednakże wskazuje się na istotne znaczenie interakcji pomiędzy ICAM-1 i VCAM-1 na śródbłonku a ich ligandami obecnymi na powierzchni leukocytów integrynami takimi jak LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) i VLA-4 (very late antigen-4) w rozwoju choroby. Badania doświadczalne SLE wykazały że pomimo zwiększonej ekspresji ICAM-1, który jest krytyczną molekułą przylegania i migracji leukocytów do śródbłonka w mysim modelu tocznia, przyleganie leukocytów nie zwiększa się jeżeli nie ma wzrostu stężenia czynnika martwicy nowotworów- α (TNF-α). Ten podwójny mechanizm pobudzenia przylegania leukocytów może tłumaczyć dlaczego pomimo zwiększonej ekspresji ICAM-1 nie ma wzrostu adhezji leukocytów jak również nie obserwuje się korelacji ze stopniem aktywności procesu chorobowego i zniszczeniem tkanek w zwierzęcym modelu SLE. Może to również wyjaśniać związek ostrej infekcji z zaostrzeniem procesu chorobowego w SLE (17). Badania eksperymentalne wskazują iż również VAP-1 podlega regulacji zależnej od TNF-α. Obserwacja ta została poczyniona na kulturach tkanki migdałka, gdzie pod wpływem TNF-α zwiększała się ekspresja VAP-1 na śródbłonku HEV (high endothelial venules) (18). Również obecność sekwencji NF-κB w promotorowym regionie VAP-1 potwierdza duże prawdopodobieństwo kontrolowanej przez TNF-α ekspresji VAP-1. Nasze wcześniejsze obserwacje podobnie jak doniesienia innych autorów wskazują na zwiększenie stężenia TNF-α w surowicy krwi chorych na SLE, co może potwierdzać prawdopodobieństwo zwiększonego stężenia VAP-1 w surowicy krwi chorych na SLE (19, 20). Praca finansowana z funduszu prac statutowych nr PIŚMIENNICTWO 1. Swaak AJG, Nossent JC, Smeek RJT. Systemic lupus erythematosus. Int J Clin Lab Res. 1992; 22, Sfikaksis PP, Tsocos GC. Lymphocyte adhesion molecules in autoimmune rheumatic diseases: basik issues and clinical expectations. Clin Exp Rheumatol. 1995; 13: Mc Murray RW. Adhesion molecules in autoimmune disease. Semin Arthr Rheum. 1996; 25:

9 Stężenie naczyniowej molekuły adhezyjnej svap Salmi M, Jalkanen S. Human vascular adhesion protein-1 (VAP-1) is a unique sialoglyoprotein that mediates carbohydrate dependent binding of lymphocytes to endothelial cell. J Exp d , Salmi M, Jalkanen S. VAP-1: an adhesion and an enzyme. Trend. Immunol , Koskinen K, Vainio PJ, Smith DJ, Pihlavisto M i wsp. Granulocyte transmigration through the endothelium is regulated by the oxidase activity of vascular adhesion protein-1 (VAP-1). Blood , M Salmi, K Kalimo, S Jalkanen. Iduction and function of vascular adhesion protein-1 at sites in inflammation. J Exp d , Tan EM, Cohen AS, Fries JF i wsp. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum , Hochberg MG. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum , Liang MH, Socher S.A., Roberts N, Esdaile JM. asurement of systemic lupus erythematosus activity in clinical research. Arthritis Rheum , Mason JC, Kapahi P, Haskard DO. Detection of increased levels of ciculating intercellular adhesion molecule 1 in some patients with reumatoid arthritis but not in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum , Van Seventer GA, Newman W, Shimizu Y i wsp. Analysis of T-cell stimulation by superantigen plus major histocompatibility complex class II molecules or by CD3 monoclonal antibody : costimulation by purified adhesion ligands VCAM-1, ICAM-1 but not ELAM-1. J Exp d , M Salmi, K Kalimo, S Jalkanen. Iduction and function of vascular adhesion protein-1 at sites in inflammation. J Exp d , Airas L,Mikkola H, Vainio JM, ElovaaraI, Smith DJ. Elevated serum soluble vascular protein 1 (VAP-1) in patients with active relapsing remitting multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2006, Gearing AJ, Newman W. Circulating adhesion molecules In disease. Immunol. Today. 1993, KlinmanJP, Mu D. Quinoenzymes in biology. Annu Rev Biochem. 1994, 63, Marshall D, Dangerfield JP, Bhatia VK i wsp. MRL/lpr lupus- pron mice show exagerrated ICAM-1 dependent leucocyte adhesion and transedothelial migration in response to TNF-alpha. Rheumatology , Arvilommi AM, Salmi M, Jalkanen S. Organ-selective regulation of vascular adhesion protein-1 expression in man. Eur J Immunol , Robak E, Sysa-Jędrzejowska A, Robak T i wsp. Tumor necrosis α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6) and their soluble receptors (stnf-αrp55, sil-6r) serum levels in systemic lupus erythematosus. diators Inflamm. 1996; 5: Robak E, Sysa-Jędrzejowska A, Dziankowska-Bartkowiak B, Torzecka D, Chojnowski K, Robak T. Association of interferon gamma, tumor necrosis factor alfa and interleukin 6 serum levels with systemic lupus erythematosus activity. Arch Immunol Ther Exp. 1998; 46: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autorów: Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu dycznego w Łodzi Łódź, ul. Krzemieniecka 5 Tel Fax robaktad@csk.am.lodz.pl