Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ badania w populacji polskiej

Transkrypt

1 142 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ badania w populacji polskiej Association of HLA class I and II (DRB1) antigens with pemphigus studies in Polish population JOLANTA DOROTA TORZECKA 1/, JOANNA NARBUTT 1/, ANNA SYSA-JÊDRZEJOWSKA 1/, MACIEJ BOROWIEC 2/, ANETTA PTASIÑSKA 2/, JOLANTA MIŒ 2/, GRZEGORZ WOSZCZEK 2/, MAREK L. KOWALSKI 2/ 1/ Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w odzi, ul. Krzemieniecka 5/ ódÿ 2/ Katedra i Zak³ad Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w odzi, ul. Pomorska 251/ ódÿ Wproadzenie. Badania genetyczne prowadzone w ró nych populacjach wskazuj¹ na powi¹zanie pêcherzycy z okreœlonymi antygenami zgodnoœci tkankowej klasy I i II, sugeruj¹c istnienie genetycznej predyspozycji do rozwoju choroby. W populacji polskiej badania takie nie by³y dotychczas prowadzone. Cel pracy. Ocena czêstoœci wystêpowania antygenów HLA klasy I i alleli locus HLA DR u chorych na pêcherzycê w populacji polskiej. Metodyka. Badaniem objêto 53 chorych na pêcherzycê (38 na pêcherzycê zwyk³¹ PV, 15 na pêcherzycê liœciast¹ PF oraz 152 osoby stanowi¹ce grupê kontroln¹. Allele HLA DRB typowano przy u yciu metody PCR-SSO. Ponadto u 30 chorych na pêcherzycê (18 - PV, 12 - PF) oraz u 100 osób populacji kontrolnej oznaczono antygeny HLA klasy I metod¹ mikrocytotoksyczn¹. Wyniki. U 53 chorych na PV wykazano istotnie czêstsze wystêpowania alleli HLA-DRB1*04 i DRB1*14 oraz mniejsz¹ czêstoœæ wystêpowania DRB1*07 w porównaniu z populacj¹ kontroln¹. Nie stwierdzono statystycznych ró nic pomiêdzy czêstoœci¹ alleli HLA-DR u pacjentów z PF a grup¹ kontroln¹. U 30 chorych na pêcherzycê stwierdzono wy sze ni w grupie kontrolnej czêstoœci wystêpowania niektórych antygenów HLA klasy I (A11, A26, B5, B38, Cw7), ale ró nice te nie by³y istotne statystycznie. Wnioski. Uzyskane wyniki w populacji polskiej wskazuj¹ podobnie, jak w innych grupach etnicznych, na powi¹zanie pêcherzycy zwyk³ej z antygenami HLA-DRB1. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), S³owa kluczowe: HLA klasy I, HLA-DR, pêcherzyca zwyk³a, pêcherzyca liœciasta, populacja polska Studies on different populations have demonstrated associations between pemphigus and particular HLA antigens, what suggest that there may be a genetic predisposition for the disease. Distribution of HLA class I and II alleles have not been studied in Polish pemphigus patients so far. Material and Methods: The study comprised 53 patients with pemphigus (38 with pemphigus vulgaris, 15 with pemphigus foliaceus) and 152 healthy controls. HLA-DR locus polymorphism was typed by PCR-SSO technology. Additionally in 30 patients with pemphigus (18 with pemphigus vulgaris and 12 with pemphigus foliaceus) and 100 healthy unrelated individuals HLA class I antigens were identified serologically according to Terasaki method. Results: A significant association between HLA-DRB1*04 (OR=3.03; pcor=0.001), DRB1*14 (OR=5.75; pcor=0.008) and pemphigus was found. A decreased frequency of HLA-DRB1*07 (OR=0.23; pcor=0.03) was observed in pemphigus group in comparison to control group. A significant association between HLA-DRB1*04 (OR=3.86; pcor=0.0001) and DRB1*14 (OR=8.4; pcor=0.0001) and pemphigus vulgaris was found, but no such association was observed in a group of pemphigus foliaceus patients. A decreased frequency of HLA- DRB1*07 (OR=0.23; pcor=0.03) was also identified in pemphigus vulgaris group when compared to controls. There was no significant difference in HLA class I antigen distribution between pemphigus and control groups. Our results confirmed earlier reports performed on different populations about association of certain HLA-DR alleles with pemphigus vulgaris in patients of Polish origin. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), Key words: HLA class I, HLA-DR, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, Polish population * Praca finansowana z funduszu grantu KBN Nr 4P05B04919

2 Torzecka J.D., Narbutt J., Sysa-Jêdrzejowska A. i wsp. Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ Pêcherzyca jest chorob¹ o udowodnionym pod³o u autoimmunologicznym, charakteryzuj¹c¹ siê obecnoœci¹ zmian pêcherzowych na skórze i/lub b³onach œluzowych. W rozwoju tej choroby rozwa a siê równie wp³yw czynników œrodowiskowych (leki, promieniowanie UV, dieta, infekcje), zw³aszcza u osób predysponowanych genetycznie. W piœmiennictwie opisywane s¹ przypadki rodzinnego wystêpowania choroby [1,2], a tak e wspó³istnienie jej z innymi schorzeniami autoimmunologicznymi: reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym uk³adowym, pemfigoidem [3,4,5]. Czêstoœæ wystêpowania pêcherzycy waha siê od 0,1 do 0,5 na osób w populacji [6]. Grup¹ etniczn¹ szczególnie predysponowan¹ do jej rozwoju s¹ ydzi, zw³aszcza pochodzenia aszkenazyjskiego [7]. Pêcherzyca wystêpuje w dwóch zasadniczych odmianach: pêcherzycy zwyk³ej (pemphigus vulgaris PV) i liœciastej (pemphigus foliaceus PF), które ró ni¹ siê obrazem klinicznym i g³êbokoœci¹ powstawania akantolizy. Wynika to z obecnoœci przeciwcia³ skierowanych przeciwko odmiennym antygenom: w PV desmogleinie 3, w PF desmogleinie 1. Desmogleiny nale ¹ do cz¹steczek adhezyjnych kadheryn, zlokalizowanych w desmosomach tj. strukturach, które warunkuj¹ prawid³owe po- ³¹czenia pomiêdzy komórkami warstwy kolczystej naskórka. Przebieg pêcherzycy zwyk³ej, z uwagi na zajêcie b³on œluzowych, jest zwykle ciê szy ni liœciastej. W latach 90. ubieg³ego stulecia pojawi³y siê liczne prace, prowadzone wœród pacjentów ró nych ras ludzkich i populacji zamieszkuj¹cych odrêbne rejony geograficzne, wskazuj¹ce na powi¹zanie pêcherzycy z okreœlonymi antygenami zgodnoœci tkankowej (HLA, human leukocyte antigens). Brak jest natomiast analogicznych opracowañ dotycz¹cych populacji polskiej. Celem podjêtych badañ by³a analiza rozk³adu antygenów HLA klasy I oraz alleli HLA-DR u chorych na pêcherzycê w populacji polskiej. PACJENCI I METODYKA Pacjenci Badaniem objêto 53 pacjentów z pêcherzyc¹: 38 z PV i 15 z PF chorych (26 mê czyzn, 27 kobiet) w œrednim wieku 53,9 lat. Grupê kontroln¹ stanowi³y 152 zdrowe, niespokrewnione osoby populacji polskiej. Rozpoznanie pêcherzycy ustalano na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badañ histologicznych i immunologicznych. U wszystkich pacjentów biopsje skóry ze zmian chorobowych wykaza³y œródnaskórkowe pêcherze i akantolizê. Badaniem immunofluorescencyjnym bezpoœrednim z otoczenia zmian chorobowych stwierdzano z³ogi IgG i/lub C3 w przestrzeniach miêdzykomórkowych warstwy kolczystej naskórka, natomiast w surowicy metod¹ immunofluorescencji poœredniej na substracie prze³yku ma³py i/lub œwinki morskiej przeciwcia³a pemphigus w klasie IgG. Pêcherzycê zwyk³¹ rozpoznawano na podstawie obecnoœci zmian pêcherzowo-nad erkowych na skórze i/lub b³onach œluzowych jamy ustnej, œródnaskórkowych pêcherzy i akantolizy nad warstw¹ podstawn¹ naskórka w badaniu histopatologicznym, a w badaniu immunofluorescencyjnym wy szych mian przeciwcia³ stwierdzanych na substracie prze³yku ma³py ni œwinki morskiej. Kryteriami rozpoznania pêcherzycy liœciastej by³y: zmiany chorobowe ograniczone wy³¹cznie do skóry, w badaniu histopatologicznym akantoliza i pêcherze œródnaskórkowe w górnych warstwach naskórka, natomiast w badaniu immunofluorescencyjnym stwierdzane wy sze poziomy przeciwcia³ pemphigus na prze³yku œwinki morskiej. Typowanie HLA-DRD metod¹ molekularn¹ Genomowe DNA izolowano z komórek krwi obwodowej przy u yciu zestawu Easy Blood DNA Prep (A&A Biotechnology, Polska). Typowanie molekularne alleli HLA-DRB na poziomie niskiej rozdzielczoœci przeprowadzono z wykorzystaniem zestawu Dynal RELI SSO HLA-DRB (Dynal, Norwegia). Polimorficzne fragmenty (drugi ekson) genów DRB1, DRB3, DRB4 i DRB5 amplifikowano metod¹ PCR: 35 cykli 15 s w temp. 95 C, 45 s w temp. 60 C, 15 s w temp. 72 C i 5 min. w temp. 72 C, stosuj¹c polimerazê Taq i bufor PCR (Rapidozym, Niemcy). Po denaturacji produkty PCR poddano hybrydyzacji w buforze SSPE w temp. 50 C przy u yciu specyficznych sond molekularnych. Wyniki reakcji odczytywano z wykorzystaniem reakcji enzymatycznej peroksydazy chrzanowej i streptawidyny. Wyniki typowania analizowano za pomoc¹ programu Dynal RELI SSO Pattern Matching Program. Typowanie antygenów HLA klasy I metod¹ serologiczn¹ Oprócz typowania HLA-DRD metody molekularnej u 30 chorych na pêcherzycê (18 PV i 12 PF) i u 100 zdrowych, niespokrewnionych osób (grupa kontrolna) okreœlano antygeny HLA klasy I metod¹ serologiczn¹ (test mikrocytotoksyczny wg Terasaki) [8]. Na przeprowadzenie badañ uzyskano pisemn¹ zgodê pacjentów oraz Komisji Bioetyki przy Uniwerytecie Medycznym w odzi. Analiza statystyczna Do porównania czêstoœci wystêpowania alleli HLA- DRB u pacjentów i osób w grupie kontrolnej zastosowano dwustronnie ograniczony dok³adny test Fishera. Poziomy p<0,05 uznano za znamienne statystycznie. W celu wykluczenia przypadkowej istotnoœci, wartoœæ p mno ono przez liczbê analizowanych alleli (pcor). WskaŸnikilorazu szns (OR odds ratio) wyliczano w tablicy czteropolowej, w 95% przedziale ufnoœci (95% CI).

3 144 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), WYNIKI U 53 chorych na pêcherzycê stwierdzono wy sze ni w populacji kontrolnej czêstoœci wystêpowania HLA-DRB1*04 i DRB1*14 oraz ni sz¹ czêstoœæ wystêpowania DRB1*07. Wykazane zwi¹zki by³y znamienne statystycznie: dla HLA-DRB1*04 OR=3,03; pcor=0,001; dla DRB1*14 OR=5,75; pcor=0,008; dla DRB1*07 OR=0,23; pcor=0,03 (tab. I). Wyniki analizy HLA-DR u chorych na pêcherzycê zwyk³¹ i liœciast¹ (tab. II) wykaza³y, e istotne statystycznie zwi¹zki HLA- DRB1*04 (OR=3,86; pcor=0,0001) i DRB1*14 (OR=8,4; pcor=0,0001) dotycz¹ jedynie pacjentów z PV. Równie w tej grupie chorych stwierdzono znamienn¹ statystycznie ni sz¹ czêstoœæ wystêpowania HLA-DRB1*07 (OR=0,08; pcor=0,006) w porównaniu z populacj¹ kontroln¹. Nie stwierdzono natomiast statystycznych ró nic pomiêdzy czêstoœci¹ alleli HLA-DR u pacjentów z pêcherzyc¹ liœciast¹ a grup¹ kontroln¹ (tab. II). Tabela I. Czêstoœci wystêpowania alleli HLA-DRB1 u pacjentów z pêcherzyc¹ w porównaniu z grup¹ kontroln¹ Kontrola HLA-DR (N=152) Pemphigus (N=53) DRB1 allele homo % allele homo % p pcor OR 95%CI * , ,1 * ,8 7 6,6 0,009 n.s. * , ,4 * , ,2 0,0001 0,001 3,03 1,77-5,17 * ,5 4 3,8 0,0025 0,03 0,23 0,08-0,66 *08 7 2,3 3 2,8 * ,9 *10 7 2,3 0 0 * , ,2 * ,6 0 0 * ,9 7 6,6 * ,4 0,0007 0,008 5,75 2,07-15,97 n=304 n=106 N liczba badanych osób n liczba chromosomów n.s. nieznamienny statystycznie Tabela II. Czêstoœci wystêpowania alleli HLA-DRB1 u pacjentów z pêcherzyc¹ zwyk³¹ i liœciast¹ w porównaniu z grup¹ kontroln¹. DRB1 PV (N=38) PF (N=15) Kontrola (N=152) allele homo % allele homo % allele homo % * ,5 7 23, ,2 *02 5 6,6 2 6, ,8 *03 3 3, , ,2 * , , ,5 *07 1 1, ,5 *08 2 2,6 1 3,3 7 2,3 *09 2 2, * ,3 * , ,8 * ,6 *13 6 7,9 1 3, ,9 * , n=76 n=30 n=304 PV pêcherzyca zwyk³a; PF pêcherzyca liœciasta *03 PF vs kontrola p<0,01 pcor=n.s. *04 PV vs kontrola p<0,0001 pcor=0,0001 OR=3,86 95%CI 2,16-6,89 *14 PV vs kontrola p<0,0001 pcor=0,0001 OR=8,4 95%CI 2,99-23,5 *07 PV vs kontrola p=0,0005 pcor=0,006 OR=0,08 95%CI 0,01-0,58

4 Torzecka J.D., Narbutt J., Sysa-Jêdrzejowska A. i wsp. Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ Tabela III. Czêstoœci wystêpowania antygenów HLA klasy I u pacjentów z pêcherzyc¹ w porównaniu z grup¹ kontroln¹ HLA Antygen Pemphigus % (N=30) Kontrola %(N=100) Locus A A A2 33,3 49 A3 26,6 24 A11 13,3 5 A24(9) 16,6 22 A25 6,6 6 A26(10) 23,3 12 A28 13,3 8 A32(19) 3,3 7 A43 3,3 - Locus B B B7 26,6 20 B8 16,6 18 B13 6,6 15 B14 3,4 4 B B16 3,3 2 B17 3,3 6 B B22 3,3 3 B27 3,3 9 B B38(16) 16,6* 3 B39(16) 6,6 2 B40 3,3 2 B44(12) 13,3 22 B51 6,6 4 B52(5) 3,3 - B58(17) 3,3 - B60(40) 3,3 6 Locus C Cw1 6,6 5 Cw2 6,6 - Cw Cw4 16,6 15 Cw6 13,3 5 Cw Cw17 6,6 1 *p=0,01 N liczba osób W regionie HLA klasy I zidentyfikowano u chorych 10 antygenów HLA-A, 20 antygenów HLA-B oraz 7 HLA-C (tab. III). Czêstoœci wystêpowania niektórych antygenów by³y wy sze u chorych w porównaniu z populacj¹ kontroln¹ (A11 13,3% vs. kontrola 5%; A26(10) 23,3% vs. kontrola 12%; B5-10% vs. kontrola 3%; B38(16) 16% vs. kontrola 3%, p=0,016; Cw7 40% vs. kontrola 23%), ale ró nice te nie by³y istotne statystycznie. DYSKUSJA Wystêpowanie pod³o a immunogenetycznego w pêcherzycy zosta³o szeroko udokumentowane. Wielu autorów wykaza³o, e antygeny HLA-DR*04 i DR*14 wystêpuj¹ znamiennie czêœciej u pacjentów z pêcherzyc¹ zwyk³¹ w ró nych grupach etnicznych, m.in. u ydów [7], W³ochów [9] i Japoñczyków [10,11,12]. Wyniki naszych badañ w populacji polskiej potwierdzaj¹ te obserwacje. Czêstoœci wystêpowania alleli HLA-DRB1*04 i *14 by³y statystycznie znamiennie wy sze u pacjentów z PV w porównaniu ze zgodn¹ etnicznie grup¹ kontroln¹. Ostatnie doniesienia wskazuj¹, e przeciwcia³a przeciwko Dsg 3 produkowane w restrykcji HLA-DRB1*0402 i DQB1*0503 (w silnym nierównowa nym sprzê eniu z DRB1*1401) indukuj¹ powstawanie zmian skórnych. Wykazano równie, e spoœród komórek prezentuj¹cych antygen (APC antigen presenting cells) tylko te, które posiadaj¹ ekspresjê HLA-DRB1*0402 i DQB1*0503 maj¹ zdolnoœæ prezentowania desmogleiny 3 autoreaktywnym limfocytom Th1 i Th2, co przemawia za udzia- ³em okreœlonych antygenów HLA w patomechanizmie rozwoju pêcherzycy zwyk³ej [6,13]. Powi¹zania pêcherzycy liœciastej z antygenami HLA klasy II s¹ s³abiej udowodnione. Pomimo, e Lombardi i wsp. [9] oraz Miyagawa i wsp. [12] wykazali zwi¹zek HLA-DRB1*04 i HLA-DRB1*14 tak e z pêcherzyc¹ liœciast¹, to w naszych badaniach nie znaleÿliœmy takiej korelacji. W pracach doœwiadczalnych zmierzaj¹cych do ustalenia roli HLA w etiopatogenezie endemicznej postaci pêcherzycy liœciastej (fogo selvagem, FS) stwierdzono, e prezentacja antygenu zewn¹trzkomórkowej domeny Dsg 1 zachodzi w restrykcji okreœlonych alleli HLA: DRB1*0404, *1402, *1406 i *1602. Allele te maj¹ identyczn¹ sekwencjê (LLEQRRAA) w regionie zmiennym, zlokalizowan¹ pomiêdzy aminokwasami [14]. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z FS pochodz¹cych z ró nych regionów Brazylii stwierdzono dodatni¹ korelacjê wystêpowania choroby z HLA- DRB1*01, *04 lub *14 [14, 15], antygenami uznanymi za powi¹zane z pêcherzyc¹ zwyk³¹, co sugeruje, e patomechanizm w obu postaciach pêcherzycy jest zbli ony. Podobnie jak u w³oskich i brazylijskich pacjentów z pêcherzyc¹ [9,16] stwierdziliœmy u naszych chorych z PV istotnie statystycznie obni on¹ czêstoœæ wystêpowania antygenu HLA-DRB1*07, co mo e wskazywaæ na jego ochronny efekt. Podobn¹ protekcyjn¹ rolê przypisuje siê obecnoœci antygenu DRB1*13 w populacji hiszpañskiej [17] i antygenom DR 11, DQ 7 i DQ 2 w populacji tureckiej [18]. W przeprowadzonych przez nas badaniach na szczególne podkreœlenie zas³uguje brak dodatniego lub ujemnego zwi¹zku alleli DRB1*04, DRB1*14 i DRB1*07 z pêcherzyc¹ liœciast¹. Mo na by s¹dziæ, e zwi¹zek ten

5 146 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(3), nie zosta³ uchwycony z powodu zbyt ma³ej liczby pacjentów z PF (N=15). Jednak e silniejszy zwi¹zek DRB1*04 i DRB1*14, a s³abszy DRB1*07 z PV ni z pêcherzyc¹ nie dzielon¹ na podtypy (PV+PF), mimo ni - szej liczby badanych (N=38 versus 53), przemawia za rzeczywistym brakiem zwi¹zku wspomnianych alleli z PF. Populacje, w których takie zwi¹zki obserwowano, np. japoñska i brazylijska [12, 15], s¹ genetycznie bardzo ró - ne od czysto kaukazoidalnej populacji, takiej jak polska i czêsto zwi¹zki HLA z chorobami s¹ w nich odmienne ni u Kaukazoidów. Znacznie mniej jest doniesieñ na temat zwi¹zku pêcherzycy z antygenami HLA klasy I. W artyku³ach pochodz¹cych z lat 70. i 80. wskazywano na powi¹zanie tej choroby z HLA A10 (A26) i Bw38 [19, 20, 21, 22]. W populacji japoñskiej stwierdzono znacznie czêstsze wystêpowanie HLA-A10 zarówno u pacjentów z pêcherzyc¹ zwyk³¹, jak i liœciast¹ [20]. David i wsp. [21] stwierdzili u ydów aszkenazyjskich choruj¹cych na pêcherzycê zwyk³¹ wystêpowanie HLA A26 u 68,6%, a Bw38 u 71,1% badanych. Ahmed i wsp. [7] sugerowali w tej populacji zwi¹zek PV z haplotypem HLA-Bw38 lub Bw35, DR4, DQ8. W ró nych grupach etnicznych znajdywano tak e zwi¹zki PV z HLA-B7, B22 i B35 [23, 24]. Kompleksowe badania antygenów zgodnoœci tkankowej HLA klasy I prowadzone przez Miyagawa i wsp. [25] w populacji japoñskiej wykaza³y, e wœród alleli rodziny HLA-B15, które by³y znamiennie czêstsze w porównaniu z grup¹ kontroln¹, dominowa³ u chorych z PV allel B*1507. Birol i wsp. [18] podkreœlaj¹ udzia³ antygenów HLA-B35, B44, CW4, DR4, DR14, DQ4 i DQ8 w rozwoju pêcherzycy. W naszych badaniach u pacjentów z pêcherzyc¹ stwierdziliœmy wprawdzie wy sze czêstoœci wystêpowania HLA A26 i B38 w porównaniu z populacj¹ kontroln¹, ale wyniki te nie by³y istotne statystycznie, byæ mo e ze wzglêdu na ma³¹ liczebnoœæ grupy. Pomimo i liczne dane piœmiennictwa podkreœlaj¹, e grup¹ etniczn¹ szczególnie predysponowan¹ do rozwoju pêcherzycy s¹ ydzi, zw³aszcza pochodzenia aszkenazyjskiego, to jednak brak drastycznych ró nic w czêstoœci wystêpowania antygenów HLA DRB1*04, *14 u chorych w ró nych populacjach wskazuje, e przyczyna wy szej zachorowalnoœci ydów mo e byæ zwi¹zana równie z innymi czynnikami. Slomow i wsp. [26], stosuj¹c markery mikrosatelitarne, wykazali zwi¹zek regionu HLA-A, obok regionu HLA-DR, z t¹ chorob¹. Obserwacje te uzasadniaj¹ celowoœæ kontynuacji zapocz¹tkowanych przez nas badañ na wiêkszej liczebnie grupie pacjentów. Przeprowadzone przez nas po raz pierwszy badania pod³o a immunogenetycznego w pêcherzycy w populacji polskiej wskazuj¹ na œcis³y zwi¹zek okreœlonych antygenów zgodnoœci tkankowej klasy II z t¹ chorob¹, podobnie jak to wykazano w innych grupach etnicznych. Jednak sama obecnoœæ antygenów HLA DR*04 i *14 nie determinuje jednoznacznie rozwoju pêcherzycy, o czym œwiadczy fakt wystêpowania tej choroby równie u osób nie bêd¹cych ich nosicielami. Prawdopodobnie patomechanizm rozwoju tej ciê kiej dermatozy jest z³o ony, uczestnicz¹ w nim równie inne, jeszcze niepoznane czynniki genetyczne, immunologiczne lub œrodowiskowe, które w ró ny sposób powi¹zane mog¹ zapocz¹tkowaæ zaburzenie tolerancji immunologicznej ustroju, prowadz¹ce do produkcji patogennych przeciwcia³. Podziêkowania Autorzy pracy dziêkuj¹: prof. dr hab. med. Bo enie Chodynickiej, prof. dr hab. med. Waldemarowi Plackowi, prof. dr hab. med. Marii B³aszczyk, dr hab. med. Mariuszowi Dmochowskiemu i dr hab. med. Cezaremu Kowalewskiemu za przes³anie do badañ krwi pacjentów. Piœmiennictwo 1. Feinstein A, Yorav S, Movshovitz M i wsp. Pemphigus in families. Int J Dermatol 1991; 30: Narbutt J, Sysa-Jêdrzejowska A, Torzecka JD. Familial pemphigus vulgaris. JEADV Abstracts 2001; 15: Feldman M, Brennan FM, Maini RN. Rheumatoid arthritis. Cell 1996; 85: Fong PH, Chan HL. Systemic lupus erythematosus with pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1985; 121: Korman NJ, Stanley JR, Woodley DT. Coexistence of pemphigus foliaceus and bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1991; 127: Hertl M, Veldman Ch. Pemphigus paradigm of autoantibodymediated autoimmunity. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2001; 14: Ahmed AR, Yunis EJ, Khatri K. Major histocompatibility complex haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: Terasaki PI, Giertson DW. Proposed HLA matching scheme for improved cadaveric kidney allocation. Transplant Proc 1995; 27: Lombardi ML, Mercuro O, Ruocco V i wsp. Common human leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus Italian patients. J Invest Dermatol 1999; 113: Niizeki H, Inoko H, Mizuki N i wsp. HLA-DQA1, -DQB1 and DRB1 genotyping in Japanese pemphigus vulgaris patients by the PCR-RFLP method. Tissue Antigens 1994; 44: Miyagawa S, Higashimine I, Iida T i wsp. HLA-DRB1*04 and DRB1*14 alleles are associated with susceptibility to pemphigus among Japanese. J Invest Dermatol 1997; 109: Miyagawa S, Amagai M, Niizeki H i wsp. HLA-DRB1 polymorphisms and autoimmune responses to desmogleins in Japanese patients with pemphigus. Tissue Antigens 1999; 54: Veldman C, Stauber A, Wassmuth R i wsp. Dichotomy of autoreactive Th1 and Th2 cell responses to desmoglein 3 in patients with pemphigus vulgaris (PV) and healthy carriers of PVassociated HLA class II alleles. J Immunol 2003; 170:

6 Torzecka J.D., Narbutt J., Sysa-Jêdrzejowska A. i wsp. Zwi¹zek antygenów HLA klasy I i II (DRB1) z pêcherzyc¹ Lin MS, Fu CL, Aoki V i wsp. Desmoglein-1-specific T lymphocytes from patients with endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem). J Clin Invest 2000; 105: Moraes ME, Fernandez-Vina M, Lazaro A i wsp. An epitope in the third hypervariable region of the DRB1 gene is involved in the susceptibility to endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) in three different Brazilian populations. Tissue Antigens. 1997; 49: Petzl-Erler ML, Santamaria J. Are HLA class II genes controlling susceptibility and resistance to Brazilian pemphigus foliaceus (fogo selvagem)? Tissue Antigens 1989, 33(3): Gonzalez-Escribano MF, Jimenez G, Walter K i wsp. Distribution of HLA alleles among Spanish patients with pemphigus vulgaris. Tissue Antigens 1998; 52(3): Birol A, Andadolu RV, Tutkak H i wsp. HLA-class 1 and class 2 antigens in Turkish patients with pemphigus. Int J Dermatol 2002; 41(2): Krain LS, Terasaki PI, Newcomer VD i wsp. Increased frequency of HLA-A10 in pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1973; 108: Hashimoto K, Miki Y, Nakata S i wsp. HLA-A10 in pemphigus among Japanese. Arch Dermatol 1977; 113: David M, Zamir R, Segal R i wsp. HLA antigens in Jews with pemphigus vulgaris. Dermatologica 1981; 163: Amar A, Rubinstein N, Hacham-Zadeh S i wsp. Is predispose to pemphigus vulgaris in Jewish patients mediated by HLA-Dw10 and DR4? Tissue Antigens 1984; 23: Carcassi C, Cottoni P, Floris L i wsp. HLA haplotypes and class II molecular alleles in Sardinian and Italian patients with pemphigus vulgaris. Tissue Antigens 1996; 48: Zervas J, Tosca A, Apostolakis I i wsp. HLA and pemphigus. Br J Dermatol 1979; 101: Miyagawa S, Niizeki H, Yamashina Y i wsp. Genotyping for HLA-A, B and C alleles in Japanese patients with pemphigus: prevalence of Asian alleles of the HLA-B15 family. Br J Dermatol 2002; 146: Slomow E, Loewenthal R, Goldberg I i wsp. Pemphigus vulgaris in Jewish patients is associated with HLA-A region genes: mapping by microsatellite markers. Human Immunology 2003; 64: