Ocena wartości diagnostycznej wyników badań histopatologicznych w przypadkach poronień w zależności od zastosowanej metody leczenia

Transkrypt

1 GinPolMedProject 2 (44) 2017: ARTYKUŁ ORYGINALNY Ocena wartości diagnostycznej wyników badań histopatologicznych w przypadkach poronień w zależności od zastosowanej metody leczenia Jakub Śliwa 1 (ABCDEF), Anna Kryza-Ottou 1 (BCDF), Anna Rosner-Tenerowicz 1 (CFD), Artur Wiatrowski 1 (CDF), Paulina Luty 1 (B), Mateusz Sobalak 1 (B), Maciej Kaczorowski 2 (B), Aleksandra Zimmer 1 (BD), Mariusz Zimmer 1 (DEF) 1 II Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego, Wrocław, Polska 2 Zakład Patomorfologii Uniwersytetu Medycznego, Wrocław, Polska STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D ) Interpretacja Danych (E ) Przygotowanie Rękopisu (F ) Gromadzenie Piśmiennictwa (G ) Gromadzenie Funduszy Wstęp. Częstość poronienia w ciąży wynosi około 10-15%. Rozpoznanie poronienia samoistnego niekompletnego, poronienia chybionego lub pustego pęcherzyka ciążowego tradycyjnie było wskazaniem do wyłyżeczkowania jamy macicy. Celem pracy była ocena wartości diagnostycznej wyników badań histopatologicznych w przypadkach poronień w zależności od metody uzyskania materiału tkankowego-farmakologicznej indukcji poronienia lub wyłyżeczkowania jamy macicy. Materiał i metody. W retrospektywnym badaniu przeprowadzono analizę historii 258. pacjentek hospitalizowanych w 2016r. w II Klinice Położnictwa i Ginekologii we Wrocławiu z rozpoznaniem poronienia chybionego lub pustego pęcherzyka ciążowego. Porównano wartość diagnostyczną badań histopatologicznych wykonanych po leczeniu farmakologicznym i po inwazyjnym. Zgromadzone dane poddano analizie statystycznej. Wyniki. W grupie 232 (92,6%) pacjentek podjęto leczenie farmakologiczne, które u 61 pacjentek (23,7%) zakończyło się powodzeniem, a u 171 (68,9%), konieczne było wyłyżeczkowanie jamy macicy z powodu niepełnej skuteczności postępowania farmakologicznego. 16 (6,2%) pacjentek poddano z wyboru leczeniu zabiegowemu. Do badań histopatologicznych uzyskano materiał w pełni wartościowy diagnostycznie zawierający zarówno tkanki pochodzące od płodu, jak i matki w 80 przypadkach (35%) po leczeniu farmakologicznym i w 133 (52%) po leczeniu zabiegowym. Wyniki niediagnostyczne stwierdzano u 38. (15%) pacjentek po leczeniu farmakologicznym i u 6. (2%) po zabiegowym opróżnieniu jamy macicy. Zaobserwowane różnice były istotne statystycznie. Wnioski. Farmakologiczne leczenie poronień pomimo wielu zalet nie gwarantuje uzyskania reprezentatywnego materiału tkankowego do oceny histopatologicznej. W przypadkach niekompletnego oczyszczenia jamy macicy z tkanek należy wykonać instrumentalną kontrolę jamy macicy celem uzyskania materiału tkankowego do oceny histopatologicznej. Słowa kluczowe: poronienie zatrzymane; leczenie farmakologiczne; leczenie zabiegowe; histopatologia Adres do korespondencji: Anna Kryza-Ottou 2 nd Clinic of Obstetrics and Gynecology, Wrocław Medical University, ul. Borowska 213, Wrocław, Poland Tel , ania.kryza@interia.pl Liczb słów: 1629 Tabele: 0 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 18 Received: Accepted: Published: WSTĘP Poronienie stanowi jedno z częstszych rozpoznań w I trymestrze ciąży. Szacuje się, że w 10-15% przypadków wszystkich ciąż poniżej 12. tygodnia ciąży dochodzi do obumarcia wczesnej ciąży, a więc skala problemu jest znaczna [1,2]. Poronienia możemy podzielić na samoistne gdy występuje krwawienie w wyniku, którego dochodzi do wydalenia jaja płodowego z jamy macicy w całości (poronienie samoistne kompletne) lub z pozostawieniem tkanek resztkowych (poronienie samoistne niekompletne). Rozpoznanie poronienia zatrzymanego (missed abortion) opiera się na badaniach obrazowych i laboratoryjnych w przypadku stwierdzenia braku akcji serca zarodka, którego CRL >7mm w badaniu ultrasonograficznym i/lub spadku poziomu gonadotropiny kosmówkowej. O pustym pęcherzyku ciążowym (hydrovum) świadczy niestwierdzenie struktur zarodkowych w obrębie pęcherzyka ciążowego, którego średnica (GS) w badaniu ultrasonograficznym przekracza 25 mm [3]. Rozpoznanie poronienia samoistnego niekompletnego, poronienia chybionego lub pustego pęcherzyka ciążowego tradycyjnie było wskazaniem do wyłyżeczkowania jamy macicy. Postępowanie zabiegowe, pomimo iż jest postępowaniem inwazyjnym miało na celu przede wszystkim ograniczenie wystąpienia komplikacji związanych z pozostawieniem resztkowych tkanek trofoblastu w obrębie jamy macicy, takich jak infekcje narządu płciowego, infekcja uogólniona (sepsa) czy nagłe krwotoki [4]. W związku z doskonaleniem technik obrazowych we wczesnej ciąży, farmakologii klinicznej, a przede wszystkim dążeniem do wprowadzenia metod leczenia małoinwazyjnego o porównywalnej skuteczności, aktualne postępowanie terapeutyczne w przypadkach stwierdzenia 59

2 GinPolMedProject 2 (44) 2017: poronienia uległo zmianie. Obecnie dostępnych jest kilka opcji terapeutycznych: tradycyjne chirurgiczne opróżnienie jamy macicy z tkanek ciążowych, leczenie farmakologiczne z zastosowaniem dopochwowych analogów prostaglandyn, antagonistów receptora progesteronowego, selektywnych modulatorów receptora estrogenowego czy leków cytotoksycznych, czy wreszcie obserwacja. Skuteczność całkowitego oczyszczenia jamy zależy od zastosowanej metody terapeutycznej. Według danych literaturowych skuteczność postępowania farmakologicznego waha się w szerokich granicach od 13-94% w zależności od rodzaju zastosowanego preparatu, dawki oraz schematu w jakim lek jest stosowany (dawka pojedyncza czy powtarzana) [5-8]. Postępowanie wyczekujące pozwala również na uzyskanie celu terapeutycznego opróżnienia jamy macicy z tkanek trofoblastu średnio w 81% przypadków niepowodzeń wczesnej ciąży, w tym w 91% poronień samoistnych niekompletnych, 76% poronień chybionych i 66% pacjentek z rozpoznaniem pustego pęcherzyka ciążowego [9] jednak wobec ryzyka infekcji - budzi kontrowersje. W literaturze opinie dotyczące zasadności wykonywania rutynowego badania histopatologicznego materiału uzyskanego z macicy w okresie wczesnej ciąży są rozbieżne [10-12]. Część autorów podobnie, jak w naszym ośrodku zaleca przeprowadzenie badania histopatologicznego w każdym przypadku [10,11]. Badanie patologiczne mikroskopowe umożliwia identyfikację tkanek z macicy, w tym pochodzenia płodowego, patologii trofoblastu, pozwala na dalszą diagnostykę genetyczną w kierunku aberracji chromosomowych w zakresie badanego materiału, może sugerować konieczność wykonania dodatkowych badań genetycznych u rodziców, a w przypadku braku obecności kosmków w badanym materiale pochodzącym z wyłyżeczkowania jamy macicy w połączeniu z innymi wynikami badań kieruje proces diagnostyczny w kierunku poszukiwania ciąży zlokalizowanej ektopowo [11]. CEL PRACY Celem pracy była ocena wartości diagnostycznej wyników badań histopatologicznych w przypadkach poronień w zależności od metody uzyskania materiału tkankowego, to jest w wyniku farmakologicznej indukcji poronienia lub wyłyżeczkowania jamy macicy. MATERIAŁ I METODY Przeprowadzono retrospektywne badanie 258. historii chorób pacjentek hospitalizowanych w 2016 r. w II Klinice Ginekologii i Położnictwa we Wrocławiu z rozpoznaniem poronienia chybionego lub pustego pęcherzyka ciążowego. Do badania włączono pacjentki będące w I trymestrze ciąży w chwili przyjęcia na oddział. Pacjentki poddane były leczeniu farmakologicznemu lub zabiegowemu w zależności od indywidualnych wskazań medycznych z uwzględnieniem woli pacjentek. W leczeniu farmakologicznym zastosowano misoprostol w dawce 800ug/ dobę w schemacie 2 400ug w odstępie 6 godzin. W drugiej dobie po ocenie ultrasonograficznej w przypadku stwierdzenia w jamie macicy resztek po poronieniu >11mm, jako miary nieskuteczności leczenia schemat powtarzano. U kobiet, u których postępowanie farmakologiczne nie było skuteczne w 3. dobie leczenia wykonywano zabieg wyłyżeczkowania jamy macicy. Materiał tkankowy uzyskany na każdym etapie leczenia przekazywano do Zakładu Patomorfologii celem przeprowadzenia badania histopatologicznego. Ocenę histopatologiczną wykonywano w sposób standardowy po utrwaleniu materiału tkankowego w roztworze 10% formaliny, z barwieniem preparatów hematoksyliną i eozyną. Wyniki dostarczonych badań uwzględniały obecność w badanym materiale tkanek płodowych, charakterystykę kosmków, tkanek matczynych oraz innych struktur nie wnoszących istotnych informacji diagnostycznych skrzepy krwi, tkanki zautolizowane. Dane uzyskane z historii chorób analizowano statystycznie pod kątem wieku, rodności, wieku ciążowego, rozpoznania, sposobu leczenia, pozyskania materiału do analizy histopatologicznej uwzględniając sposób postępowania terapeutycznego. Oceniono wyniki badań histopatologicznych pod kątem ich wartości diagnostycznej grupując otrzymane dane w trzech grupach: 1. w badanym materiale obecne tkanki matczyne i płodowe, kosmki, fragmenty płodu, fragmenty kosmówki, 2. obecność jedynie tkanek pochodzenia matczynego fragmenty doczesnej bez obecności kosmków, 3. stwierdzenie w materiale badanym struktur niediagnostycznych tkanek zautolizowanych, skrzepów krwi. Analizę statystyczną przeprowadzono w programie STATISTICA z użyciem testu Chi2 Pearson. 60

3 J. Śliwa et al. Ocena wartości diagnostycznej wyników badań histopatologicznych w przypadkach poronień WYNIKI W grupie badanej obejmującej 258 kobiet u 34. pacjentek (13,17%) postawiono rozpoznanie pustego pęcherzyka ciążowego, u 224 (86,83%) stwierdzono poronienie chybione. Średnia wieku badanych wyniosła 34 lata (od 21 do 42 lat). Mediana rodności wyniosła 1,96 (od 1 do 6), wieku ciążowego w chwili rozpoznania 9 tygodni ciąży. W grupie 232 (92,6%) pacjentek podjęto leczenie farmakologiczne, 16 (6,2%) poddano z wyboru leczeniu zabiegowemu. U 61 (23,7% ogółu) pacjentek leczenie farmakologiczne zakończyło się powodzeniem, u 171 (68,9%) kobiet konieczne było wyłyżeczkowanie jamy macicy z powodu niepełnej skuteczności postępowania farmakologicznego. W grupie wyników histopatologicznych pobranych w wyniku leczenia farmakologicznego wyniki w pełni wartościowe diagnostycznie zawierające materiał pochodzący zarówno od płodu, jak i matki uzyskano w 80. przypadkach, co stanowi 35% badanych, w grupie pochodzącej z łyżeczkowania liczba ta wyniosła 133 przypadki, co stanowi 52%. W wyniku leczenia farmakologicznego uzyskano wynik histopatologiczny zawierający materiał pochodzący wyłącznie od matki u 49 (19%) kobiet, w wyniku łyżeczkowania u 59 (23%) kobiet. Wyniki niediagnostyczne stwierdzano u 38. (15%) pacjentek po leczeniu farmakologicznym i u 6. (2%) po zabiegowym opróżnieniu jamy macicy. Różnica między tymi wynikami jest istotna statystycznie na podstawie Testu Chi2 Persona z wartością p=0,0000. U 90 kobiet w wyniku leczenia zachowawczego nie udało się uzyskać żadnego materiału do badania histopatologicznego i stanowi to istotną grupę 35% kobiet poddawanych leczeniu farmakologicznemu. W 104 przypadkach (40% ogółu pacjentek), u których uzyskano wynik w pełni diagnostyczny w wyniku zabiegu wyłyżeczkowania jamy macicy nie uzyskano żadnego wyniku lub wynik miał małą wartość diagnostyczną po leczeniu farmakologicznym, a zbieżne wyniki w tych przypadkach dotyczyły zaledwie 11% kobiet. W wyniku zabiegu wyłyżeczkowania jamy macicy materiał w pełni reprezentatywny pochodził z 52% przypadków. W badanym materiale stwierdzono 3 (1,1%) ciąże z zaśniadem groniastym 2 z zaśniadem całkowitym (0,77%) i 1 z zaśniadem częściowym. Pacjentki z tym rozpoznaniem poddane były leczeniu farmakologicznemu, które w związku z niepełną skutecznością leczenia farmakologicznego zakończono zabiegiem wyłyżeczkowania jamy macicy. Całość badanego materiału tkankowego pochodziła z łyżeczkowania, gdyż nie uzyskano materiału do badania histopatologicznego w wyniku postępowania farmakologicznego. DYSKUSJA Postępowanie farmakologiczne u pacjentek z rozpoznaniem poronienia samoistnego w tym poronienia chybionego i pustego pęcherzyka ciążowego, odznacza się wieloma zaletami w stosunku do postępowania zabiegowego będąc terapią mniej inwazyjną, bardziej akceptowaną przez pacjentki, z niskim odsetkiem powikłań krótko i długoterminowych związanych z samą procedurą oraz związanym z nią znieczuleniem [13,14]. Z drugiej strony, wiąże się jednak z dłuższym okresem krwawienia, dłuższą hospitalizacją, częściej podejmowanymi procedurami w trybie ostrym wynikającymi z reakcji na zastosowane leczenie, oraz mniejszą skutecznością w porównaniu do leczenia zabiegowego, skutkującą koniecznością uzupełnienia o instrumentalną kontrolę jamy macicy [13-15]. Analiza przypadków leczenia niekompletnego poronienia przeprowadzona przez greckich badaczy wykazała, iż postepowanie farmakologiczne jest mniej skuteczne w porównaniu z leczeniem zabiegowym odpowiednio 66% vs 100% przypadków całkowitego opróżnienia jamy macicy [18]. W badaniach własnych zaobserwowano podobną zależność, ponieważ zastosowane postępowanie farmakologiczne z użyciem preparatu Misoprostolu w wysokim odsetku (68,9%) przypadków wymagało następowego wyłyżeczkowania jamy macicy celem ewakuacji tkanek resztkowych. Badanie histopatologiczne materiału pobranego w wyniku poronienia ma na celu stwierdzenie obecności patologii trofoblastu, takich jak: ciążowa choroba trofoblastyczna, zaśniad groniasty czy rak kosmówki. W naszej analizie częstość ciąż z zaśniadem groniastym wyniosła 1,1%, co koreluje z wynikami innych autorów [17,18]. Według piśmiennictwa badanie histopatologiczne jest użyteczne również w procesie diagnostycznym, gdyż pomaga określić lokalizację wczesnej ciąży w przypadkach nieustalonej jej lokalizacji oraz rzadziej sugeruje jako przyczynę poronienia anomalie chromosomowe materiału pochodzącego od płodu [11]. Pomimo tego faktu, nie wszyscy autorzy są zgodni, co do zasadności wykonywania obligatoryjnych badań patologicznych w każdym przypadku poronienia w badaniu Heath i wsp. odsetek nieprawidłowości stwierdzany w badanym materiale tkankowym był tak niski, iż autorzy 61

4 GinPolMedProject 2 (44) 2017: tej publikacji stoją na stanowisku, że badanie histopatologiczne należy przeprowadzać jedynie u kobiet z niepewną diagnozą, jeśli ilość materiału tkankowego nie koreluje z wcześniej postawionym rozpoznaniem lub wówczas, gdy uzyskane tkanki makroskopowo sugerują występowanie innej patologii niż wcześniej zakładano, np. zwyrodnienia kosmków [12]. Minusem powyższego schematu postępowania jest możliwość nierozpoznania istotnych patologii i w konsekwencji narażenie pacjentek na brak lub opóźnienie celowanej terapii. Według innych autorów w tym również Royal College of Obstetricians and Gynaecologists badanie histopatologiczne pozostaje wciąż niezbędnym elementem postępowania diagnostyczno-terapeutycznego [10,16]. Wynika to z wagi rozpoznania, jakim jest grupa chorób trofoblastu i rozbieżności w częstości jej występowania wg różnych autorów od 0,13-18% [11,13,16,17]. W naszym ośrodku wykonywane są badania histopatologiczne w każdym przypadku poronienia, w którym udało się uzyskać materiał tkankowy, bez względu na rozpoznanie wstępne, ocenę makroskopową czy też objawy kliniczne. W niniejszej pracy potwierdzono iż, nie w każdym przypadku leczenia farmakologicznego możliwe jest uzyskanie reprezentatywnego materiału do badania histopatologicznego, co z kolei zdarzało się sporadycznie po zabiegach łyżeczkowania jamy macicy. Diagnostyczny materiał tkankowy stwierdzono jedynie u 50% kobiet poddanych procedurze lekowej (w tym w 31% stwierdzono kosmki), natomiast w przypadkach łyżeczkowania jamy macicy materiał tkankowy obecny był w 96%. Podobne wyniki przedstawił w swojej pracy Petersen, który tylko w 22,8% przypadków uzyskał diagnostyczny wynik badania histopatologicznego z materiału pochodzącego z procedury farmakologicznej przy czym we wszystkich przypadkach materiał zawierał kosmki. Odmienne wyniki stwierdzono natomiast w pracy autorstwa Heath i wsp. w której materiał reprezentatywny otrzymano u większości (99,5%) pacjentek leczonych farmakologicznie, jednak schemat lekowy stosowany w tych przypadkach był inny, bowiem zawierał terapię złożoną (Misoprostol i Mifepriston). WNIOSKI Postępowanie farmakologiczne w przypadkach poronień pomimo wielu zalet nie gwarantuje uzyskania reprezentatywnego materiału tkankowego do oceny histopatologicznej, co należy mieć na uwadze przy proponowaniu tego typu leczenia. W przypadkach niekompletnego oczyszczenia jamy macicy z tkanek należy wykonać instrumentalną kontrolę jamy macicy celem uzyskania materiału tkankowego do oceny histopatologicznej. 1. Poland BJ. Reproductive counseling in patients who have had a spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 1977; 127,7,1(April): Warburton D, Fraser FC. Spontaneous Abortion Risks in Man: Data from Reproductive Histories Collected in a Medical Genetics Unit. Am J Hum Genet. 1964;16(1):1 25. PMCID: PMC Doubilet PM, Benson CB, Bourne T et al. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester. Society of Radiologists in Ultrasound Multispecialty Panel on Early First Trimester Diagnosis of Miscarriage and Exclusion of a Viable Intrauterine Pregnancy. N Engl J Med 2013;369: [PubMed: ]. 4. Kim C, Barnard S, Neilson JP. Medical treatments for incomplete miscarriage. Cochrane Database Syst Rev, 2017 Jan 31;1:CD doi: / CD pub4. 5. Odeh M, Tendler R, Kais M et al. Early pregnancy failure: factors affecting successful medical treatment. Isr Med Assoc J. 2010;12(6): Demetroulis C1, Saridogan E, Kunde D et al. A prospective randomized control trial comparing medical and surgical treatment for early pregnancy failure. Hum Reprod. 2001;16(2): Zhang J1, Gilles JM, Barnhart K et al. Management of Early Pregnancy Failure Trial. A comparison of medical management with misoprostol and surgical management for early pregnancy failure. N Engl J Med. 2005; 25; 353(8): Dao B1, Blum J, Thieba B et al. Is misoprostol a safe, effective and acceptable alternative to manual vacuum aspiration for post abortion care? Results from a randomized trial in Burkina Faso, West Africa. BJOG 2007; 114(11): Epub 2007 Sep Luise C, Jermy K, May C et al. Outcome of expectant management of spontaneous first trimester miscarriage: observational study. BMJ 2002;324(7342): Novak RW, Malone JM, Robinson HB. The role of the pathologist in the evaluation of first trimester abortions. Pathol Annu. 1990;25 Pt 1: Tasci Y1, Dilbaz S, Secilmis O et al. Routine histopathologic analysis of product of conception following firsttrimester spontaneous miscarriages. J Obstet Gynaecol Res. 2005;31(6): Heath V1, Chadwick V, Cooke I et al. Should tissue from pregnancy termination and uterine evacuation routinely be examined histologically? BJOG 2000;107(6): Petersen SG, Perkins AR, Gibbons KS et al. The medical management of missed miscarriage: outcomes from a prospective, single-centre, Australian cohort. Med J Aust 2013;2;199(5): Sur SD, Raine-Fenning NJ. The management of miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol Aug; 23(4): doi: /j.bpobgyn PMID: Trinder J, Brocklehurst P, Porter R. Management of miscarriage: expectant, medical, or surgical? Results of randomized controlled trial (miscarriage treatment (MIST) trial) BMJ 2006 May 27; 332(7552): doi: /bmj PMCID: PMC Shyamaly D. Sur, Nicholas J. Raine-Fenning. The management of miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 23(4): April 2009 with 191 Reads DOI: /j.bpobgyn Source: PubMed. PIŚMIENNICTWO 62

5 J. Śliwa et al. Ocena wartości diagnostycznej wyników badań histopatologicznych w przypadkach poronień 17. Kitange B, Matovelo D, Konje E et al. Hydatidiform moles among patients with incomplete abortion in Mwanza City, North western Tanzania. Afr Health Sci. 2015; 15(4): doi: /ahs.v15i Sotiriadis A, Makrydimas G, Papatheodorou S et al. Expectant, medical, or surgical management of first-trimester miscarriage: a meta-analysis., Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt 1):