PROGRAM SESJI SCIENTIFIC SESSIONS

Transkrypt

1 PROGRAM SESJI SCIENTIFIC SESSIONS II DZIEŃ (PIĄTEK) II DAY (Friday) sesja session S MoŜliwości wykorzystania układu RANK/ RANK Ligand OPG w leczeniu osteoporozy - AMGEN The possibilities of implementation of RANK/RANK Ligand OPG pathway in treatment of osteoporosis AMGEN Przewodniczący: Czerwiński E. (Kraków), Rizzoli R. (Switzerland) Chairmen McCloskey E. (United Kingdom) Fracture risk: FRAX and response to treatment (Ryzyko złamania-frax a efekty leczenia) Rizzoli R. (Switzerland) Latest results in preclinical studies on the Rank-RankL/Osteoprotegerine Pathway (Ostatnie wyniki przedklinicznych badań nad układem Rank-RankL/Osteoprotegeryna) Kutilek S. (Czech Republic) Effect of RANK Ligand inhibitor on BMD and fracture risk in osteoporosis (Wpływ inhibitora RANK Ligand na BMD oraz ryzyko złamania w osteoporozie) Dyskusja (Discussion) czas time 80 FRACTURE RISK: FRAX AND RESPONSE TO TREATMENT McCloskey E. Reader in Adult Bone Diseases, University of Sheffield Fractures are the clinical consequence of osteoporosis and are a major cause of morbidity and mortality world wide. Licensed treatments have been shown to decrease the risk of fracture, but problems arise in identifying individuals at high fracture risk so that treatments can be effectively targeted. Case-finding algorithms are available in many countries, but differ markedly in approach. Recent developments in fracture risk assessment include the availability of the FRAX tool that integrates the weight of clinical risk factors for fracture risk with or without information on BMD and computes the 10-year probability of fracture. The tool increases sensitivity without trading specificity and is now being widely used in clinical settings. A critical question in proposing the use of clinical risk factors alone for patient assessment relates to the reversibility by pharmacological intervention of the risk so identified. We have recently presented two analyses to demonstrate that those individuals identified at higher risk of fracture by the FRAX tool are responsive to treatment with inhibitors of bone resorption, including the bisphosphonate clodronate and the SERM, bazedoxifene. For example, in the clodronate study, efficacy was more evident in those deemed at highest risk. In women lying at the 75th percentile of fracture probability in the absence of BMD (10-year probability 24%) treatment reduced fracture risk by 27% (HR 0.73, 95%CI ). In those with a fracture probability of 30% (90th percentile), the fracture risk reduction was 38% (HR 0.62, ).

2 It appears therefore that the estimation of an individual s 10-year probability of fracture by the FRAX algorithm identifies patients at high risk of fracture who will respond to antiresorptive therapy. Further analyses are underway to confirm these observations. RYZYKO ZŁAMANIA: FRAX A EFEKTY LECZENIA McCloskey E. Reader in Adult Bone Diseases, University of Sheffield, UK Złamania będące kliniczną konsekwencją osteoporozy są główną przyczyną chorobliwości oraz śmiertelności na świecie. Zatwierdzone sposoby leczenia zmniejszają ryzyko złamania, lecz pojawia się problem identyfikacji osób z wysokim ryzykiem złamania, u których moŝna zastosować skuteczne leczenie. Algorytmy diagnostyczne są dostępne w wielu krajach lecz są one znacząco róŝne. Ostatnie postępy prac nad oceną ryzyka złamania dotyczą dostępności narzędzia FRAX, które łączy udział klinicznych czynników ryzyka złamania z lub bez informacji o BMD i wylicza 10-cio letnie ryzyko złamania. Kalkulator ten zwiększa czułość bez utraty specyficzności i jest w tym momencie powszechnie stosowany klinicznie. WaŜne pytanie dotyczące propozycji uŝycia wyłącznie klinicznych czynników ryzyka w ocenie pacjenta odnosi się do odwracalności tak zidentyfikowanego ryzyka z zastosowaniem interwencji farmakologicznej. Ostatnio przedstawiliśmy dwie analizy przedstawiające, Ŝe osoby z wysokim ryzykiem złamania ocenionym według FRAX są podatne na leczenie inhibitorami resorpcji kości, włącznie z bisfosfonianami - clodronianem oraz SERM, bazedoksyfenem. Dla przykładu w badaniu z clodronianem efektywność była bardziej widoczna u osób z najwyŝszym ryzykiem. U kobiet plasujących się na 75-tym percentylu prawdopodobieństwa złamania bez BMD (10-cio letnie ryzyko 24%) leczenie zmniejszyło ryzyko złamania o 27% (HR 0.73, 95%CI ). U osób z prawdopodobieństwem złamania 30% (90 percentyl) redukcja prawdopodobieństwa złamania wynosiła 38% (HR 0.62, ). Wydaje się zatem, iŝ obliczanie indywidualnego 10-cio letniego prawdopodobieństwa złamania algorytmem FRAX identyfikuje pacjentów z wysokim ryzykiem złamania, którzy dobrze zareagują na terapię anty-resorpcyjną. Trwają kolejne badania mające potwierdzić powyŝszy wniosek. LATEST RESULTS IN PRECLINICAL STUDIES ON THE RANK RANKL/OSTEOPROTEGERINE PATHWAY Rizzoli R. Division of Bone Diseases, WHO Collaborating Center for Osteoporosis Prevention, Department of Rehabilitation and Geriatrics, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva, Switzerland The Receptor Activator of Nuclear Factor-KappaB (RANK) (NFkappaB is a transcription factor) and its ligand (RANKL), together with osteoprotegerin (OPG), are central to bone remodelling processes. In particular, RANKL is essential for differentiation, activation and survival of osteoclasts, while OPG, a physiological inhibitor of RANKL, blocks bone resorption. Thus, an increase in the RANKL:OPG ratio leads to an imbalance in bone remodelling in favour of resorption, with subsequent structural deterioration, decreased bone strength and increased fracture risk. Disruption of the RANK RANKL/OPG pathway is implicated in bone loss in several diseases, including osteoporosis, rheumatoid arthritis and cancer-related bone loss.

3 Therefore, there is a rationale for treatments that restore the effective RANKL:OPG ratio. Modulation of the RANK RANKL/OPG pathway has been investigated in several animal studies. In healthy rats and monkeys, an increase in OPG levels leads to decreased osteoclast numbers, resulting in increased bone mass and improved bone strength. In ovariectomised or orchiectomised rats, inhibition of RANKL with recombinant OPG prevents bone loss, and similar results have been demonstrated in a rat model of glucocorticoid-induced osteoporosis. Furthermore, recombinant OPG treatment in rats with inflammatory arthritis reduces osteoclast numbers and prevents reductions in bone mineral density and joint destruction. No effect of OPG on inflammation is observed, confirming that the beneficial effects of recombinant OPG are specific to bone. Recombinant OPG has also been investigated in experimental models of cancer-related bone loss, such as a mouse model of bone metastasis, in which OPG inhibits osteolysis and decreases skeletal tumour burden. Similarly, OPG treatment in a mouse model of multiple myeloma decreases tumour burden and increases survival. Denosumab is a fully human monoclonal antibody to human RANKL that mimics the effects of OPG, but has a longer half-life. As denosumab has no biological activity in rodents, knock-in mice were created expressing a chimeric human/mouse RANKL. The pharmacodynamic profiles of denosumab and human OPG-Fc were evaluated in wild-type mice and those expressing the RANKL chimera. In young wild-type mice, as expected, denosumab has no effect on bone resorption or bone mass. In young chimeric mice, however, denosumab decreases bone resorption and increases bone mass of both cortical and trabecular compartments, with responses to denosumab similar or greater than those to human OPG-Fc. Bone turnover is also reduced, and bone volume and trabecular thickness increased, in elderly female chimeric mice. In old ovariectomised cynomolgous monkeys, 15-months of high-dose denosumab treatment is associated with reduced bone turnover, and increased bone mass and strength compared with monkeys receiving vehicle. No significant changes in bone material properties are observed. In conclusion, data from animal models show that modulation of the RANK RANKL/OPG pathway, using recombinant OPG or the RANKL-specific monoclonal antibody denosumab, can reduce bone resorption and increase bone mass. Agents that inhibit RANKL therefore have a potential therapeutic role in several diseases associated with increased bone resorption. OSTATNIE WYNIKI PRZEDKLINICZNYCH BADAŃ NAD UKŁADEM RANK RANKL/OSTEOPROTEGERYNA Rizzoli R. Division of Bone Diseases, WHO Collaborating Center for Osteoporosis Prevention, Department of Rehabilitation and Geriatrics, Geneva University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva, Switzerland Aktywator receptora czynnika KappaB (RANK) (NFkappaB jest czynnikiem transkrypcyjnym) I jego ligand (RANKL), razem z osteoprotegeryną (OPG) są kluczowe w procesie przebudowy kości. RANKL w szczególności jest najwaŝniejszy w róŝnicowaniu, aktywacji i przeŝyciu osteoklastów, podczas gdy OPG, fizjologiczny inhibitor RANKL, blokuje resorpcję kości. Zatem wzrost stosunku RANKL/OPG prowadzi do zaburzenia równowagi pomiędzy przebudową kości i jej resorpcją z równoczesnym uszkodzeniem struktury, obniŝoną wytrzymałością kości i zwiększonym ryzykiem złamania. Zaburzenie w układzie RANK- RANKL/OPG jest postrzegane jako przyczyna utraty kości w niektórych chorobach włączając osteoporozę, RZS oraz nowotworowy ubytek kości. Zatem racjonalnym wydaje się stosowanie

4 leczenia przywracającego odpowiedni stosunek RANKL/OPG. Modulacje układu RANK- RANKL/OPG były opisywane w kilku badaniach przeprowadzanych na zwierzętach. U zdrowych szczurów i małp, wzrost poziomów OPG prowadzi do zmniejszenia liczby osteoklastów skutkując zwiększoną masą kostną oraz zwiększoną wytrzymałością kości. U szczurów z usuniętymi jajnikami lub jądrami, inhibicja RANKL rekombinowaną OPG przeciwdziała utracie masy kostnej oraz podobne działanie prezentowane było u szczurów z osteoporozą indukowaną przez glikokortykosterydy. Co więcej terapia rekombinowaną OPG u szczurów z zapaleniem stawów redukuje liczbę osteoklastów i przeciwdziała zmniejszeniu gęstości mineralnej kości oraz destrukcji stawów. Nie zaobserwowano wpływu OPG na stan zapalny, potwierdzając tym samym, Ŝe korzystne działanie OPG jest specyficzne dla tkanki kostnej. Działanie rekombinowanej OPG było równieŝ badane na eksperymentalnych modelach utraty masy kostnej związanej z rakiem takich jak mysz z nowotworem kości, u której OPG zahamowała osteolizę i zmniejszyła niszczące szkielet efekty guza. Podobny efekt dało zastosowanie OPG w przypadku myszy ze szpiczakiem mnogim zwiększając jednocześnie przeŝycie. Denosumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym dla ludzkiego RANKL naśladującym działanie OPG lecz mającym dłuŝszy okres półtrwania. PoniewaŜ denosumab nie wykazuje biologicznej aktywności u gryzoni do badania stworzono myszy zmodyfikowane genetycznie poprzez ekspresję chimerycznego ludzko-mysiego RANKL. Profile farmakodynamiczne denosumabu i ludzkiej OPG-Fc były oceniane na myszach naturalnych oraz na tych z ekspresją chimery RANKL. U myszy naturalnych, tak jak się spodziewano, denosumab nie miał Ŝadnego wpływu na resorpcję kości czy jej masę. Jednak u młodych myszy chimerycznych denosumab zmniejszył resorpcję kości i zwiększył masę kostną części gąbczastej i korowej w stopniu porównywalnym lub większym niŝ prezentowany przez ludzką OPG-Fc. U starszych Ŝeńskich myszy chimerycznych zredukowany równieŝ został obrót kostny a objętość kości i grubość warstwy gąbczastej wzrosły. U starych owariektomizowanych małp cynomolgous, 15-sto miesięczna terapia wysokimi dawkami denosumabu była związana ze zmniejszonym obrotem kostnym i zwiększoną masą i wytrzymałością kostną w porównaniu z małpami otrzymującymi podłoŝe. Nie zaobserwowano istotnych zmian w cechach materiałowych kości. Podsumowując, dane z modeli zwierzęcych wskazują, Ŝe modulacja układu RANK- RANKL/OPG przy uŝyciu rekombinowanej OPG lub RANKL-specyficznego przeciwciała monoklonalnego denosumabu, moŝe redukować resorpcję kości i zwiększać jej masę. Środki hamujące RANKL mogą zatem pełnić rolę terapeutyczną w niektórych schorzeniach związanych ze zwiększoną resorpcją kości. EFFECT OF RANK LIGAND INHIBITOR ON BMD AND FRACTURE RISK IN OSTEOPOROSIS Kutilek S. Center for Clinical and Basic Research CCBR, Pardubice, Czech Republic Key words: osteoporosis; RANK, RANKL; osteoprotegerin; denosumab Denosumab is a novel agent, a fully human monoclonal antibody against receptor activator of nuclear factor-kappab ligand, that binds to osteoblast-produced RANKL. Denosumab thus inhibits osteoclast-mediated bone resorption and decreases bone turnover. In cancer patients with bone metastases, denosumab suppressed bone turnover and reduced bone resorption. Denosumab also rapidly decreased bone resorption in postmenopausal women. In phase 2 dose-ranging studies, denosumab had a rapid onset and offset effect. In postmenopausal

5 osteoporotic women who had received 2 years of denosumab and were discontinued for the third year, rechallenge with denosumab during the fourth year resulted in a return of responsiveness to denosumab that was similar to the initial treatment. Phase 3 pivotal fracture data (FREEDOM trial) were recently presented with positive outcome: denosumab (60 mg subcutaneously every 6 months) significantly reduced vertebral, nonvertebral, and hip fracture risk compared with placebo, and had an excellent safety profile through 3 years of use. Denosumab offers a novel approach to the therapy of postmenopausal osteoporosis, suggesting a high adherence rate and overall fracture risk reduction. WPŁYW INHIBITORA RANK LIGAND NA BMD ORAZ RYZYKO ZŁAMANIA W OSTEOPOROZIE Kutilek S. Center for Clinical and Basic Research CCBR, Pardubice, Czech Republic Słowa kluczowe: osteoporoza; RANK, RANKL; osteoprogeryna, denosumab Denosumab jest nowym czynnikiem, w całości ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciw ligandowi receptora aktywatora jądrowego czynnka kappab, który łączy się z RANKL wydzielanym przez osteoblasty. W ten sposób Denosumab przeciwdziała resorpcji kości, w której pośredniczy osteoklast, oraz zmniejsza obrót kostny. W przypadku pacjentów cierpiących na raka, u których występuje metastaza kości, denosumab powstrzymał obrót kości i zmniejszył resorpcję kości. Denosumab równieŝ w szybkim tempie zmniejszył resorpcję kości w przypadku kobiet w wieku postmenopauzalnym. W 2 stadium badań mających na celu ustalenie dawki optymalnej obserwowano szybki początkowy i końcowy efekt Denosumabu. W przypadku kobiet postmenopauzalnych z osteoporozą, które przyjmowały Denosumab przez okres 2 lat i zaprzestały terapii w trzecim roku, w rezultacie powtórnego zastosowania Denosunabu w czwartym roku zaobserwowano reakcję na lek podobną do tej w początkowym stadium leczenia. W ostatnim czasie zaprezentowano dane z 3 stadium kluczowych badań nad złamaniami (badanie próbne FREEDOM), które pokazują pozytywne wyniki: W porównianiu z placebo Denosumab (60 mg podskórnie co 6 miesięcy) zredukował znacząco ryzyko wystąpienia złamań kręgów, pozakręgowych i biodra oraz miał doskonały profil bezpieczeństwa podczas trzech latach stosowania. Denosumab umoŝliwia zastosowanie nowej metody terapii osteoporozy postmenopauzalnej i wskazuje na szybkie tempo przyrostu i ogólnie zmniejszenie ryzyka wystąpienia złamań.