Acanthamoebal Keratitis

Transkrypt

1 Acanthamoebal Keratitis lek. Michał Wojtas

2 Rys historyczny 1958 Pojawienie się cyst w hodowli komórek i powiązanie cyst ze śmiertelnym zakażeniem OUN u zwierząt 1973 Pierwsze udokumentowane owrzodzenie rogówki wywołane przez Acanthamoeba spp Wprowadzenie schematu leczenia Propamidyna+Neomycyna Pierwsza połowa lat 80-ych XX. wieku epidemia AK w Europie i USA związana z popularyzacją miękkich SK 1992 Wprowadzenie do diagnostyki confoscanu 1995 Wprowadzenie do leczenia pochodnych biguanidu (Bis-Biguanidyna+Propamidyna) 2002 wprowadzenie Voriconazolu

3 Acanthamoeba spp. - Biologia

4 Acanthamoeba występowanie Jest organizmem powszechnie występującym w naturalnym środowisku Można ją wyhodować ze śluzówki nosa zdrowych osobników Żywi się bakteriami, algami morskimi, glonami Jest tylko potencjalnie patogenna dla człowieka organizm ludzki nie ma sprzyjających warunków do rozmnażania 2 formy życia aktywny trofozoit i nieaktywna cysta Trofozoit ma zdolność przemieszczania się za pomocą pseudopodiów

5 Cysta Trofozoit Acanthamoeba spp. - Biologia

6 Cysta Trofozoit Acanthamoeba spp. - Biologia

7 Acanthamoeba spp. Cysta Transformacja w cystę następuje w niesprzyjającyh warunkach Cysta jest odporna na działanie środków dezynfekujących, antybiotyków, hipoksji i braku wody Cysty mogą przetrwać ponad 25 lat Cysty ulegają zniszczeniu w temp. < 0ºC oraz >100ºC Freon i formalina również niszczą cysty 6% roztwór H2O2 też Przekształcenie trofozoitu w cystę następuje także po kontakcie antygenu powierzchniowego z przeciwciałem

8 Acanthamoeba spp. identyfikacja Brak wzrostu na typowych podłożach bakteryjnych lub grzybiczych Wzrost na podłożach bogatych w bakterie, np. E. Coli Najczęście stosowane w badaniach NNA (nonnutrient agar) Dobry wzrost na liniach komórkowych (np. HeLa) Immunohistochemia PCR

9 Acanthamoebal Keratitis (AK) Epidemiologia Soczewki kontaktowe Miękke (hydrożel) ~85% zachorowań RGP ~15% zachorowań Jednodniowe noszone zbyt długo (>3 dni) Zła higiena soczewek kontaktowych (nieodpowiednie płyny) Uszkodzenie nabłonka i ekspozycja na zanieczyszczoną wodę, ziemię AK nie jest zakażeniem oportunistycznym, ergo nie świadczy o upośledzeniu odporności. Inne zakażenia acanthamoeba spp. tak.

10 Patogeneza

11 Patogeneza Acanthamoeba ma zdolność adhezji do zdrowego nabłonka poprzez MBP (mannose binding protein) Nabłonek jest niszczony trojako: wywieranie efektu cytotoksycznego, fagocytoza komórek i indukowanie apoptozy Nie ma więc jasności dlaczego użytkownicy SK są szczególnie narażeni Inwazja istoty właściwej Pierwotniak wytwarza liczne enzymy lityczne, pozwalające na błyskawiczną penetrację w głąb Klinicznie objawia się to pojawieniem się wrzodu pierścieniowatego Perineuritis Trofozoity wykazują tropizm do nerwów rogówki Acanthamoeba nie ma zdolności uszkodzenia komórek śródbłonka ergo nie powoduje zakażenia wewnątrzgałkowego AK nie indukuje odpowiedzi komórkowej, brak IgG

12 Objawy Podminowanie/nierówności nabłonka, erozje Nacieki okołonerwowe Rażąca dysproporcja pomiędzy objawami subiektywnymi (ból) a objawami klinicznymi (wielkość nacieków, nastrzyk) jest najbardziej charakterystycznym objawem, ale Brak dolegliwości bólowych nie wyklucza rozpoznania Okrągłe, dyskowate nacieki śródmiąższowe Niewielki odczyn w KP Drzewkowate owrzodzenia Wrzód pierścieniowaty Wtórne infekcje Wtórne zapalenie twardówki i rąbka (limbitis)

13 Nieprawidłowości nabłonka

14 Nacieki okołonerwowe

15 Pieniążkowate nacieki śródmiąższowe

16

17 Nacieki śródmiąższowe + erozje

18

19

20 Wrzód pierścieniowaty

21 Wrzód pierścieniowaty

22 Wynabłonkowana blizna

23

24

25

26

27

28 Badania dodatkowe Posiew z zeskrobin rogówkowych Specjalne podłoże W standardowych barwieniach (H-E, Giemza, Gram) cysty i trofozoity są trudne do odróżnienia od makrofagów Pozytywna hodowla 0-53% PCR FISH celowany na genom T4 Brak konieczności multiplikacji materiału Czułość do 89% Skaningowa Mikroskopia Konfokalna in vivo (Confoscan)

29 Wycinek rogówki Barwienie H-E

30 Confoscan Czułość 90% Specyficzność % łatwo pomylić z aktywowanymi makrofagami! Brak możliwości oceny żywotności cyst ALE: gdy w badaniu porównawczym prezentowano zdjęcia kilku różnym autorom, osiągnięto czułość na poziomie 55% i specyficzność 84%

31

32

33

34 Diagnostyka różnicowa Atypowe owrzodzenie herpetyczne (AHK) Ponad 60% błędnych diagnoz Brak poprawy na klasycznych antybiotykach Gwałtowna progresja na steroidach Owrzodzenie bakteryjne Szybka reakcja na standardowe antybiotyki Owrzodzenie grzybicze Immunoniekompetentność Gwałtowna progresja w pierwszych dniach infekcji Zapalenie wewnątrzgałkowe (hypopyon)

35 Leczenie Leki miejscowe Diamidy Biguanidy NLPZ Leki ogólne Imidazole CXL Zabiegi chirurgiczne Debridement AMT/Płat spojówki Krio DALK PKP Leczenie jest skuteczne TYLKO jeżeli zostanie rozpoczęte do 3-ch tygodni od momentu zakażenia (tj. pierwszych subiektywnych objawów, nie od pojawienia się wrzodu pierścieniowatego)

36 Diamidy Dostępne preparaty: Propamidyna 0,1% (Brolene) Hexamidyna 0,1% (Desmodine) Skuteczność porównywalna 2-4x bardziej aktywne wobec trofozoitów niż cyst Pentamidyna (Pentacarinat) i Diminazen (Berenil) są zarejestrowane do leczenia PCP u zwierząt i teoretycznie mogą zostać użyte do leczenia AK, ale nie było doniesień Stosowanie w monoterapii 14 lat temu doprowadziło do wyselekcjonowania szczepów opornych Brak istotnych działań niepożądanych, aczkolwiek po długotrwałym stosowaniu (>12 mies.) opisywano zmiany w morfologii nabłonka Efekt terapeutyczny (w połączeniu z neomycyną) po 4-6 mies.

37 Pochodne biguanidu Bis-Biguanid 0,02-0,2% (Chlorheksydyna) Poliheksametylen biguanidu 0,02-0,06% (PHMB) Porównywalna skuteczność Silna aktywność biobójcza wobec cyst i trofozoitów Szybkie ustąpienie dolegliwości bólowych i zmniejszenie stanu zapalnego Eradykacja zakażenia następuje po ok. 4-8 tyg. leczenia Stare zakażenia są oporne na leczenie biguanidami, przy czym wyhodowany pierwotniak nie wykazuje oporności in vitro. Dlaczego tak się dzieje nie wiadomo. Stężenia powyżej 0,02% są toksyczne i powinny być używane tylko w niereagujących przypadkach

38 Imidazole Wszystkie powodują zahamowane wzrostu Acanthamoeba spp., ale MCC są bardzo wysokie Najniższy MCC ma ketokonazol Stosowany miejscowo w c = 1% (rozpuszczany w oleju arachidowym) nie osiąga MCC w istocie właściwej rogówki Można zastosować jako terapia wspomagająca doustnie: Ketokonazol 400mg/d (niedostępny w EU) Itrakonazol 200mg/d Voriconazol Eksperymentalne leczenie miejscowe i ogólne w przypadku przetrwałych, niereagujących owrzodzeń Miejscowo: krople 1% w BSS, ogólnie 200mg/d przez 3-6 mies.

39 Dawkowanie Pierwsze 48h Kolejne 72h Co 1h bez przerwy nocnej Co 1h z przerwą nocną Pierwsze 2-3 tygodnie leczenia 6x/dz. z przerwą nocną Stopniowa redukcja Leczenie podtrzymujące (min.6 mies.) 4x/dz. z przerwą nocną

40 Steroidy Brak zgody co do stosowania steroidów Niektórzy autorzy zalecają odstawienie steroidów miejscowych po postawieniu dgn. zakażenia pierwotniakowego Włączone nawet przed lekami przeciwpierwotniakowymi nie powodują pogorszenia ostatecznej BCVA Późno włączone wydłużają czas potrzebny do leczenia Zaleca się stosowanie steroidów p.o. (prednisolon 80mg/d) W przypadku pojawienia się zap. twardówki lub rąbka konieczne włącznie miejscowo steroidów 6-8x/dz.(!)

41 Neomycyna Stosowana w pierwszym schemacie leczenia na początku lat 80-ych (Propamidyna + Neomycyna) Nie powinna być dłużej stosowana w leczeniu zakażeń pierwotniakowych Może indukować selekcję cyst opornych na wzrost w wysokich temperaturach

42 NLPZ Łagodzenie bólu Leczenie zapalenia twardówki i rąbka (limbitis) Zalecany Flurbiprofen (w Polsce niezarejestrowany)

43 Corneal Cross-Linking (CXL) Pojedyncze przypadki, ale wyniki bardzo obiecujące Pierwotnie stosowano celem zapobieżenia ryzyka perforacji Promieniowanie UVA wydaje się uszkadzać cysty Zastosowany odpowiednio wcześnie daje dobre efekty, w późnych stadiach wydaje się być nieskutecznym

44 Leczenie chirurgiczne Debridement Polecany we wczesnych stadiach zakażenia (do tygodnia) Poprawia penetrację leków miejscowych do istoty właściwej Skraca okres rekonwalescencji, bez wpływu na ostateczną BCVA Krioterapia Kriokoagulacja pierścieniwatego owrzodzenia rogówki celem zniszczenia cyst położonych w istocie właściwej AMT/Przeszczep płata spojówki Głębokie wycięcie istoty wł. i uzupełnienie płatem lub owodnią Opisywano pojedyncze przypadki z korzystnym wynikiem Przyspieszenie reepitelializacji, zmniejszczenie dolegliwości bólowych Bez wpływy na ostateczną BCVA

45 Fototerapeutyczna Keratektomia (PTK) Pozytywne rezultaty na niewielkiej grupie pacjentów Tylko w przypadku wczesnej inwazji (powierzchowne nacieki) W przypadku głębokiego nacieku nie ma zastosowania

46 Keratoplastyka Przeszczep na gorąco Każde zagrożenie perforacją Ryzyko nawrotu do 41% DALK Usunięcie jak największego obszaru istoty wł. celem eliminacji cyst Obecnie bardzo ograniczone wskazania, metoda dyskusyjna Wskazania optyczne Najczęściej wybieraną metodą jest PKP Najlepiej po 3-12 miesiącach od opanowania zapalenia Po przeszczepie konieczne leczenie przeciwpierwotniakowe (min. 6 mies.)

47 Keratoplastyka Przeszczep na gorąco Każde zagrożenie perforacją Ryzyko nawrotu do 41% DALK Usunięcie jak największego obszaru istoty wł. celem eliminacji cyst Obecnie bardzo ograniczone wskazania, metoda dyskusyjna

48 Keratoplastyka Wskazania optyczne Najczęściej wybieraną metodą jest PKP Najlepiej po 3-12 miesiącach od opanowania zapalenia Po przeszczepie konieczne leczenie przeciwpierwotniakowe (min. 6 mies.) Nawrót zakażenia dni po przeszczepie Możliwość zaostrzenia stanu zapalnego po przeszczepie

49 Rokowanie Wcześnie rozpoznane i leczone rokuje dość dobrze Szansę na BCVA 15/20 ma >80% Późno rozpoznane rokowanie niepewne Jeżeli uda się opanować zakażenie konieczny przeszczep drążący Ryzyko nawrotu zakażenia w przeszczepie Nieprawidłowe leczenie (steroidy!) ryzyko piorunującego przebiegu Enukleacja

50 Zagadnienia prawne Brolene (propamidyna) w EU zarejestrowany jako OTC do samodzielnego leczenia zap. spojówek u dorosłych i dzieci W Polsce nie zarejestrowany Możliwości pozyskania Import docelowy na podstawie art. 4 ust. 1-7 ustawy Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 199, poz. 1470) Odpowiedzialność za włącznie leku spoczywa na lekarzu prowadzącym Import prywatny

51 Zagadnienia prawne...wskazania do stosowania produktu leczniczego (leku) zawarte w Charakterystyce Produktu Leczniczego są podstawowymi wskazaniami do jego zastosowania. Jednakże, poza wymienioną sytuacją, możliwe jest także stosowanie leku zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej. Powyższe oznacza, iż lekarz, przepisując konkretną terapię, powinien w pierwszej kolejności korzystać z leków, które mają zarejestrowane, pożądane w danej sytuacji działanie. W przypadku braku odpowiedniego leku lub stwierdzenia jego nieskuteczności, lekarz może korzystać z innych leków, o ile ich stosowanie jest zgodne ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej. Natomiast za stosowanie zgodne ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej należy uznać takie stosowanie, gdy spełniona jest jedna z następujących przesłanek: terapia jest oparta na produktach leczniczych posiadających odpowiednie wskazania lub terapia jest oparta na wieloletniej i ugruntowanej praktyce klinicznej opisanej w aktualnych podręcznikach z zakresu farmakologii lub danej specjalności medycznej, lub terapia jest oparta na wiarygodnych dowodach naukowych opublikowanych w uznanych czasopismach naukowych, potwierdzających skuteczność i zasadność wybranego postępowania. [ ] W przypadku zaś powstania wątpliwości co do uznania, że dane zastosowanie produktu leczniczego jest zgodne ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, rozstrzygająca jest opinia konsultanta wojewódzkiego lub krajowego z danej dziedziny medycyny. Natomiast stosowanie leku, które nie spełnia ww. przesłanek stosowania zgodnego ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, mieści się w pojęciu eksperymentu medycznego, określonego w rozdziale 4 ww. ustawy o zawodzie lekarza i lekarza dentysty... Odpowiedź sekretarza stanu w Ministerstwie Zdrowia - z upoważnienia ministra - na zapytanie nr 2151 w sprawie zakresu wskazań do stosowania leków z dn

52 Przypadki kliniczne

53

54 Tarczowate opryszczkowe zapalenie rogówki

55

56 Bakteryje zapalenie rogówki wywołane S.Pneumoniae

57

58 Wrzód Moorena

59

60 Owrzodzenie HSV z Descemetocoele

61

62 HSV-keratitis

63 Dziękuję za uwagę