DRUG POLICY ON BIOLOGICAL AND BIOSIMILAR MEDICINES. FROM THE MOLECULE SPECIFICITY TO THE MARKET ANALYSIS IN SELECTED EU COUNTRIES

Transkrypt

1 Nowiny Lekarskie 2013, 82, 4, MARCIN CZECH 1, 2, ZBIGNIEW JASIŃSKI 1, PATRYCJA ZIĘBA 1 POLITYKA LEKOWA W ZAKRESIE LEKÓW BIOLOGICZNYCH I BIOPODOBNYCH. OD SPECYFIKI CZĄSTECZKI DO SYTUACJI RYNKOWEJ ANALIZA W WYBRANYCH KRAJACH UNII EUROPEJSKIEJ DRUG POLICY ON BIOLOGICAL AND BIOSIMILAR MEDICINES. FROM THE MOLECULE SPECIFICITY TO THE MARKET ANALYSIS IN SELECTED EU COUNTRIES 1 Studium Farmakoekonomiki, Marketingu i Prawa Farmaceutycznego, Szkoła Biznesu Politechniki Warszawskiej Kierownik: prof. dr hab. Tomasz Hermanowski 2 Zakład Farmakoekonomiki, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. Tomasz Hermanowski Streszczenie Wstęp. Lek biologiczny to lek, którego substancja czynna jest wytwarzana przez organizm żywy lub pochodzi z organizmu żywego. Lek biopodobny to lek, który jest podobny do leku biologicznego, już zarejestrowanego. Cel. Celem pracy była ocena sytuacji rynkowej oraz cen wybranych grup leków biologicznych po wejściu na rynek preparatów biopodobnych w wybranych krajach Unii Europejskiej. Materiał i metody. Skorzystano z bazy MIDAS IMS Health, która dostarcza informacji na temat sprzedaży produktów farmaceutycznych (ilość opakowań, wartość sprzedaży, ilość opakowań standardowych). Analizie poddano 3 kraje: Niemcy, Francję i Węgry pod kątem rynków szpitalnych i aptek otwartych w 10-letnim horyzoncie czasowym, w EUR ( ). Cenę opakowania obliczono jako podział wartości i wolumenu sprzedaży w danym okresie. Analiza obejmuje produkty biologiczne i biopopdobne dla substancji czynnych: somatropina, epoetyna alfa, filgrastym. Wyniki. Dynamika sprzedaży oraz ewolucja cen leków biologicznych w wybranych krajach, a co za tym idzie rzeczywiste i potencjalne oszczędności związane z wprowadzeniem preparatów biopodobnych są pochodną wielkości rynku, wpływu importu równoległego oraz gry rynkowej konkurentów. Wnioski. Regulacje Unii Europejskiej w zakresie obrotu lekami biologicznymi i biopodobnymi ograniczają się jedynie do procesu rejestracji. Nie ma jednolitych, europejskich zasad dotyczących ustalania cen i refundacji leków biologicznych i biopodobnych, a ich finansowanie pozostaje w obowiązku krajów członkowskich. Z dużą ostrożnością należy podchodzić do substytucji leków biopodobnych. Z powodu różnic (głównie ekonomicznych i organizacyjnych) w sposobie finansowania opieki zdrowotnej nie sposób sprowadzić porównania rynku biosymilarów w analizowanych krajach do wspólnego mianownika, można jednak zauważyć pewną zbieżność trendów. SŁOWA KLUCZOWE: leki biologiczne, leki biopodobne, biosymilary, ceny leków, rynek leków biopodobnych. Abstract Introduction. Biological medicines are medicines that are made by or derived from a biological source, such as a bacterium or yeast. A similar biological or 'biosimilar' medicine is a biological medicine that is similar to another biological medicine that has already been authorised for use. Aim. A study objective is to analyse a market evolution and prices (in EUR) of selected biosimilar medicines; somatropin, epoetin alpha, filgrastim in France, Germany and Hungary. Material and methods. Data about sales in volume and value were derived from MIDAS IMS Health database. ten-year time horizon was applied. A unit price was obtained by dividing sales value and volume in analysed periods. Results. A level of sales (in volume and value) and pricing as well as potential or real savings related to use of similar biological medicines depend on a market size, parallel import and competition. Conclusions. Registration of biological medicines and biosimilar medicines is co-ordinated centrally at the European Union level. There are no unified, European financing regulations related to biosimilar medicines. It is the responsibility of member states healthcare systems. There are different approaches to a substitution of biological medicines in different countries, in some of them, including Poland, there are no regulations at all. Due to differences in economic and organisational aspects of financing of health systems, there is no universal pattern of biosimilar market evolution, but similar trends can be observed. KEY WORDS: biological medicines, biosimilar medicinal products, biosimilars, follow-on biologics, pricing, biosimilar drugs market.

2 278 Marcin Czech, Zbigniew Jasiński, Patrycja Zięba Wstęp Wraz z rozwojem biotechnologii i inżynierii genetycznej do dostępnych dotąd na rynku leków wytwarzanych drogą syntezy chemicznej i otrzymywanych ze źródeł naturalnych dołączyły leki produkowane w organizmach żywych leki biologiczne. Wprowadziło to nową erę leczenia, w której możliwa stała się produkcja dużych, złożonych cząsteczek polipeptydów i białek, w tym bardzo skomplikowanych, jak przeciwciała. Ochrona patentowa pierwszych leków biologicznych otrzymywanych metodami biotechnologicznymi wygasła w ostatnich latach, a patenty dużej części z nich wygasną w najbliższym czasie. Doprowadzi to do pojawienia się na rynku dużej liczby odpowiedników oryginalnych leków biologicznych, które ze względu na specyfikę cząsteczek i sposób ich wytwarzania nie mogą zostać uznane za typowe generyki [1]. Zgodnie z definicją EMA lek biologiczny to lek, którego substancja czynna jest wytwarzana przez organizm żywy lub pochodzi z organizmu żywego. Przykładem takich leków są np. insuliny, produkowane przez bakterie, do genomu których wprowadzono gen kodujący wytwarzanie tego białka. Leki takie różnią się od typowych leków syntetycznych nie tylko drogą produkcji, ale także rozmiarami cząsteczek i stopniem ich skomplikowania, uzależnieniem skuteczności i bezpieczeństwa od drobnych zmian konformacyjnych w obrębie cząsteczki pod wpływem środowiska zewnętrznego. W przypadku leków biologicznych nie możemy mówić więc o typowych generykach, lekach naśladujących oryginał leki te należy traktować jako szczególną klasę leków. Z tego też względu odpowiedniki oryginalnych produktów biologicznych zyskały szczególną nazwę leków biopodobnych lub biofarmaceutyków naśladowczych (EMA similar biological medicinal products, biosimilars ; FDA follow-on biologics ), do których stosowane są odrębne regulacje prawne. Lek biopodobny nigdy nie będzie w 100% identyczny z oryginalnym lekiem biologicznym. EMA lek biopodobny definiuje jako lek, który jest podobny do leku biologicznego, już zarejestrowanego, to znaczy którego substancja czynna jest podobna do jednego z referencyjnych leków biologicznych. Leki takie stosuje się zazwyczaj w takiej samej dawce i w tym samym wskazaniu [1, 2, 3]. Pomiędzy styczniem 1995 r. a czerwcem 2007 r. w Europie zarejestrowano 105, a w Stanach Zjednoczonych 136 leków biologicznych (biofarmaceutyków). Największą grupę wśród leków biotechnologicznych stanowią cytokiny, hormony, czynniki krzepnięcia krwi, przeciwciała monoklonalne, szczepionki i cząsteczki wykorzystywane w terapii komórkowej i tkankowej. Obecnie kilkaset nowych bioleków jest w różnych fazach opracowywania, w trakcie badań i rejestracji, z czego połowa to leki onkologiczne [1, 4, 5]. Sposób produkcji leków biopodobnych, czy ogólnie leków biotechnologicznych (biofarmaceutyków, bioleków), jest podstawową cechą odróżniającą je od tradycyjnych leków syntetyzowanych chemicznie. Produkcja leków biopodobych jest procesem skomplikowanym, a wszystkie etapy produkcji i oczyszczania wpływają na ich aktywność biologiczną i właściwości kliniczne. Dlatego poszczególne kroki wytwarzania muszą być ściśle monitorowane przez dokładne testy analityczne; niezbędne jest też utrzymanie zdefiniowanych standardów produkcji. Większość metod analitycznych musi być dostosowana do konkretnego produktu. Dodatkowo wiele mechanizmów wytwarzania leków już dopuszczonych do obrotu jest optymalizowanych w związku z rosnącym doświadczeniem w produkcji i postępem technicznym stale podlega ulepszeniom [3]. Właściwości leku biopodobnego wynikają z charakterystyki cząsteczki białka sekwencji aminokwasów i struktury przestrzennej (konformacji), ale również ze sposobu produkcji, oczyszczania, przygotowywania ostatecznej postaci oraz warunków przechowywania. Niewielkie zmiany w przebiegu procesu wytwarzania, izolacji i oczyszczania mogą skutkować heterogenicznością produktów poprzez wpływ na przestrzenną strukturę trzeciorzędową, ilości form kwasowych i zasadowych aminokwasów w białku oraz glikozylację. Także unikalny komórkowy system ekspresji używany do produkcji bioleków prowadzi do wytworzenia dużej liczby różnych izoform [2, 3, 6]. Podstawowymi czynnikami mającymi wpływ na końcową formę i aktywność bioleku są: wybór właściwego wektora dla genu kodującego białko (geny markerowe, promotory), wybór komórki-gospodarza (linii komórkowej), w której nastąpi produkcja leku (pochodzenie, gatunek, klony komórkowe), warunki hodowli komórkowej (rodzaj podłoża hodowlanego), oczyszczanie, modyfikacje potranslacyjne (utlenianie, deaminacja, addycja polimerów), przygotowywanie ostatecznej postaci produktu, pakowanie, przechowywanie [4]. Waga procesu wytwarzania jest szczególnie uwidoczniona poprzez zróżnicowanie w składzie i bioaktywności leków wytwarzanych poza Europą i Stanami Zjednoczonymi. Przykładem jest badanie porównujące 11 epoetyn produkowanych w 4 krajach (Korea, Argentyna, Chiny, Indie), w którym stwierdzono różnice w składzie izoform oraz znaczące różnice w bioaktywności in vivo, sięgającej od 71% do 226%, a dla pięciu produktów stwierdzono niezgodność z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) [6]. Z powodu przedstawionych powyżej zasadniczych różnic pomiędzy lekami biopodobnymi a generykami nigdy nie powinny być one ze sobą utożsamiane. Ma to swoje implikacje w możliwości substytucji terapeutycznej [1]. Zasadnicze różnice między lekami biopodobnymi a generykami zebrano w tabeli 1. Regulacje rejestracyjne leków biopodobnych wykazują różnice w zależności od kraju czy regionu świata. W Unii Europejskiej wszystkie leki biologiczne muszą być rejestrowane na szczeblu centralnym przez Europej-

3 Polityka lekowa w zakresie leków biologicznych i biopodobnych. Od specyfiki cząsteczki do sytuacji rynkowej Tabela 1. Specyfika leków biopodobnych Table 1. Specific characteristics of biosimilar medicinal products Sposób produkcji Wielkość cząsteczki Wpływ na procesy biologiczne Proces produkcji Leki generyczne Synteza chemiczna identyczna kopia łatwa do uzyskania Około kilkaset Daltonów; opisywalna wzorem chemicznym Jeden do kilku procesów Łatwy do opisania, wystandaryzowany, powtarzalny Leki biopodobne Produkcja w organizmach żywych niemożliwe uzyskanie identycznej kopii Od kilkunastu do kilkuset tysięcy Daltonów; praktycznie nie do opisania za pomocą wzoru chemicznego Wpływ na ekspresję do kilkudziesięciu genów Skomplikowany, wieloetapowy, silnie wrażliwy nawet na drobne zmiany, praktycznie nie do odtworzenia, wpływający na ostateczną formę i aktywność leku Immunogenność Niski potencjał Wysoki potencjał Stabilność Stosunkowo stabilne Niestabilne, wrażliwe na środowisko zewnętrzne, temperaturę przechowywania, nasłonecznienie Kontrola jakości Standardowe testy analityczne Trudności w doborze odpowiednich technik analitycznych, problem z wykryciem i przewidzeniem zmian struktury i ich wpływu na skuteczność oraz immunogenność leku ską Agencję Leków (EMA), w przeciwieństwie do leków syntetyzowanych chemicznie, w tym generyków, które mogą być rejestrowane przez odnośne urzędy poszczególnych państw. Biogeneryki nie istnieją, ponieważ niemożliwe jest całkowite scharakteryzowanie biotechnologicznie wyprodukowanego leku biologicznego, a tym samym dokładne odtworzenie leku oryginalnego. Można mówić jedynie o lekach biopodobnych do leku referencyjnego [7, 8, 9]. Do rejestracji leków generycznych wystarczy przedstawienie dokumentów potwierdzających chemiczną identyczność danego leku z lekiem oryginalnym, referencyjnym. Obecnie w Unii Europejskiej dopuszczone do obrotu są biopodobne erytropoetyny (rhepo), filgrastymy (rg-csf) i somatotropiny (rhghs). Unia Europejska stała się pionierem rozwiązań prawnych w zakresie rejestracji leków biopodobnych, co wynika przede wszystkim z faktu, że większość patentów na oryginalne leki biotechnologiczne wcześniej wygasała w Europie niż w USA. W marcu 2010 r. w USA podpisano nową ustawę (The Patient Protection and Affordable Care Act), wprowadzającą skróconą drogę rejestracji leków uznanych za biopodobne do już zarejestrowanych przez FDA na podstawie The Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA). Podobnie jak w UE, niezbędne jest wykazanie podobieństwa i/lub wymienności leku biopodobnego z lekiem referencyjnym, wykazanie braku znaczących klinicznie różnic w bezpieczeństwie, czystości produktu i mocy. Wcześniej FDA zajmowała się rejestracją jedynie prostych, nieglikozylowanych, dobrze scharakteryzowanych cząsteczek leków naśladowczych, względem których zastosowano procedurę skróconego wniosku; były to między innymi rekombinowane ludzkie hialuronidazy, kalcytonina łososiowa, ludzki glukagon oraz somatotropina (Omnitrope ). Jednak produkty te w ocenie FDA nie były traktowane jako równoważne terapeutycznie z lekami oryginalnymi, ale raczej jak leki wystarczająco podobne, żeby zastosować ekstrapolacje wyników badań klinicznych i nie wymagać przeprowadzenia nowych. Te decyzje rejestracyjne miały charakter indywidualny i FDA podkreślała, że nie wyznaczają one drogi przyznawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu innych, szczególnie bardziej złożonych, naśladowczych leków biologicznych. Dopiero w lutym 2012 r. FDA opublikowała pierwszy projekt wytycznych dla leków biopodobnych (zwanych w USA wcześniej follow-on proteins, a obecnie coraz częściej jak w UE biosimilars), który w zasadniczych częściach przypomina wytyczne EMA. Wytyczne składają się z trzech części: pierwsza dotyczy wymogów dowodów naukowych w celu wykazania podobieństwa do leku referencyjnego, druga wymogów dotyczących jakości, a trzecia pytań i odpowiedzi związanych z przyznawaniem statusu leku biopodobnego i z jego rejestracją [4, 10 13]. W Kanadzie w marcu 2010 r. opracowano pierwsze wytyczne regulujące rejestrację leków biopodobnych. Leki biopodobne określane są mianem bioleku kolejnego wejścia (ang. Subsequent Entry Biologic). Jeszcze przed opublikowaniem wytycznych pierwszy biopodobny lek na terenie Kanady somatropin, odpowiednik Genotropin (Pfizer, NY) został dopuszczony do obrotu przez Health Canada [14, 15]. Japońskie Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (MHLW) wydało w 2008 r. (zaktualizowane w 2009 r.), oparte na doświadczeniu EMA, wytyczne Zapewnienie jakości, bezpieczeństwa i skuteczności leków biologicznych, dotyczące produkcji i dopuszczenia do obrotu leków biopodobnych [4]. W Australii leki biopodobne zostały wprowadzone na rynek w momencie, gdy Therapeutic Goods Administration (TGA) przyjęła regulacje UE dotyczące leków biopodobnych, w tym również szczegółowe wytyczne dotyczące poszczególnych klas leków. Do określenia leków biopodobnych stosuje się tu termin jak w UE Similar Biological Medicinal Products (SBMPs), znacznie rzadziej używa się skróconej nazwy biosimilar [4, 16, 17].

4 280 Marcin Czech, Zbigniew Jasiński, Patrycja Zięba Na całym świecie systemy opieki zdrowotnej muszą ponosić coraz wyższe koszty świadczeń zdrowotnych, redukcja kosztów spowodowana rozpowszechnieniem leków biopodobnych mogłaby zwiększyć dostęp do innowacyjnych leków biotechnologicznych. Kopiowane biofarmeceutyków miało miejsce przez wiele lat w krajach i rejonach o rynkach kontrolowanych w mniejszym stopniu, w tym w krajach Ameryki Łacińskiej, w Indiach, Korei i Chinach [4]. Wymienność (ang. interchangeability) leków odnosi się do praktyki wymiany jednego leku na inny, uznany za jego odpowiednik terapeutyczny w danym stanie klinicznym. Taka decyzja może być podjęta jedynie przez lekarza, który wybiera alternatywę w danej klasie terapeutycznej leków, na przykład w grupie inhibitorów konwertazy angiotensyny. W przeciwieństwie do tego substytucja (zastępowanie) może odbywać się na poziomie apteki. Automatyczna substytucja umożliwia zastąpienie przez farmaceutę w aptece przepisanego na recepcie leku odpowiednikiem (generykiem) o tej samej nazwie międzynarodowej (INN), tej samej postaci i dawce substytucja odbywa się bez wiedzy i zgody lekarza przepisującego dany lek. Dla większości małych cząsteczek, typowych leków syntetyzowanych chemicznie, taka substytucja jest dopuszczalna i przynosi oszczędności (z wyjątkiem leków z wąskim indeksem terapeutycznym, np. blokerów kanału wapniowego, dla których stosunek korzyści do ryzyka może być inny dla generyków i leku oryginalnego) [2]. Automatyczna substytucja jest rozwiązaniem niewłaściwym dla biofarmaceutyków. Ze względu na to, iż leki biopodobne nie są identyczne z lekiem oryginalnym, wszelkie różnice mogą wpływać na efekty terapeutyczne oraz potencjalną immunogenność. Dodatkowo, przy założeniu możliwości zastosowania automatycznej substytucji, pacjent mógłby zostać poddany terapii różnymi biofarmaceutykami, co uniemożliwiłoby wyciągnięcie właściwych wniosków o skuteczności i bezpieczeństwie oraz zaburzyłoby zbieranie danych typu pharmacovigilance, związanych z monitorowaniem bezpieczeństwa leku. W takim wypadku niemożliwe byłoby przypisanie pojawiających się działań niepożądanych konkretnemu produktowi. Automatyczna substytucja na lek biopodobny, ze względów ekonomicznych, mogłaby być rozważona wyłącznie wówczas, gdy pacjent nie został wcześniej poddany terapii danym biolekiem (ang. drug- -native patient), pod warunkiem, że uznana jest równoważność terapeutyczna tego bioleku z lekiem oryginalnym [2, 18]. Jednymi z pierwszych leków biopodobnych były rekombinowane ludzkie erytropoetyny (rhepo, epoetyna). Biopodobne epoetyny były pierwszymi dopuszczonymi do obrotu dużymi i złożonymi lekami biopodobnymi, posiadającymi nie tylko część białkową, ale również znaczącą komponentę cukrową wpływającą na proces wytwórczy (tylko komórki eukariotyczne), stabilność, rozpuszczalność i immunogenność leku. W perspektywie nadchodzącego wyzwania związanego z wygaśnięciem patentów chroniących bioleki będące przeciwciałami monoklonalnymi i możliwością pojawienia się pierwszych leków biopodobnych do tych wysoce skomplikowanych i olbrzymich cząsteczek, przykład EPO skuteczności i bezpieczeństwa biopodobnych epoetyn do oryginału jest najciekawszym do rozważenia spośród dostępnych na rynku leków biopodobnych. Dowody naukowe wymagane do rejestracji leku biopodobnego przez EMA nie do końca odpowiadają wymogom stawianym przez decydentów refundacyjnych. Ocena HTA leków biopodobnych, stanowiąc klucz do wydania decyzji o refundacji, pozostaje wciąż niejasna i ewoluuje. Brak jest wytycznych HTA skierowanych konkretnie do oceny leków biopodobnych, które rozstrzygałyby uznawanie podobieństwa tych leków do oryginału i wybór metody oceny ekonomicznej takich leków [19, 20, 21]. W krajach takich jak Niemcy, Wielka Brytania czy USA, w przypadku leków syntetyzowanych chemicznie, różnica cen między generykiem a lekiem oryginalnym wynosi nawet do 80%. Jednak w przypadku leków biopodobnych i oryginałów różnica cen jest i pozostanie raczej niższa, ponieważ z ich produkcją wiążą się znacznie wyższe koszty; zgodnie z danymi literaturowymi różnice te sięgają ok %. Czas powstania nowego leku generycznego to ok. 3 lat, podczas gdy w przypadku leków biopodobnych wynosi on od 6 do 9 lat. Stworzenie nowego leku biopodobnego wymaga również przeprowadzenia badań klinicznych, co dodatkowo zwiększa koszt całkowity. Na podstawie jednego z badań przeprowadzonych w USA stwierdzono, że koszt związany z badaniami nad nowym lekiem biopodobnym będzie wynosił ok milionów dolarów. Również wymóg prowadzenia stałego monitoringu bezpieczeństwa leku po wprowadzeniu do obrotu (pharmacovigilance) podnosi koszty. Celem pracy była ocena sytuacji rynkowej oraz cen wybranych grup leków biologicznych po wejściu na rynek preparatów biopodobnych w wybranych krajach Unii Europejskiej. Materiał i metody Aby opisać ewolucję rynku oraz cen leków biopodobnych i związanych z nimi produktów referencyjnych w wybranych krajach UE, skorzystano z bazy MIDAS IMS Health, która dostarcza informacji na temat sprzedaży produktów farmaceutycznych (ilość opakowań, wartość sprzedaży, ilość opakowań standardowych) z dużej liczby krajów na całym świecie, m.in. z 24 krajów europejskich. Analizie poddano 3 kraje europejskie: Niemcy, Francję i Węgry pod kątem zarówno rynków szpitalnych, jak i rynków aptek otwartych. Wartości prezentowane w analizach dotyczą wielkości sprzedaży w 10-letnim horyzoncie czasowym: (w ilości opakowań handlowych i wartości sprzedaży) w EUR ( ). Dane zostały zagregowane do okresów rocznych. Cenę opakowania obliczono jako podział wartości i wolumenu sprzedaży w danym okresie. W celu łącznej oceny wszystkich prezentacji dla każdego produktu ceny wyra-

5 Polityka lekowa w zakresie leków biologicznych i biopodobnych. Od specyfiki cząsteczki do sytuacji rynkowej żone są dodatkowo jako cena za określoną dawkę dobową (DDD), obliczoną jako średnia arytmetyczna wszystkich prezentacji. Analiza obejmuje produkty biologiczne i biopodobne dla substancji czynnych: somatotropina, STH (ang. Growth Hormone, GH; ATC: H01 AC01), polipetydowy hormon wzrostu produkowany przez komórki kwasochłonne przedniego płata przysadki mózgowej, epoetyna alfa, EPO (ang. Erythropoietin; ATC: B03 XA01), hormon glikoproteinowy produkowany przez komórki plamki gęstej aparatu przykłębuszkowego nerek, stosowany w zapobieganiu lub leczeniu niedokrwistości syderopenicznej różnego pochodzenia, filgrastym (ang. Filgrastim, r-methug-csf, ATC: L03 AA02), ludzki rekombinowany czynniki pobudzający wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), należący do grupy leków zwanych cytokinami, stosowany w neutropenii w celu pobudzenia szpiku kostnego do produkcji większej liczby krwinek białych. Liczba DDD została obliczona wg wzoru: ilość DDD = opakowanie / DDD produktu * liczba opakowań Każda cena dla DDD została obliczona według wzoru: cena dla DDD = wartość sprzedaży/ilość DDD Wyniki Ze względu na wąskie ramy tego artykułu przedstawiono wyniki pełnej analizy dla hormonu wzrostu oraz wyniki analizy dotyczącej cen dla pozostałych dwóch leków w wersji skróconej. Rynek somatropiny we Francji W ciągu ostatnich 10 lat rynek somatropiny we Francji podwoił swoją wartość. W 2001 r. na rynku dostępnych było sześć preparatów: Genotonorm, Maxomat, Norditropin, Saizen, Umatrope oraz Zomacton. Łączna wartość sprzedaży przekraczała ponad 81,5 mln. Wielkość sprzedaży liczona w liczbie opakowań wynosiła 675 tys. sztuk (Rycina 1). W roku 2005 na rynku pojawił się preparat NutripinAq, a w 2007 r. dołączył Omnitrope. W porównaniu do roku 2001 wartość rynku w 2010 r. wzrosła ponad dwukrotnie, tj. do kwoty 175 mln (538 tys. opakowań). W kolejnym 2011 r. wartość rynku spadła do 143 mln. Wzrost wartości sprzedaży w połączeniu ze spadkiem ilości sprzedawanych opakowań spowodował wzrost średniej ceny leku z kwoty 120 za opakowanie w roku 2001 do kwoty 320 za opakowanie w 2011 r. Spowodowane było to zmianą struktury sprzedaży i wzrostem sprzedaży opakowań o większej liczbie DDD. Struktura rynku liczona w DDD w podziale na poszczególne preparaty została zaprezentowana na rycinie 2. Rynek liczony w DDD wzrósł ponad dwukrotnie, z liczby 3,2 mln DDD w roku 2001 do 6,7 mln DDD w roku 2011, osiągając nawet 8 mln DDD w roku Wzrostowi konsumpcji towarzyszył stały spadek ceny za DDD z poziomu 25,5 za DDD w rok 2011 do 21,37 za DDD w roku Średnie ceny poszczególnych preparatów przedstawiono na rycinie 3. Zgodnie z prawodawstwem francuskim produkty biopodobne nie podlegają zasadom substytucji. Tak więc wprowadzanie do sprzedaży nowego leku biopodobnego możliwe jest tylko wśród nowych pacjentów. Omnitrope, jedyny przedstawiciel grupy leków biopodobnych, stale zwiększał swój udział w rynku. W roku 2007 wartość sprzedaży Omnitrope stanowiła 0,7% rynku (1,1% liczoną w DDD). W momencie wprowadzenia na rynek cena preparatu Omnitrope wynosiła 14,8 za DDD (średnia cena dla rynku w roku 2007 to 23 /DDD). Przy niezmienionej cenie w roku 2011 Omnitrope uzyskał 7,8% rynku (11,1% udziału liczonego w DDD), znacząco przyczyniając się do spadku średniej ceny za DDD do kwoty 21,37 w roku Rycina 1. Rynek somatropiny, Francja. Lata Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 1. Somatropin market. France. Years Source: based on IMS MIDAS.

6 282 Marcin Czech, Zbigniew Jasiński, Patrycja Zięba Wielko c rynku DDD (mln) ZOMACTON UMATROPE SAIZEN OMNITROPE NUTROPINAQ NORDITROPIN MAXOMAT GENOTONORM Rycina 2. Rynek somatropiny, Francja. Udział produktów (DDD). Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 2. Somatropin market. France. Market share (DDD). Source: based on IMS MIDAS. Rycina 3. Rynek somatropiny, Francja. Średnia cena produktu ( /DDD). Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 3. Somatropin market. France. Average price ( /DDD). Source: based on IMS MIDAS. Rycina 4. Rynek somatropiny, Niemcy. Lata Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 4. Somatropin market. Germany. Years Source: based on IMS MIDAS.

7 Polityka lekowa w zakresie leków biologicznych i biopodobnych. Od specyfiki cząsteczki do sytuacji rynkowej Rynek somatropiny w Niemczech Rynek niemiecki jest największym w Europie rynkiem zbytu dla produktów somatropiny. Stały wzrost wartości sprzedaży skutkował ponad dwukrotnym wzrostem wartości rynku w okresie W 2001 r. wartość sprzedaży produktów somatropiny na rynku niemieckim sięgała 92 mln, w roku 2011 osiągnęła zaś wielkość ponad 208 mln (Rycina 4). Wartościowemu wzrostowi sprzedaży towarzyszył wzrost liczby opakowań, w wyniku czego średnia cena opakowania somatropiny na rynku niemieckim w analizowanym okresie była mniej więcej stała i wahała się w granicach za opakowanie. W roku 2001 na rynku obecnych było 5 preparatów somatropiny: Genotropin, Humatrope, Norditropin, Saizen, Zomacton. W 2004 r. na rynku pojawił się NutropinAq, a w 2006 r. dołączył Omnitrope (Rycina 5). Cena produktu jest jednym z kluczowych czynników sukcesu na niemieckim rynku farmaceutycznym. Leki na rynku niemieckim należą do jednych z droższych w całej UE, dlatego też bardzo zauważalnym zjawiskiem jest import równoległy. Niemalże w przypadku każdego preparatu somatropiny obecnego na rynku niemieckim w niedługim okresie od wprowadzenia na rynek do obrotu wprowadzane były produkty sprowadzane na rynek niemiecki w ramach importu równoległego. Udział poszczególnych produktów z uwzględnieniem ich opakowań sprowadzanych w ramach importu równoległego w latach prezentuje rycina 5. W odróżnieniu od innych rynków wzrostowi sprzedaży somatropiny towarzyszył stały, delikatny wzrost ceny za 1 DDD. W ciągu 10 lat cena 1 DDD zwiększyła Wielko rynku DDD (mln) ZOMACTON_IMPORT ZOMACTON SAIZEN_IMPORT SAIZEN OMNITROPE_IMPORT OMNITROPE NUTROPINAQ_IMPORT NUTROPINAQ NORDITROPIN_IMPORT NORDITROPIN HUMATROPE_IMPORT HUMATROPE GENOTROPIN_IMPORT GENOTROPIN GENOTONORM_IMPORT Rycina 5. Rynek somatropiny, Niemcy. Udział produktów (DDD). Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 5. Somatropin market. Germany. Market share (DDD). Source: based on IMS MIDAS. Rycina 6. Rynek somatropiny, Niemcy. Średnia cena produktu krajowego i produktu z importu równoległego ( /DDD). Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 6. Somatropin market. Hungary. Average price of products from paralel import ( /DDD). Source: based on IMS MIDAS.

8 284 Marcin Czech, Zbigniew Jasiński, Patrycja Zięba się z 28,5 w roku 2001 do 31,7 w roku Stały wzrost ceny DDD był ograniczany dzięki niższej cenie produktów sprowadzanych w ramach importu równoległego (Rycina 6). Gdyby cenę DDD wyznaczały ceny produktów oferowanych bezpośrednio na rynku niemieckim, cena 1 DDD somatropiny na tym rynku zbliżyłaby się do kwoty 33 /DDD. Zjawiskiem wartym odnotowania jest cena za 1 DDD jedynego klasycznego produktu biopodobnego oferowanego na rynku niemieckim Omnitrope. W momencie wprowadzania na rynek 1 DDD Omnitrope kosztowała mniej niż 22 /DDD, przy średniej krajowej na poziomie 30 /DDD. W ciągu następnych lat Omnitrope nie tylko dorównał do rynkowej średniej za DDD, ale nawet zdecydowanie ją przekroczył, osiągając w roku 2011 blisko 38 /DDD. Być może związane jest to z występowaniem dodatkowych mechanizmów wsparcia sprzedaży preparatu Omnitrope (dodatkowe rabaty na poziomie płatnika, programy wzajemnego dzielenia ryzyka), które nie znalazły odzwierciedlenia w cenie produktu w poszczególnych kanałach dystrybucji prezentowanych w bazie danych MIDAS (Rycina 7). Rynek somatropiny na Węgrzech W porównaniu do rynków niemieckiego i francuskiego rynek somatropiny na Węgrzech jest niemalże 20-krotnie mniejszy. Wartość sprzedaży nie przekracza kwoty 7,5 mln. Do roku 2007 rynek węgierski konsumował ok. 25 tys. opakowań somatropiny, a w ostatnich latach ilość opakowań spadła i oscyluje ok. liczby 20 tys. w roku (Rycina 8). W wyniku tego średnia cena za jedno opakowanie somatropiny na Węgrzech w ostatnich 10 latach wzrosła niemal dwukrotnie, z kwoty 190 w roku 2001 do kwoty 370 w roku Podobnie jak w innych krajach związane jest to ze zwiększonym popytem na opakowania zawierające większą ilość substancji czynnej. W ostatnich latach roczna konsumpcja somatropiny wyrażona w liczbie DDD oscylowała w okolicy liczby 500 tys. W roku 2001 na rynku węgierskim obecne były cztery preparaty somatropiny: Genotropin, Humatrope, Norditropin i Saizen. W roku 2009 pojawił się NutropinAq, zwiększając liczbę dostępnych preparatów somatropiny do pięciu. Na rynku węgierskim nie odnotowano sprzedaży Omnitrope, tak więc w tym segmencie rynku nie ma żadnego przedstawiciela preparatów biopodobnych. Strukturę rynku mierzoną liczbą DDD przedstawia rycina 9. Rynek somatropiny na Węgrzech sprawia wrażenie stabilnego i podzielonego pomiędzy poszczególnych graczy. W kolejnych latach poszczególne preparaty utrzymują swój udział w rynku. W ciągu ostatnich 10 lat cena poszczególnych leków też jest utrzymywana na mniej więcej tym samym poziomie za 1 DDD. W analizowanym okresie średnia cena za 1 DDD somatropiny utrzymywała się na poziomie (Rycina 10). Analiza cen preparatów epoetyny We Francji wzrost konsumpcji epoetyny alfa skutkował stałym spadkiem średniej ceny za 1 DDD. Do roku 2009 jedynym wyznacznikiem była cena jednej DDD Eprexu. W latach utrzymywała się ona na poziomie nieco wyższym niż 12 /DDD, w następnych latach zaczęła stopniowo spadać, by w 2009 r. osiągnąć wartość ok. 8 /DDD. W momencie wprowadzenia na rynek produktu Binocrit jego cena była bardzo zbliżona do ceny Eprexu. W kolejnych latach cena 1 DDD dla Binocritu była o ok. 1,5 niższa od ceny jednej dobowej dawki Eprexu. Skutkiem tego był dynamiczny, blisko 4-krotny w każdym kolejnym roku, wzrost udziału w rynku (0,4% w roku 2009, 1,6% w roku 2010, 5,8% w roku 2011). Wzrostowi sprzedaży Binocritu towarzyszył jeszcze większy wzrost udziału w rynku mierzonym w DDD. Dzięki temu w roku 2011 Binocrit uzyskał 7,2% w rynku DDD epoetyny alfa we Francji. Rycina 7. Rynek somatropiny, Niemcy. Średnia cena produktu ( /DDD). Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 7. Somatropin market. Germany. Average price ( /DDD). Source: based on IMS MIDAS.

9 Polityka lekowa w zakresie leków biologicznych i biopodobnych. Od specyfiki cząsteczki do sytuacji rynkowej Rycina 8. Rynek somatropiny, Węgry. Lata Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 8. Somatropin market. Hungary. Years Source: based on IMS MIDAS. Wielko rynku DDD (Tys) SAIZEN NUTROPINAQ NORDITROPIN HUMATROPE GENOTROPIN Rycina 9. Rynek somatropiny, Węgry. Udział produktów (DDD). Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 9. Somatropin market. Hungary. Average price (DDD). Market share. Source: based on IMS MIDAS. Rycina 10. Rynek somatropiny, Węgry. Średnia cena produktu ( /DDD). Źródło: opracowanie własne na podstawie IMS MIDAS. Figure. 10. Somatropin market. Hungary. Average price ( /DDD). Source: based on IMS MIDAS.

10 286 Marcin Czech, Zbigniew Jasiński, Patrycja Zięba Od momentu wprowadzenia na rynek preparatów biopodobnych epoetyny alfa na rynku niemieckim średnia cena za DDD spadła z kwoty 11,14 (w roku 2007) do wartości 6,20 w 2011 r. Stały spadek stymulowany był nie tylko bezpośrednią walką konkurencyjną pomiędzy poszczególnymi preparatami, ale także (typowo dla rynku niemieckiego) dość znacznym importem równoległym, w tym również preparatów biopodobnych. Dzięki zdecydowanie niższej cenie produkty biopodobne już w 2008 roku zdobyły 30% udziału w rynku. W kolejnych latach ich udział stale wzrastał, do poziomu 45%. W roku 2011 co drugi preparat epoetyny alfa oferowany na rynku niemieckim stanowił lek biopodobny, a leki biopodobne łącznie stanowiły 53% rynku mierzonego zarówno w DDD, jak i w wartości sprzedaży. Na Węgrzech w momencie wprowadzenia na rynek cena za 1 DDD Binocritu była blisko o połowę niższa od ceny Eprexu. Co prawda w roku wejścia na rynek Binocrit osiągnął tylko 1,5% rynku (2,5% udziału w rynku mierzonego w DDD), ale już w kolejnym, 2011, roku co dziesiąty forint wydawany na epoetynę alfa na Węgrzech trafiał do kieszeni producenta Binocritu. Analizując udział w liczbie konsumowanych DDD, sukces był jeszcze większy blisko 17%. Na każde 5 dawek Eprexu przypadała już 1 dawka Binocritu. Efektem wprowadzenia leku biopodobnego konkurencyjnego do produktu referencyjnego był spadek średniej ceny za DDD w roku 2011 do wartości 8,5 (Rycina 20). Z pewnością trend ten będzie kontynuowany w kolejnych latach. Analiza cen preparatu fi lgrastym Oferowanie produktów biopodobnych we Francji w cenie równej 75% ceny produktu referencyjnego spowodowało dynamiczny wzrost udziału rynkowego produktów biopodobnych na rynku filgrastymu w tym kraju. W wyniku tego w roku 2011 udział rynkowy produktów biopodobnych stanowił 45% wartości sprzedaży. Analizując wielkość sprzedaży w ilości sprzedanych DDD, produkty biopodobne stanowiły w roku 2011 ponad połowę sprzedaży, osiągając 53% udziału w rynku. W Niemczech pierwsze produkty biopodobne w roku wprowadzenia oferowane były w cenie zbliżonej do ceny produktów pochodzących z importu równoległego, w wyniku czego w pierwszym roku od wprowadzenia ich udział w rynku nie przekroczył 1%. Do tego momentu cały czas głównym graczem na rynku był Neupogen, który wyznaczał główne trendy cenowe. Wprowadzenie w kolejnym roku z niższą ceną filgrastimu firmy Hexal spowodowało obniżkę ceny już obecnych na rynku leków biopodobnych, w wyniku czego leki biopodobne zdobyły blisko 1/4 rynku. Wprowadzenie w kolejnym roku Nivestimu w cenie 67 /DDD (przy średniej rynkowej na poziomie 87 /DDD) spowodowało dalszą obniżkę cen, zarówno samego Eupogenu, jak i obecnych na rynku preparatów biopodobnych. Stała konkurencja cenowa doprowadziła do tego, że średnia cena za 1 DDD filgrastymu w roku 2011 wyniosła 78,8. Odpowiada to ponad 20% redukcji ceny w porównaniu do roku wprowadzenia pierwszego produktu biopodobnego (w roku 2008 średnia cena za DDD wynosiła blisko 102 ) oraz ponad 30% redukcji ceny z początku XXI w., kiedy to średnia cena za DDD oscylowała w granicach 115. Na Węgrzech stały, dynamiczny wzrost sprzedaży leków biopodobnych skutkował znacznym spadkiem średniej ceny za DDD w ostatnich latach. Od momentu pojawienia się pierwszych biopodobnych odpowiedników filgrastymu cena za 1 DDD spadła o blisko 20%: z kwoty 69,8 do kwoty 56,6 w 2011 r. Dyskusja Działania dotyczące centralnych regulacji w zakresie obrotu lekami biologicznymi i biopodobnymi ograniczają się jedynie do procesu rejestracji i wprowadzenia na rynek. Finansowanie terapii pozostaje w kwestii regulacji poszczególnych krajów członkowskich. W związku z tym nie ma też jednolitych, europejskich zasad finansowania terapii lekami biologicznymi i biopodobnymi. We wszystkich trzech analizowanych krajach istnieje ubezpieczeniowy system opieki zdrowotnej. W każdym z krajów głównym płatnikiem jest ubezpieczyciel państwowy (w przypadku niemieckich Kas Chorych bardziej na poziomie landu niż państwa) uzupełniany przez dodatkowe ubezpieczenia prywatne [22]. Francja i Niemcy należą do krajów, w których od wielu lat notuje się jedne z najwyższych na świecie nakładów na ochronę zdrowia, czym niestety nie może pochwalić się system ochrony zdrowia na Węgrzech. Z powodu różnic (głównie ekonomicznych) w sposobie finansowania opieki zdrowotnej nie sposób sprowadzić porównania rynku biosimilarów w analizowanych krajach do wspólnego mianownika, można jednak zauważyć pewną zbieżność trendów w analizowanych segmentach rynku. Wśród ograniczeń badania należy wymienić przeszacowanie rzeczywistych cen oraz nieuwzględnienie w analizie innych składowych kosztów (choć trudno oczekiwać dużego wpływu preparatów biopodobnych na zmianę ich struktury). Średnia cena prezentowana w analizie może być znacznie wyższa od rzeczywistych cen transakcji ze względu na stosowanie dodatkowych rabatów i zniżek dla preparatów oferowanych na rynku szpitalnym. Ponieważ duża część sprzedaży niektórych produktów odbywa się w segmencie szpitalnym, dane powinny być traktowane szacunkowo, gdyż są one prawdopodobnie zawyżone. Wnioski Działania dotyczące centralnych (w Europie EMA) regulacji w zakresie obrotu lekami biologicznymi i biopodobnymi ograniczają się jedynie do procesu rejestracji i wprowadzenia na rynek. Zabezpieczenie i finansowanie opieki zdrowotnej, w tym leków biopodobnych, pozostaje w obowiązku krajów członkowskich. Nie ma jednolitych, europejskich zasad finansowania terapii lekami biologicznymi i biopodobnymi, w Polsce brak

11 Polityka lekowa w zakresie leków biologicznych i biopodobnych. Od specyfiki cząsteczki do sytuacji rynkowej takich regulacji. Z dużą ostrożnością należy podchodzić do substytucji leków biopodobnych. Z powodu różnic (głównie ekonomicznych i organizacyjnych) w sposobie finansowania opieki zdrowotnej nie sposób sprowadzić porównania rynku biosymilarów w analizowanych krajach do wspólnego mianownika, można jednak zauważyć pewną zbieżność trendów w analizowanych segmentach rynku. Piśmiennictwo 1. Nowicki M., Zimmer-Nowicka J. Biofarmaceutyki oryginalne i leki biopodone co należy o nich wiedzieć, aby zapewnić bezpieczeństwo leczenia? Onkologia w Praktyce Klinicznej. 3(3): Mellstedt H., Niederwieser D., Ludwig H. The challenge of biosimilars. Annals of Oncology. 2008;19: English. 3. Schellekens H. The first biosimilarepoetin: but how similar is it? Clin J Am SocNephrol. 2008;3: English. 4. Jelkmann W. Biosimilarepoetins and other follow-on biologics: Update on the European experiences. Am J Hematol. 2010;85(10): English. 5. Bialik W. Niektóre problemy związane z substytucją leków oryginalnych chemicznych i biotechnologicznych przez ich odpowiedniki. Onkologia w praktyce klinicznej. 2009,4(5): Schellekens H. Biosimilarepoetins: how similar are they?. Eur J Hosp Pharm. 2004;10(3):43 7. English. 7. Minghetti P., Rocco P., Cilurzo F., delvecchio L., Locatelli F. The regulatory framework of biosimilars in the European Union. Drug Discovery Today. 2012;1/2(17). English. 8. EMA. Guideline on similar biological medical products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMA; EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: en_gb/document_library/scientific_guideline/2009/09/ WC pdf. English. 9. EMA. Guideline on similar biological medical products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. EMEA/CHMP/BMP/49348/2005. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: emea.europa.eu/docs/en_gb/document_library/scientific_ guideline/2009/09/wc pdf. English. 10. Simoens S. et al. Market access of biosimilars: not only a cost issue. Oncologie. 2011;13: English. 11. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: English. 12. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: English. 13. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: Word-Omnitropes-Approval-What-Does-It-Mean-F/ArticleStandard/Article/detail/ English. 14. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: biosimilars.ca/. 15. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb -pbu/seb-pbu_2010-eng.php. English. 16. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: biosimilarnews.com/australian-biosimilars-guideline. English. 17. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: pbs.gov.au/info/publication/factsheets/shared/ Discussion_paper_on_SBMPs. English. 18. Barosi G. et al. Key concepts and critical issues on epoetin and filgrastimbiosimilars. A position paper form the Italian Society of Hematology, Italian Society of Experimental Hematology, and Italian Group for Bone Marrow Transplantation Haematologica. 2011;96(7): English. 19. Simoens S. Biosimilar medicines and cost-effectiveness. ClinicoeconOutcomes Res. 2011;3: English. 20. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: gabionline.net/biosimilars/research/relative-effectiveness-and-cost-minimisation-for-biosimilars. English. 21. Stewart A., Aubrey P., Belsey J. Addressing the health technology assessment of biosimilar pharmaceuticals. CurrMed Res Opin. 2010;26(9): English. 22. Paszkowska M. Finansowanie systemu opieki zdrowotnej w wybranych państwach UE. [Internet] [cytowana ] Dostępna na: English. Adres do korespondencji: Dr hab. Marcin Czech Szkoła Biznesu Politechniki Warszawskiej ul. Koszykowa 79, Warszawa tel.: marcin.czech@biznes.edu.pl