Osteoporoza w przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc rola kalcimimetyków

Transkrypt

1 Osteoporoza w przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc rola kalcimimetyków Michał Stuss, Ewa Sewerynek Zakład Zaburzeń Endokrynnych i Metabolizmu Kostnego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

2 Częste (90%) Przyczyny hiperkalcemii Bardzo rzadkie (<1%) Rzadsze (<10%)

3 Przyczyny hiperkalcemii C H I M P A N Z E E S Przyczyny hiperkalcemii (CHIMPANZEES) Calcium supplementation Hyperparathyroidism Iatrogenic, Immobilization Multiple myeloma, milk-alkali syndrome, medication (Lithium) Parathyroid adenoma or hyperplasia Alcohol Neoplasm (eg. breast cancer, lung cancer) Zollinger-Ellison syndrome Excessive vitamin D Excessive vitamin A Sarcoidosis

4 Przyczyny pierwotnej nadczynności przytarczyc (PNP) 1. Postacie sporadyczne: pojedyncze (80-85%) lub mnogie gruczolaki oraz rozrost i przerost przytarczyc (10-15%), rak przytarczyc (<1%), 2. Postacie uwarunkowane genetycznie (dziedzicznie): MEN1 (mutacja inaktywująca genów MEN1, CDKN1B) (dodatkowo guzy neuroendokrynne trzustki, guzy przysadki i nadnerczy, rzadziej naczyniako-włókniaki twarzy, MEN2A (mutacja aktywująca genu RET) (rak rdzeniasty tarczycy, barwiak chromochłonny nadnercza, liszaj skórny amyloidowy) Zespół nadczynności przytarczyc i guza szczęki lub żuchwy (mutacja inaktywująca genu CDC73/HRPT2) włókniaki szczęki lub żuchwy, guzy nerki i macicy, zwiększone prawdopodobieństwo raka przytarczyc -> nawet 15-20% Rodzinna hipokalcemia hipokalciuryczna (mutacja inaktywująca genu CASR ) (może wystąpić zapalenie trzustki, hipokalcuria: współczynnik dobowego wydalania wapnia do kreatyniny <0,01) Ciężka nadczynność przytarczyc u noworodków (mutacja inaktywująca genu CASR) (stanowi stan zagrożenia życia z powodu zaburzeń oddechowych i hipotonii z towarzącą hiperkalcurią) Rodzinna izolowana nadczynność przytarczyc (mutacja inaktywująca genu MEN1, CDC73, CASR, CDKN1B) (brak charakterystycznych objawów towarzyszących) Marcocci i wsp. NEJM 2011;365:

5 Etiopatogeneza PNP 1. Autonomia wydzielania PTH przez gruczolak przytarczyc lub powiększone wszystkie 4 przytarczyce (te kryteria spełniają raki i niektóre gruczolaki). 2. Stan ciągłego pobudzenia przytarczyc zwiększa aktywność proliferacyjną co powoduje rozwój gruczolaków i/lub raków. 2. W pozostałych przypadkach zmniejszona wrażliwość przytarczyc na stężenie Ca krążącego we krwi ze względu na defekt przezbłonowego transportu Ca w przytarczycach.

6 Hiperkalcemia objawy kliniczne Maska kliniczna kostna nerkowa pokarmowa neurologiczno-psychiatryczna Inne (reumatologiczna, okulistyczna, endokrynologiczna kardiologiczna) Objawy resorpcja podokostnowa, guzy brunatne, osteoporoza, złamania, Kamica nerkowa, poliuria, niewydolność nerek Choroba wrzodowa, zapalenie trzustki, zaparcia, niedrożność porażenna Śpiączka, depresja, osłabienie mięśniowe Nadciśnienie tętnicze, bradykardia świąd, zapalenie spojówek, insulinooporność, zab. lipidowe Stones, bones, abdominal groans, psychic moans Marcocci i wsp. NEJM 2011;365:

7 PNP a układ kostny Osteitis fibrosa cystica osteoporoza 1. Resorpcja podokostnowa paliczki. 2. Objaw soli i pieprzu czaszka. 3. Guzy brunatne. 4. Złamania. 1. Obniżenie BMD (kość korowa!!!). 2. Złamania niskoenergetyczne.

8 PNP a układ moczowy Kamica nerkowa obustronna, nawrotowa, odlewowa Poliuria Niewydolność nerek

9 PNP a układ pokarmowy Choroba wrzodowa Ostre i przewlekłe zapalenie trzustki Zaparcia

10 PNP a OUN Śpiączka Depresja Zaburzenia lękowe Niespecyficzne osłabienie, zaburzenia osobowości Osłabienie mięśniowe (EMG)

11 Kryteria rozpoznania: PNP - diagnostyka Hiperkalcemia: potwierdzone wysokie stężenie wapnia w surowicy: całkowitego, skorygowanego o stężenie albumin lub zjonizowanego (w hiperalbuminemii, nadpłytkowości, makroglobulinemii Waldenströma, szpiczaku mnogim) wysokie stężenie natywnego PTH (lub niewspółmiernie prawidłowe) wykluczenie innych czynników i stanów: stosowania leków mogących wpływać na wyniki badań laboratoryjnych (np. sole litu, diuretyki tiazydowe), Rozważyć przyczyny dziedziczne (młody wiek, wywiad rodzinny, brak objawów hiperkalcemii), rodzinna hipokalcemia hipokalciuryczna (?) Obrazowanie przytarczyc 1. USG 2. Scyntygrafia 99m Tc-sestamibi 3. SPECT i SPECT/CT 4. NMR, TK 5. PET/CT z C 11 -metioniną Cewnikowanie żył Cechy Laboratoryjne: PTH, Ca-sur, Ca DZM, ALP, P-DZM P-sur Khan i wsp., Osteoporos Int Jan;28(1):1-19.

12 PNP wybór strategii 1. Optymalnie zabieg paratyreoidektomii. 2. Leczenie objawowe oraz zapobieganie powikłaniom (brak zgody na zabieg lub jego ryzyko jest bardzo wysokie): obniżenie stężenia PTH (cynakalcet), obniżenie stężenia wapnia w surowicy (leki antyresorbcyjne, np. bisfosfoniany, cynakalcet, diuretyki pętlowe), Wyrównanie niedoboru witaminy D (docelowe stężenie 25(OH)D> 50 a nawet > 75 nmol/l) Zapobieganie osteoporozie i złamaniom (leki antyresorbcyjne, cynakalcet?) Zapobieganie kamicy nerkowej (diuretyki pętlowe, nawodnienie) Khan i wsp., Osteoporos Int Jan;28(1):1-19.

13 PNP wskazania do paratyreoidektomii 1. Objawowa pierwotna nadczynność przytarczyc. 2. Bezobjawowa nadczynność przytarczyc, gdy: wiek < 50 lat, stężenie wapnia w surowicy wynosi przynajmniej 1 mg/dl lub 0,25 mmol/l powyżej górnej granicy normy laboratoryjnej dla wapnia całkowitego lub powyżej 0,12 mmol/l dla zjonizowanego, układ kostny: BMD T-score 2,5 SD w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, biodra lub przedramienia u kobiet po menopauzie lub mężczyzn >50 lat, niskoenergetyczne złamania kręgów stwierdzone w badaniach obrazowych Układ wydalniczy: GFR <60 ml/min, kalcuria > 400 mg/dobę (10 mmol/dobę) lub zwiększone biochemiczne ryzyko kamicy nerkowej, kamica nerkowa potwierdzona badaniami obrazowymi, Khan i wsp., Osteoporos Int Jan;28(1):1-19.

14 Kalcymimetyki 1. Grupa leków odpowiadającą za allosteryczną aktywację receptora wapniowego (ang. Calcium-Sensing Receptor; CSR) znajdującego się w rozmaitych tkankach ustroju. 2. Kalcymimetyki uwrażliwiają CSR obecne na komórkach przytarczyc, zmniejszając tym samym produkcję PTH oraz stężenie wapnia w surowicy. 3. Dwa zarejestrowane leki: etelkalcetyd (welkalcetyd, telkalcetyd, AMG- 416, KAI-4169, ONO-5163) oraz cynakalcet. 4. Wskazania docynakalcetu: wtórna nadczynność przytarczyc u chorych dializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek, Hiperkalcemia w przebiegu raka przytarczyc oraz PNP, kiedy przeprowadzenie zabiegu operacyjnego jest niewłaściwe lub przeciwwskazane. Fukagawa i wsp. Nephrol Dial Transplant Jan 5. Shoback i wsp. JCEM 2003;88: Silverberg i wsp. JCEM 2007;10(92): Dong BJ. Clinical therapeutics 2005;11(27):

15 Wpływ terapii skojarzonej na zmiany stężeń wapnia i PTH (Średnia ±SEM) Cynakalcet + alendronian cynakalcet Cynakalcet + alendronian cynakalcet Procentowe zmiany parametrów laboratoryjnych i BMD w ciągu 12 miesięcy terapii w zależności od jej rodzaju (Średnia ±SEM) (Średnia ±SEM) a P<0,05 vs grupa otrzymująca cynakalcet b P<0,01 vs grupa otrzymująca cynakalcet Faggiano i wsp. Endocrine 2011;39:

16 Wnioski: 1. Cynakalcet stanowi alternatywną opcję kontroli PNP u pacjentów, u których przeprowadzenie zabiegu operacyjnego nie jest możliwe. 2. Cynakalcet wydaje się mieć korzystny wpływ także na BMD, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z bisfosfonianem. 3. Istotne ograniczenie w stosowaniu cynakalcetu u pacjentów z PNP stanowi cena. 4. Wejście na rynek nowych postaci generycznych może przynajmniej częściowo rozwiązać powyższy problem.