związanych z tą tematyką, ale również o zdolności

Transkrypt

1 Dr hab. n. med. Wojciech Majewski Gliwice, Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach Recenzja rozprawy na stopień doktora nauk medycznych lekarz Katarzyny Walkiewicz pt.: "Ocena stężeń wybranych białek z rodzinyadamalizyn u chorych na raka jelita grubego" Przedstawiona do recenzji praca stanowi ciąg czterech publikacji dotyczących znaczenia białek adamalizyn w rozwoju i progresji raka jelita grubego. Ww. publikacje są uzupełnione o krótką monografię podsumowującą podstawy do podjęcia badań w tym zakresie, założenia i cele pracy oraz uzyskane wyniki jak również prezentującą dyskusję wraz z wnioskami. Trzy prace mają charakter poglądowy, a jedna oryginalny. Publikacje ukazały się w recenzowanych czasopismach o współczynniku oddziaływania (IF) niemal 4 pkt., w tym trzy z nich w czasopismach anglojęzycznych. Na uwagę i wyróżnienie zasługuje fakt, że doktorantka jest pierwszym autorem we wszystkich tych publikacjach. To świadczy nie tylko o dużej znajomości tematu stanowiącego podstawę rozprawy doktorskiej oraz zagadnień związanych z tą tematyką, ale również o zdolności analitycznego myślenia i prawidłowego konstruowania hipotez badawczych, prowadzenia rzetelnej dyskusji wyników z piśmiennictwem oraz prawidłowego posługiwania się naukowym językiem. Praca podejmuje bardzo wartościowy temat, istotny z naukowego i w perspektywie klinicznego punktu widzenia. Szczególnie interesujące jest poznanie mechanizmu działania adamalizyn u chorych na raka jelita grubego ze względu na częstości jego występowania i problemu epidemiologicznego jaki stanowi. Autorka w swoich rozważaniach przedstawia starsze koncepcje roli otyłości, zespołu metabolicznego i diety ubogiej w błonnik w związku z rozwojem raka jelita grubego. W swojej rozprawie przedstawia głęboko i wnikliwie mechanizmy komórkowe tych zależności, wśród których szczególne znaczenie przypisuje się białkom z rodzaju adamalizyn i insulinopodobnym czynnikom wzrostu (fgf}. Cele i założenia pracy są prawidłowo sformułowane i uzasadnione. Dobór materiału klinicznego i jego podział jest prawidłowy. Prawidłowy jest również dobór grupy kontrolnej- choć nie stanowi ona populacji tzw. zdrowych ochotników lecz pacjentów kierowanych ze względów medycznych do wykonania kontrolnej kolonoskopii. Również właściwa jest metodyka pracy z uwzględnieniem analizy statystycznej.

2 Wyniki własne i dyskusja przedstawione są należycie, w sposób typowy. Piśmiennictwo w ciągu prac jest trafnie dobrane i aktualne, a w monografii podsumowującej znajduje się 51 pozycji również trafnie dobranych. Wnioski: Pierwszy wniosek jest istotny i odpowiada na pytanie sformułowane w ogólnym celu pracy i znajduje uzasadnienie w wynikach analizy własnej. Nie wszystkie pozostałe szczegółowe cele pracy znalazły wyraźne odzwierciedlenie we wnioskach (np. cel 2). Odnosząc się do całości podejmowanej pracy i uzyskanych wyników: Na uwagę zasługuje obserwacja autorki, że spośród chorych na raka jelita grubego niemal 60% stanowią chorzy z nadwagą, w tym 20% chorzy z otyłością. To potwierdza obserwacje udokumentowane w piśmiennictwie, dzieli też grupę badaną w mniej więcej równych proporcjach umożliwiając wiarygodną analizę statystyczną zależności związanych z tym czynnikiem. Warto zwrócić też uwagę na częstość występowania cukrzycy w badanej grupie- 41,5% w porównaniu do 28% w grupie kontrolnej. To przemawia za tym, że cukrzyca rzeczywiście może mieć związek z występowaniem raka jelita grubego, co postuluje autorka. Dla porównania w badaniach własnych recenzenta u chorych na raka gruczołu krokowego w podobnej wiekowo grupie odsetek chorych na cukrzycę wynosił około 15%. Najsilniejszymi czynnikami związanymi z zaawansowaniem raka w badaniu własnym doktorantki było stężenie białek ADAM 28 i ADAM 10, co znajduje potwierdzenie w danych z piśmiennictwa. Podobnie jak to, że tylko stężenie białka ADAM 28 koreluje z występowaniem przerzutów odległych. To właśnie te czynniki dyskryminowały głównie grupę badaną i kontrolną. Doktorantka, bardzo słusznie umieściła to jako pierwszy wniosek swojej rozprawy doktorskiej. Istotnym była obserwacja doktorantki o korelacji stężenia adamalizyn ze stopniem złośliwości histologicznej raka. Autorka, słusznie stawia pytanie czy ta zależność jest wynikiem wyższej złośliwości guza czy też raczej wyższa złośliwość jest efektem interakcji pomiędzy komórką nowotworową a środowiskiem-otoczeniem guza właśnie poprzez ww. białka ADAM. Niewątpliwie wartościowe i mające perspektywy na przyszłość jest to, że nie obserwowano zależności pomiędzyadamalizynami a pozostałymi czynnikami klinicznymi. To może świadczyć, że stężenie białek ADAM, w szczególności ADAM 10 i 28 może stać się potencjalnie wartościowym i niezależnym czynnikiem prognostycznym. Na szczególną uwagę zasługuje część rozprawy podejmująca znaczenia białek ADAM jako markera nowotworowego ponieważ może to mieć dużą wartość utylitarną. Prace podejmujące tą tematykę w

3 piśmiennictwie światowym są nieliczne i dotyczą różnych nowotworów. I dlatego ten element pracy wydaje się być bardzo wartościowy. Wymagana była by tu jednak najpewniej analiza na większym liczbowo materiale chorych i z wykorzystaniem innych narzędzi np. krzywych ROC. To jednak może być założenie do przyszłych badań doktorantkl Doktorantka we wnioskach słusznie zauważa, że należałoby takie badania w przyszłości kontynuować. Ważne z praktycznego punktu widzenia jest udokumentowanie znaczenia białek ADAM dla rozwoju przerzutów raka jelita grubego. Może to stanowić istotny czynnik prognostyczny a być może i predykcyjny, tym bardziej, że prowadzone są badania nad zastosowaniem terapii anty-adam w praktyce klinicznej. Bardzo interesująca jest publikacja dotycząca roli insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF), która wyjaśnia wnikliwie toczące się procesy wpływające na nowotworzenie, proliferację i progresję nowotworów. Procesy te są między innymi uruchamiane przez białka z grupyadamalizyn, co doktorantka dobrze wyjaśnia w tej publikacji. W oparciu o dane z piśmiennictwa kluczowe wydają się być białka ADAM 17 i 28, oczywiście poza IGF, lecz to ostatnie nie było analizowane w oryginalnym badaniu doktorantki. Podsumowując zalety prowadzonego badania warto też zauważyć, że prace będące przedmiotem rozprawy doktorskiej są już cytowane pomimo krótkiego czasu od ich opublikowania (Cztery cytowania w tym 2 autocytowania). Z obowiązku recenzenta chciałem zwrócić uwagę na pewne mankamenty i słabsze strony rozprawy doktorskiej, które nie umniejszają jednak jej wartości naukowej. Stanowią one raczej przyczynek do uzupełnienia pewnych faktów a także w perspektywie do pogłębienia analizy i dyskusji w tym temacie. Uwagi ogólne: 1. Pewien niedosyt z mojej strony budzi fakt, że ciąg publikacji będących przedmiotem rozprawy doktorskiej stanowią 3 publikacje poglądowe i tylko jedna praca oryginalna. A zatem, ta ostatnia jest przedmiotem analizy własnych wyników i ich konfrontacji z danymi literaturowymi. I dlatego, brakuje tu trochę realizacji następnego badania oryginal nego inspirowanego hipotezami i przemyśleniami z uzyskanych wcześniej wyników. Ten krok pozwoliłby dogłębnie sprawdzić warsztat naukowy badacza, w szczególności wykorzystanie wyników swojej analizy jako podstawy dla podjęcia kolejnych badań. Te obawy rozwiewa jednak dorobek naukowy doktorantki, gdyż występuje ona jako pierwszy autor również w

4 innych pracach podejmujących różnorodne tematy kliniczne i biologiczne. Biorąc pod uwagę teoretyczny charakter części prac wchod z ących w skład rozprawy doktorskiej oraz ich wysoką wartość dydaktyczną, uważam, że nie jest to jednak niezbędny element ciągu prac stanowiących przedmiot rozprawy doktorskiej. Wobec tego uwaga ta ma charakter ogólny i odzwierciedla punkt widzenia kłinicysty. Poza tym opisana praca oryginalna jest publikowana w anglojęzycznym czasopiśmie o IF-1,4, co potwierdza j u ż wartość na u kową tej pracy. 2. Jednym z aspektów omawianych przez autorkę w pracach poglądowych i we wstępie podsumowania rozprawy doktorskiej był związek pomiędzy otyłością a ryzykiem i rozwojem raka jelita grubego. W tych rozważaniac h postuluje się m in. mechanizm związany, co autorka wyraźnie ujmuje, z rolą białek ADAM. W wynikach w ł asnych ten zwią z ek był dość słaby dla niektórych bialek (rho dla ADAM 17 JADAM 12), a dla pozostałych nie obserwowano takiego związku. Brakuje tu nieco bardziej wnikliwej analizy i dyskusji tych rozbieżności z niektórym i danymi z literatury. Czy wp ływ mogła m ieć tu grupa badana, grupa kontrolna (nieróżniące się znamiennie wartości BMI), metodyka? itd. Tym bardziej, że wyniki innego badania z własnego ośrodka doktora ntki wskazują na znaczenie otyłości w ekspresji adamlizyny 28 w marginesie operacyjnym (cytowanie 51) 3. Z klinicznego punktu widzenia istotna jest rola białek ADAM w chemiooporno ś ci. Ten wątek mógłby być również szerzej rozwinięty przez doktorantkę i sprawdzony w wynikach. Być może to właśnie może stanowić inspirację dla dalszych badań własnych na opracowanym już materiale klinicznym. 4. Wn ioski a cele pracy. Nie wszystkie szczegółowe cele pracy znajdują wyraźne odzwierciedlenie we wnioskach (np. cel 2), a przedstawione wnioski własne: drugi, a w szczególnie trzeci z nich raczej prezentują ogólne zalecenia niż wnioski wynikające z materiału własnego. Oczywiście jako, że rozprawa doktorska obejmuje także teoretyczne prace poglądowe, tego typu wnioski są uzasadnione, jakkolwiek wyniki własne odnoszące się do szczegółowych celów pracy mogłyby być wyraźniej udokumentowane we wnioskach. s. Brak wykresów w monografii podsumowującej, które ułatwiły by interpretację wyników, w szczególności dla różnic w stężeniach białek ADAM pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną i w relacji do zaawansowania klinicznego. Tym bardziej, że doktorantka raz pisze o dodatniej, a raz o ujemnej korelacji (monografia podsumowująca i oryginalna publikacja n(3). 6. Brak jest info rmacji o finansowaniu projektu, i czy praca była prowadzona w ramach jakiegoś grantu. 7. Czy moż l iwe byłoby ewentualne ujęcie w analizie innych czynników mogących modulować stężenie białek ADAM, np. schorzeń reumatologicznych lub innych, o których doktorantka pisze w dyskusji?

5 8. W świetle części cytowanych badan, zastanawiająca jest ujemna korelacja (znamienna statystycznie) pomiędzy stężeniem ADAM 17 a stopniem klinicznego zaawansowania- warto żeby doktorantka podjęła krótką dyskusji dotyczącej interpretacji możliwych mechanizmów takich zależności. Uwagi szczegółowe i edytorskie 1. Sygnałowanie? -To chyba przetłumaczone bezpośrednio z języka angielskiego signaling (Wstęp, str. 4, 6-sty wers od góry). 2. Proliferacji tkankowej?- raczej komórkowej- tkanka jako taka nie proliferuje (Wstęp, str. 4, 8- my wers od góry). 3. Dyskusja str 13, 4-ty wers od dołu: Co oznacza pozycja w nawiasie 11I1/1J? 4. Rak prostaty w polskojęzycznym piśmiennictwie to kolokwializm- powinno być rak gruczołu krokowego lub rak stercza (Dyskusja str 14, 10 ty i U-ty wers od do/u) Drobne błędy edytorskie w tekście bez znaczenia dla wartości rozprawy. Powyższe uwagi w niczym nie umniejszają wysokiego waloru naukowego rozprawy doktorskiej, a stanowią raczej tylko bodziec do uzupełnienia informacji i być może w przyszłości kontynuacji badań w tych kierunkach. Rozprawa lek. Katarzyny Walkowskiej udowadnia, że dla prowadzenia badan naukowych, prawidłowej doktorantka nabyła odpowiedniego warsztatu interpretacji wyników, potrafi odpowiednio sprecyzować założenia i cele pracy badawczej a wszystko to jest podparte dużym doświadczeniem teoretycznym. Praca ma istotny walor naukowy i moim zdaniem spełnia warunki określone wart. 13 ust.1 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz.U. Nr 65, poz 595 z późn.zm). Dlatego też wnoszę do Wysokiej Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie doktorantki do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Z poważaniem dr hab. n. med. Wojciech Majewski, prof. nadzw. COl