Wpływ niedoczynności tarczycy i leczenia substytucyjnego na współczynniki konwersji hormonów tarczycy u chorych z niewydolnością nerek

Transkrypt

1 IWANNA DUBCZAK Wpływ niedoczynności tarczycy i leczenia substytucyjnego na współczynniki konwersji hormonów tarczycy u chorych z niewydolnością nerek PROMOTOR: PROF DR HAB. N MED. STANISŁAW NIEMCZYK Streszczenie Jednym z głównych mechanizmów rozwoju zaburzeń hormonalnych tarczycowych w niewydolności nerek jest upośledzona konwersja hormonów tarczycy (T4 do T3). Występuje również nadmierna kumulacja jodu w organizmie, która nie koreluje ze stadium PChN. Wraz ze spadkiem GFR zmniejsza się wydalanie jodu z moczem i w mniejszym stopniu jego resorpcja. Stężenia TSH zazwyczaj mieści się w granicach normy. Może to wynikać z nadwrażliwości przysadki na działanie T3, chociaż mechanizm nie jest znany. Opisywano przejściowy wzrost wartości TSH u chorych dializowanych w trakcie zdrowienia z ostrych schorzeń nie tarczycowych. Nie towarzyszyły im zmiany stężeń ft3 i ft4. Stężenia frakcji wolnej i całkowitej T4 w PCHN mogą być w normie lub nieznacznie obniżone. Obniżenie stężenia całkowitej i wolnej frakcji T3 w surowicy, najczęściej obserwowane u chorych z PCHN, nawet do 30% tych chorych. Substytucja hormonami tarczycy skutecznie podwyższa stężenie całkowitej T4 do poziomu często wyższego niż normalny, ale stężenie całkowitej T3 może pozostawać niskie. Te dane w połączeniu z niskim wskaźnikiem T3/T4 sugerują, że niskie stężenie całkowitej T3 w mocznicy może reprezentować nieprawidłową obwodową konwersję hormonów tarczycy. Zmniejszenie wartości współczynnika rt3/t3 i podwyższenie stężenia rt3 jest związane z gorszym rokowaniem i krótszym okresem przeżycia, szczególnie u osób w starszym wieku. Wiele problemów w tym zakresie wymaga wyjaśnienia. Cele pracy 1. Ocena wpływu SNN na stężenia hormonów tarczycy, współczynniki konwersji hormonów tarczycy oraz stężenie rt3 w tej grupie chorych. 2. Ocena czy współistniejąca niedoczynność tarczycy zaburza współczynniki konwersji hormonów tarczycy oraz produkcję rt3 u pacjentów ze SNN leczonych w programie hemodializ. 3. Ocena wpływu substytucji hormonami tarczycy na współczynniki konwersji oraz stężenie rt3 u chorych ze współistniejącą SNN i niedoczynnością tarczycy. Materiały i metody Badanie przeprowadzono w Klinice Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Dializoterapii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie. Badanie przeprowadzono po uzyskaniu zgody

2 Komisji Bioetycznej Wojskowego Instytutu Medycznego z dn r. Projekt został sfinansowany w ramach działalności statutowej (projekt promotorski Nr 42). Badaniem objęto 110 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Wszystkich chorych przydzielono do 6 grup: osobową grupę kontrolną osób bez niedoczynności tarczycy i niewydolności nerek; chorych z leczoną niedoczynnością tarczycy bez NN; chorych ze świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy bez NN; pacjentów ze SNN leczonych HD bez niedoczynności tarczycy; pacjentów ze SNN leczonych HD i niedoczynnością tarczycy leczoną substytucyjnie hormonami tarczycy; osób ze SNN leczonych HD i świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy. Pacjenci ze SNN byli leczeni w programie przewlekłych hemodializ. Zastosowano następujące kryteria włączenia do badania: świadoma, dobrowolna pisemna zgoda pacjenta; wiek powyżej 18 lat; pacjenci ze SNN leczeni w programie hemodializ ze współczynnikiem wydializowania URR >0,6 w stabilnym stanie ogólnym; osoby bez chorób nerek (grupa kontrolna). Do zastosowanych kryteriów wyłączenia należą: pacjenci ze SNN leczeni w programie hemodializ ze współczynnikiem wydializowania URR <0,6; ciąża lub doustne leki antykoncepcyjne oraz hormonalna terapia zastępcza; przyjmowanie leków wpływających na gospodarkę hormonalna tarczycy; leczenie hormonalne; obecność czynnych procesów nowotworowych; choroby układowe; zawał serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem; ciężkie choroby wątroby, ciężkie uszkodzenie innych narządów i zespoły złego wchłaniania; niedożywienie i stany przebiegające z hiperkatabolizmem (BMI <19kg/m2); zabiegi chirurgiczne w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem; niewyrównana cukrzyca (HbA1C >7g/dl); brak współpracy ze strony chorego. Pacjenci ze SNN leczeni w programie hemodializ byli badani w dniu planowej dializy. U wszystkich badanych wykonano oznaczenia: gazometrii, białka całkowitego, albuminy, stężenia elektrolitów: sód, potas, wapń, fosfor, chlorki, CRP, kreatyniny, mocznika, PTH, stężenia TSH i hormonów tarczycy: całkowitej tyroksyny (T4), całkowitej trijodotyroniny (T3), wolnej frakcji tyroksyny (ft4), wolnej frakcji trijodotyroniny (ft3) oraz rt3, wyliczono wartości współczynników konwersji (T3/T4, ft3/ft4, rt3/ft4 i rt3/ft3) i wiązania (ft4/t4 i ft3/t3) hormonów tarczycy. Zastosowano podstawowe statystyki opisowe: średnią arytmetyczną, odchylenie standardowe, medianę, wartości minimum i maximum oraz proporcję. Weryfikację hipotez dotyczących porównań między dwiema grupami przeprowadzono za pomocą testu t-studenta lub testu nieparametrycznego Manna-Whitneya w zależności od spełnienia założeń dotyczących rozkładu badanych zmiennych. Weryfikację hipotez dotyczących porównań między więcej niż dwiema grupami przeprowadzono za pomocą analizy wariancji lub testu nieparametrycznego Kruskala-Wallisa (w zależności od rozkładu).

3 Analizy trendów przeprowadzono za pomocą testu dla trendu liniowego w analizie wariancji lub testu Jonckheere-Terpstra. W przypadku zmiennych skategoryzowanych korzystano z testu chi-kwadrat lub testu Fishera, także dla trendu liniowego. Przyjęto poziom istotności 0,05. WYNIKI Stężenie TSH u osób ze SNN i/lub niedoczynnością tarczycy było podwyższone, ale najwyższe wartości miały osoby z obydwoma współistniejącymi schorzeniami. Wpływ na stężenie TSH wynika prawdopodobnie z kwasicy towarzyszącej SNN. W moim badaniu najniższe wartości ph (<7,32) stwierdziłam u 75% przypadków oraz kwasica była rozpoznana aż u 91,7% przypadków w grupie chorych z świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy i niewydolnością nerek. Stężenia hormonów tarczycy (T4, T3, ft4, ft3) są niższe w grupach chorych z niewydolnością nerek. Grupa chorych ze świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy i niewydolnością nerek miała niższe stężenie ft4, niż chorzy z leczoną niedoczynnością tarczycy z i bez niewydolności nerek (odpowiednio; p=0,004 i <0,001) oraz osobami bez NN w eutyreozie (p<0,001). Pacjenci z świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy bez NN różnili się od chorych z leczoną niedoczynnością tarczycy z i bez niewydolności nerek (p=0,009 i <0,001 odpowiednio). Niższe stężenia ft4 zaobserwowałam w grupie chorych w eutyreozie z niewydolnością nerek w porównaniu z osobami w eutyreozie bez NN (p=0,031). Niedoczynność tarczycy jest przyczyną istotnie większego obniżenia stężeń ft4 niż SNN. Stężenie ft4 różniło się istotnie w grupach chorych bez niedoczynnością tarczycy z i bez niewydolności nerek (p=0,031). Może to wynikać z gorszego stanu tych chorych (większa luka anionowa, niższe stężenie hemoglobiny i albumin). Podobne tendencje, choć w moim badaniu bez istotności statystycznej, obserwowałam dla stężeń całkowitej T4. Niskie stężenie całkowitej T3 u chorych z PCHN wydaje się jednym z ważniejszych wskaźników śmiertelności u pacjentów w eutyreozie i może dotyczyć ponad 30% tych chorych. Stężenie T3 było istotnie statystycznie niższe w grupach z niewydolnością nerek niż w grupach bez niewydolności nerek (wszędzie wartości istotne statystycznie). Najniższe stężenia T3 stwierdzono u pacjentów z niewydolnością nerek oraz świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy. Średnie stężenia całkowitej T3 i ft3 są niższe w przypadku SNN, a niedoczynność tarczycy również zmniejsza stężenie obu frakcji T3 niezależnie od SNN. W moim badaniu stężenie ft3 było niższe u chorych z niewydolnością nerek i różniło się istotnie statystycznie w porównaniu z odpowiednimi grupami chorych bez niewydolności nerek. W badanych grupach ft3 było najniższe w grupie pacjentów ze świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy i niewydolnością nerek. Zaobserwowano również istotne statystyczne różnicy między grupą chorych z niewydolnością nerek i leczoną niedoczynnością tarczycy oraz grupą chorych w eutyreozie i NN (p=0,038), jak i grupą chorych

4 z leczoną niedoczynnością tarczycy bez niewydolności nerek (p<0,001). Powyższe odchylenia mogą mieć związek z stwierdzanym w grupach pacjentów dializowanych podwyższonym stężeniem CRP >=0,8mg/dl u 66,7% przypadków z świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy, 58,8% przypadków z leczoną niedoczynnością tarczycy oraz 42,3% przypadków w eutyreozie oraz gorszym stanem odżywienia, niedokrwistością i większą kwasicą w grupie chorych z świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy i SNN. W badaniu stwierdziłam niższe wartości rt3 u pacjentów dializowanych niż u pacjentów bez niewydolności nerek. Stężenie rt3 było istotnie statystycznie niższe w grupie pacjentów z leczoną niedoczynnością tarczycy i niewydolnością nerek w porównaniu z chorymi z leczoną niedoczynnością tarczycy bez NN (p<0,001). Różnice zaobserwowano w grupach chorych z leczoną niedoczynnością tarczycy bez niewydolności nerek (stężenie rt3 było wyższe) w porównaniu z pacjentami z niewydolnością nerek bez chorób tarczycy (p=0,008) jak i w grupie chorych z świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy i niewydolnością nerek (najniższe stężenie rt3) (p=0,016). W mojej pracy nie wykazałam, aby niedoczynność tarczycy wpływała na stężenie rt3, chociaż u osób bez niewydolności nerek z niedoczynnością tarczycy stężenie rt3 miało tendencje do wyższych wartości. Zaobserwowałam w pracy wyższe wartości rt3 u osób z niedoczynnością tarczycy leczoną substytucyjnie bez niewydolności nerek. Wysokie wartości rt3 stwierdzone u tych chorych może wynikać z nasilenia aktywności szlaku dla rt3. Dodatni związek stężenia rt3 oraz białka całkowitego, który stwierdzono u pacjentów bez niewydolności nerek można wiązać ze stanem odżywienia chorych. W prezentowanej pracy wartości współczynników konwersji ft3/ft4 oraz T3/T4 były istotnie statystycznie niższe w grupie chorych z niewydolnością nerek. W mojej pracy stwierdziłam istotne obniżenie wartości współczynników rt3/t3 oraz rt3/t4 u chorych dializowanych. Stwierdza się obniżenie wartości współczynnika wiązania tyroksyny z białkami - ft4/t4 u osób leczonych w programie HD z najniższą wartością w grupie chorych dializowanych z świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy, w przeciwieństwie do pacjentów z niedoczynnością tarczycy bez NN (p<0,001). Współczynnik ft3/t3 jest mniejszy zarówno u osób ze SNN, jak i osób z niedoczynnością tarczycy, co może być tłumaczone obniżonym stężeniem T3. W moim badaniu stwierdziłam istotne obniżenie współczynnika ft3/t3 u chorych dializowanych z najniższą wartością tego współczynnika w grupie chorych dializowanych ze świeżo rozpoznaną niedoczynnością tarczycy. Jednak nie pozwala to na wyciagnięcie pewnego wniosku w związku z nieproporcjonalnie niższym stężeniem białek we krwi oraz T3 u chorych z niewydolnością nerek i niedoczynnością tarczycy.

5 Wnioski 1. U chorych ze SNN stwierdza się tendencja do wyższych wartości TSH, obniżenia głównie T3, w mniejszym stopniu T4 prawdopodobnie w wyniku obniżonej konwersji hormonów tarczycy (T4 do T3). 2. Podczas leczenia substytucyjnego niedoczynności tarczycy stwierdza się tendencję do wyższych wartości rt3 u pacjentów bez niewydolności nerek. 3. U chorych z niedoczynnością tarczycy i SNN stwierdzono obniżenie produkcji rt3, czego nie ma u takich chorych bez niewydolności nerek. 4. U chorych ze SNN niedoczynność tarczycy dodatkowo zmniejsza konwersję hormonów tarczycy. 5. Stwierdza się tendencja do obniżenia stężeń hormonów tarczycy wraz z narastaniem chorobowości chorego. Najniższe stężenia hormonów tarczycy i współczynników konwersji stwierdzono u chorych z nieleczoną niedoczynnością tarczycy i SNN. Im chory ma mniej obciążeń (niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy i związane z nim niedożywienie, niedokrwistość i kwasica), tym stężenia hormonów tarczycy i konwersja wzrastają. SUMMARY One of the main mechanisms for the development of thyroid hormone disorders in renal failure (RF) is impaired thyroid hormone conversion (T4 to T3). There is also an excessive accumulation of iodine in the body, which does not correlate with the stage of chronic kidney disease (CKD). As GFR decreases, the excretion of iodine in the urine and to a less extent its resorption is reduced. TSH concentrations are usually normal. It can result from to the pituitary hypersensitivity to T3 activity although the mechanism is not known. A temporary increase of TSH values in dialysis patients during a recovery from acute non-thyroid disorders was reported. They were not accompanied by changes in ft3 and ft4 concentrations. Concentrations of free and total T4 fraction in CKD may be normal or slightly reduced. A decrease in concentrations of free and total T3 fraction in the serum is most frequently observed in patients with CKD, up to 30% of these patients. Substitution with thyroid hormones effectively increases the concentration of total T4 to the level often higher than normal but the total T3 concentration can remain low. In combination with a high T3/T4 ratio, these data suggest that low total T3 concentration in indicate abnormal peripheral thyroid hormone conversion. Decreased rt3/t3 values and elevated rt3 levels are associated with worse prognosis and shorter survival, especially in elderly patients. Many problems in this area require clarification.

6 The aims of the study 1. The assessment of the effect of end-stage renal disease (ESRD) on thyroid hormone levels and conversion ratios as well as on rt3 concentration in this group of patients. 2. The assessment whether coexisting hypothyroidism disrupts thyroid hormone conversion ratios and rt3 production in patients with ESRD treated with hemodialysis (HD). 3. The assessment of the effect of substitution with thyroid hormones on conversion ratios and on rt3 concentration in patients with coexisting ESRD and hypothyroidism. Material and methods The study was conducted in the Department of Internal Diseases, Nephrology and Dialysis, Military Institute of Medicine, Warsaw after obtaining the consent of the Bioethics Committee, The project was funded by the Military Institute of Medicine as part of its statutory activities (Project No. 42). The study involved 110 patients aged 19 to 87 years old. All patients were assigned to 6 groups: control group consisting of 25 individuals without hypothyroidism and RF; patients with treated hypothyroidism without RF; patients with fresh hypothyroidism without RF; patients with ESRD treated with HD without hypothyroidism; patients with ESRD treated with HD and with treated hypothyroidism; patients with ESRD treated with HD and newly diagnosed hypothyroidism without substitution. Patients with ESRD were treated with chronic HDs. For the inclusion in the study the following criteria were used: informed, voluntary, written consent of the patient; age over 18; patients with ESRD treated with the HD program with Kt/V>1.2 and/or URR>0.6 ratio in stable general condition; people without kidney disease (control group). The exclusion criteria for the study were: patients with ESRD treated with the HD program with URR<0.6; pregnancy or oral contraceptives and hormone replacement therapy; taking medicines which affect the thyroid hormone economy; hormone therapy; presence of active tumor processes; systemic diseases; myocardial infarction in the last 6 months before the study; severe liver diseases, severe damage to other organs and malabsorption syndromes; malnutrition and conditions associated with hypercatabolism (BMI <19kg/m2); surgical treatment in the last 3 months before the study; uncontrolled diabetes (HbA1C >7g/dl); lack of cooperation on the part of the patient. Patients with ESRD treated with the HD program were examined on a scheduled dialysis day. In all patients, the following gasometry, total protein, albumin, electrolyte concentrations: sodium, potassium, calcium, phosphorus, chlorides), C-reactive protein (CRP), creatinine, urea, parathyroid hormone/pth, concentrations of TSH and thyroid hormones: total thyroxine (T4), total triiodothyronine (T3), free thyroxine fraction (ft4), free triiodothyronine (ft3) fraction and rt3;

7 conversion ratios (T3/T4, ft3/ft4, rt3/ft4 and rt3/ft3) and bonding (ft4/t4 and ft3/t3) of thyroid hormones to proteins. Basic descriptive statistics were used: arithmetic mean, standard deviation, median, minimum and maximum values, proportion and Spearman's rank correlation coefficient. Pearson's linear correlation coefficient and the significance test for this coefficient were used to examine the relationship between the two variables. Verification of hypotheses concerning the correlations between the groups was performed using the Mann-Whitney nonparametric test for small samples in the case of continuous variables or Fisher's test for categorical variables. In all tests used, a significance level of 0.05 was assumed. Results TSH levels in the patients with ESRD and/or hypothyroidism were elevated, but the highest values had the patients with both medical conditions. The impact on TSH concentration results probably from the acidosis accompanying ESRD. In the study, the lowest ph values (<7.32) were reported in 75% of the cases and acidosis was observed in as much as 91,7% of the patients with newly diagnosed hypothyroidism and RF. Thyroid hormone (T4, T3, ft4, ft3) concentration levels are lower in patients with RF. The patients with newly diagnosed hypothyroidism and RF had a lower ft4 concentration than the patients with the treated hypothyroidism with and without RF (p=0.004 and <0.001, respectively) and the euthyroid patients without RF (p<0.001). The patients with newly diagnosed hypothyroidism without RF differed from the patients with the treated hypothyroidism with and without RF (p=0.009 and <0.001, respectively). Lower ft4 levels were observed in the euthyroid patients with RF compared with in the euthyroid patients without RF (p=0.031). Hypothyroidism, rather than ESRD, is the reason for significantly decreased ft4 concentrations. The concentration of ft4 was significantly different in the patients without hypothyroidism (2.1) and without RF (1.1) (p = 0.031). It can be due to the inferior health condition of these patients (greater anion gap, lower hemoglobin and albumin concentrations). Similar tendencies, although in the present study without statistical significance, were observed for total T4 concentrations. The low total T3 concentration in CKD patients appears to be one of the most important mortality markers in euthyroid patients and can affect more than 30% of these patients. T3 concentration was significantly decreased in the groups with RF than in the groups without RF (statistically significant values in each case). The lowest T3 levels were found in patients with RF and newly diagnosed hypothyroidism. Mean total T3 and ft3 concentrations are lower for ESRD and hypothyroidism also reduces the concentration of both T3 fractions independently of ESRD. In the present study, ft3 was decreased in patients with RF and significantly differed statistically compared

8 to the corresponding groups of patients without RF. In the examined groups, ft3 was the lowest in the patients with newly diagnosed hypothyroidism and RF. There was also a statistically significant difference between the group of patients with RF and the treated hypothyroidism and the group of the euthyroid patients with RF (p=0.038) as well as the group of patients with hypothyroidism without RF (p <0.001). The above-mentioned deviations can be related to the observed in the dialysis patients with elevated CRP >=0.8mg/dl in 66.7% of patients with newly diagnosed hypothyroidism, 58.8% of patients with the treated hypothyroidism and 42.3% in the euthyroid patients with worse nutritional status, anemia and more severe acidosis in the group of the patients with newly diagnosed hypothyroidism and ESRD. In the study, lower rt3 values in dialysis patients than in patients without RF were found. RT3 concentration was statistically significantly lower in the patients with the treated hypothyroidism and RF compared to the patients with the treated hypothyroidism without RF (p <0.001). The differences were observed in the group of the patients with the treated hypothyroidism without RF (rt3 concentration was higher) compared to the patients with RF without thyroid diseases (p=0.008), as well as in the group of the patients with fresh hypothyroidism and RF (lowest rt3 concentration) (p=0.016). In the study, no indications that hypothyroidism affected rt3 concentration were found, although in the patients with hypothyroidism and without RF, rt3 concentration tended to have higher values. Higher rt3 values in the patients on hypothyroidism substitution treatment without RF were observed. High rt3 values found in the patients on thyroid hormone substitution treatment can result from the increased activity of the rt3 route. A positive correlation of rt3 and total protein which was observed in the patients without RF can be attributed to the nutritional status of the patients. In the study the values of ft3/ft4 and T3/T4 conversion ratios were significantly lower in the patients with RF. A significant decrease in the values of rt3 / T3 and rt3/t4 ratios in the dialysis patients was shown. The values of ft4/t4 ratio was decreased in the HD patients with the lowest values in the dialysed patients with newly diagnosed hypothyroidism, as opposed to the patients with hypothyroidism without RF (p <0.001). The ft3/t3 ratio is lower in both the patients with ESRD and hypothyroidism, which can be explained by a decrease in T3 concentration (p <0.001; p=0.044). In the study, a significant decrease in ft3/t3 ratio in the dialysed patients was found, with the lowest value of this ratio in the dialysed patients with newly diagnosed hypothyroidism. However, this does not allow for some conclusions regarding the disproportionately lower levels of protein concentration in the blood and T3 in the patients with RF and hypothyroidism. Conclusions 1. In patients with ESRD, there is a tendency for an increase in TSH values, a decrease in T3 and, to a lesser extent, in T4 probably due to a reduced thyroid hormone (T4 to T3) conversion.

9 2. During a hypothyroidism substitution treatment, there is a tendency for higher rt3 values in patients without RF. 3. In patients with hypothyroidism and ESRD, a decrease in rt3 production was observed, which is absent in such patients without RF. 4. In patients with ESRD, hypothyroidism further reduces the conversion of thyroid hormones. 5. There is a tendency for a decrease in thyroid hormone levels along with the growing disease of the patient. The lowest thyroid hormone levels and conversion ratios were found in patients with untreated hypothyroidism and ESRD. The less burdened a patient is (RF, hypothyroidism and related malnutrition, anemia and acidosis), the more thyroid hormone levels and conversion ratios increase.