Aerozole lecznicze. dr n. farm. Tomasz Osmałek

Transkrypt

1 Aerozole lecznicze dr n. farm. Tomasz Osmałek Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku; Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2 Aerozole lecznicze - definicja

3 Aerozole lecznicze - definicja Preparaty uzyskujące w czasie stosowania postać dyspersji kropelek cieczy lub cząstek stałych w fazie gazowej Faza gazowa powietrze mieszanina powietrza z gazami wytłaczającymi (propelentami) Postacie substancji leczniczej w aerozolach roztwory emulsje zawiesiny zmikronizowane proszki 3

4 Aerozole lecznicze drogi podania do nosa Nasalia do uszu Auricularia DO UŻYTKU ZEWNĘTRZNEGO do stosowania w jamie ustnej Praeparationes buccales preparaty płynne do stosowania na skórę Praeparationes liquidae ad usum dermicum DO UŻYTKU WEWNĘTRZNEGO do inhalacji Inhalanda

5 Aerozole do nosa Roztwory, emulsje, zawiesiny przeznaczone do rozpylania w jamach nosowych Umieszczone w pojemnikach pod ciśnieniem lub zaopatrzonych w pompkę rozpylającą.

6 Aerozole do nosa - penetracja leku do jamy nosa zależy od szerokości strumienia; im węższy strumień, tym głębiej lek dociera - zazwyczaj nie stosuje się gazów wytłaczających - roztwory wodne: rozmiar kropli ok. 50 µm - wydłużenie czasu działania: polimery mukoadhezyjne (do 3 h) POLIAKRYLANY KWAS HIALURONOWY ALBUMINY DEKSTRANY SKROBIA POCHODNE CELULOZY CHITOZAN

7 Aerozole do stosowania w jamie ustnej oraz podjęzykowe Roztwory, emulsje, zawiesiny stosowane w celu wywołania działania miejscowego lub ogólnego.

8 Aerozole do uszu Roztwory, emulsje, zawiesiny jednej lub kilku substancji czynnych w rozpuszczalnikach odpowiednich do podania do przewodu słuchowego niewywierających szkodliwego działania na błonę bębenkową (np. woda, glikole, oleje tłuste).

9 Aerozole lecznicze rozmiary cząstek Aerozole do użytku wewnętrznego - krople: 10 μm - substancje stałe: 5 μm (1 5 μm) Aerozole do użytku zewnętrznego - krople: 250 μm - substancje stałe: 20 μm

10 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu

11 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Pojemniki materiał: wymagania:

12 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Pojemniki materiał: szkło, tworzywa sztuczne, stal nierdzewna, aluminium wymagania: - odporne na ciśnienie, ciągliwe w razie rozerwania, - brak reakcji z preparatem i gazem wytłaczającym, - estetyczne - wyjaławianie: termiczne, tlenek etylenu, prom. γ

13 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Zawory pożądana charakterystyka wypływu odpowiednia wielkość rozproszonych cząstek [6]

14 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Budowa i typy zaworów a - zawór o wypływie ciągłym b, c - zawór dozujący 1) dysza, 2) komora dozująca, 3) część ruchoma, 4) ściana pojemnika, 5) rurka doprowadzająca

15 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Gazy wytłaczające (propelenty) WYMAGANIA PODZIAŁ

16 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu WYMAGANIA Gazy wytłaczające (propelenty) obojętne chemicznie w stosunku do opakowania i składników preparatu leczniczego obojętne farmakologicznie bezpieczne w użyciu (niepalne, niewybuchowe) bezwonne bezbarwne nietoksyczne niedrażniące jałowe PODZIAŁ sprężone skroplone

17 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Gazy sprężone wywierają znacznie większe ciśnienie niż gazy skroplone, wyższe wymagania wytrzymałości dla opakowań, spełniają funkcję czynnika wytłaczającego, z roztworem substancji leczniczej tworzą układ dwufazowy, w miarę zużywania aerozolu zmniejsza się ciśnienie gazu w pojemniku, zmienia się charakterystyka wypływu preparatu, aby tego uniknąć, można stosować specjalne główki rozpryskowe,

18 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Gazy sprężone dwutlenek węgla, azot, podtlenek azotu, powietrze wywierają znacznie większe ciśnienie niż gazy skroplone, wyższe wymagania wytrzymałości dla opakowań spełniają funkcję czynnika wytłaczającego, z roztworem substancji leczniczej tworzą układ dwufazowy w miarę zużywania aerozolu zmniejsza się ciśnienie gazu w pojemniku, zmienia się charakterystyka wypływu preparatu, aby tego uniknąć, można stosować specjalne główki rozpryskowe,

19 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Gazy skroplone fluorowane węglowodory CFC-11 CFC-12 CFC-114 propan, butan, eter dimetylowy skraplają się w temperaturze pokojowej z reguły pod niezbyt wysokim ciśnieniem w opakowaniu aerozolowym znajdują się pod ciśnieniem własnych par, z każdym ubytkiem gazu podczas stosowania aerozolu następuje wyrównanie jego ciśnienia przez wyparowanie z fazy ciekłej

20 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu UV CFC września 1987 r.

21 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Ze względu na podobne właściwości fizykochemiczne i toksykologiczne jako alternatywne gazy wytłaczające są stosowane: tetrafluoroetan HFA 134a oraz heptafluoropropan HFA 227ea

22 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Propelent Potencjał niszczenia warstwy ozonowej Czas życia w atmosferze (w latach) Potencjał tworzenia efektu cieplarnianego CFC CFC CFC 114 0, ,9 HFA 134a ,3 HFA ,7

23 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Rodzaje układów aerozolowych a układ dwufazowy, b układ trójfazowy

24 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Rodzaje układów aerozolowych a układ dwufazowy, b układ trójfazowy 1) faza gazowa, 2) faza płynna zawierająca substancję aktywną, 3) skroplony gaz, 4) rurka doprowadzająca

25 Preparaty farmaceutyczne w pojemnikach pod ciśnieniem Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu Napełnianie opakowań aerozolowych metoda schładzania metoda ciśnieniowa system napełniania podzaworowego

26 Metoda schładzania [11] a) zewnętrzne oczyszczanie pojemników b) odkurzane wnętrza pojemników (przedmuchiwanie) c) wprowadzenie skroplonego środka wytłaczającego d) wprowadzanie oziębionej substancji czynnej e) nałożenie wentyla f) napełnianie pod ciśnieniem środkiem wytłaczającym g) suszenie opakowań po kąpieli h) kontrola masy i) kontrola prawidłowości rozpylania j) nałożenie zewnętrznej warstwy ochronnej k) etykietowanie i kodowanie l) pakowanie

27 Metoda ciśnieniowa [12] a) zewnętrzne oczyszczanie pojemników b) odkurzanie wnętrza pojemników c) wprowadzanie substancji czynnej d) przedmuchiwanie e) nałożenie wentyla f) napełnianie pod ciśnieniem środkiem wytłaczającym

28 Napełnianie podzaworowe zautomatyzowana i wysokowydajna napełnianie roztworem i gazem wytłaczającym w trakcie tego samego procesu [13] a podawanie opakowania do urządzenia napełniającego, b uniesienie luźno założonego zaworu, c wlewanie roztworu substancji czynnej, d wprowadzenie czynnika wytłaczającego, e wciśnięcie zaworu na pojemnik, f umocowanie zaworu na stałe i usunięcie powietrza, g wyjęcie gotowego preparatu

29 Technologia BAG-ON-VALVE technologia Bag-On-Valve opiera się na specyficznej konstrukcji zaworu, który wyposażony jest w specjalny worek w systemie Bag-On-Valve sprężone powietrze lub azot w puszce aerozolowej znajdują się na zewnątrz worka i działają jak propelent na produkt wtłoczony uprzednio do worka

30 Technologia BAG-ON-VALVE 1. zawór 2. worek 3. substancja aktywna 4. propelent (powietrze) 5. dysza 6. puszka O 2, N 2 Proces napełniania Umieszczenie zaworu z workiem w puszce Zaciśnięcie zaworu Kontrola ciśnienia Napełnianie worka i kontrola wagi pojemnika Nałożenie dyszy

31 Zalety Technologia BAG-ON-VALVE zapewnienie opróżniania produktu z opakowania do 99% niezależnie od pozycji puszki podczas używania zredukowany hałas podczas używania oraz brak efektu chłodzenia spowodowanego przez propelent nie występują palne gazy jak w tradycyjnych aerozolach (propan-butan) - technologia przyjazna środowisku (używanie powietrza) [16] standardowe rozwiązanie dla produkcji wszelkich produktów w postaci żelu, szczególnie pieniących wskazane dla substancji wrażliwych na działanie tlenu

32 Aerozole do inhalacji

33 Preparaty do inhalacji Leczenie inhalacyjne Płynne lub stałe preparaty przeznaczone do podawania w postaci par lub aerozoli do płuc w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego. Zawierają jedną lub więcej substancji czynnych, które mogą być rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednim nośniku.

34 Preparaty do inhalacji Podanie leków bezpośrednio do drzewa oskrzelowego: β 2 -mimetyki: salbutamol, fenoterol, salmeterol antycholinergiki: bromek ipratropium glikokortykosteroidy wziewne: budezonid, beklometazon, flutikazon

35 Preparaty do inhalacji Podanie leków bezpośrednio do drzewa oskrzelowego: szybki początek działania wysokie stężenie w miejscu docelowym stosowanie mniejszych dawek minimalizacja niepożądanych objawów ogólnych brak interakcji leku z pożywieniem β 2 -mimetyki: salbutamol, fenoterol, salmeterol antycholinergiki: bromek ipratropium GKS wziewne: budezonid, beklometazon, flutikazon

36 Preparaty do inhalacji depozycja płucna > 10 µm 10 µm 6 µm 3 µm 1 µm <1 µm Do oskrzelików 1-5 µm (0,5 7 µm)

37 Preparaty do inhalacji depozycja płucna Depozycja cząstek w drogach oddechowych WIELKOŚĆ CZĄSTEK EFEKT < 2 μm > 5 μm brak efektu klinicznego brak efektu klinicznego działanie ogólnoustrojowe w przypadku połknięcia 2-5 μm efekt terapeutyczny

38 Losy leku po podaniu wziewnym Preparaty do inhalacji

39 Skuteczność inhalacji TECHNIKA INHALACJI (metoda tzw. otwartych ust) Średnica aerodynamiczna cząstek maksymalny wydech spokojny, głęboki wdech aer o wstrzymać oddech na ok. 10 s Średnicę aerodynamiczną danej cząstki rzeczywistej definiuje się jako średnicę odpowiadającej jej cząstki kulistej o gęstości jednostkowej (1g/cm 3 ), posiadającej taką samą szybkość opadania jak cząstka rzeczywista. Im bardziej wydłużone cząstki, tym większa potencjalna toksyczność

40 Skuteczność inhalacji Wchłanianie API z płuc - najlepiej cząsteczki lipofilowe niezjonizowane; - małe hydrofilowe cząsteczki (log P<0) t 1/2 ok. 1 h; - małe lipofilowe (log P>0) t 1/2 ok. 1 min; - peptydy i białka mogą ulegać proteolizie; - cząsteczki lipofilowe dyfuzja bierna przez błony; - cząsteczki hydrofilowe dyfuzja przez międzykomórkowe połączenia ścisłe (ang. tight junctions) - niektóre transport aktywny np. bromek ipratropium - lepsze wchłanianie w części peryferyjnej płuc

41 Skuteczność inhalacji Usuwanie API z płuc MAKROFAGI Efektywne w przypadku cząstek większych niż 200 nm RUCH RZĘSEK ODDECHOWYCH 2 10 mm/min

42 Preparaty do inhalacji - podział Preparaty płynne do inhalacji PREPARATY PRZEPROWADZANE W PARĘ (dodawane do gorącej wody) - roztwory - dyspersje PREPARATY PŁYNNE DO NEBULIZACJI - roztwory - zawiesiny - emulsje - proszki PREPARATY DO INHALACJI W DOZUJĄCYCH POJEMNIKACH POD CIŚNIENIEM - roztwory - zawiesiny - emulsje - w pojemnikach wyposażonych w zawory dozujące Proszki do inhalacji

43 Preparaty do inhalacji Dawka dostarczana ilość substancji leczniczej zawarta we wdychanej frakcji preparatu do inhalacji Dawka odmierzana ilość substancji czynnej zatrzymanej przez inhalator + dawka dostarczana Doza porcja preparatu uwalniana podczas pojedynczej aktywacji zaworu

44 Inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (pmdi) Najbardziej popularne i najstarsze systemy inhalacyjne. Wprowadzone na rynek w 1956 roku. Początkowo pojemniki szklane stal nierdzewna obecnie aluminium Pierwszymi substancjami podawanymi w tej formie były: adrenalina Medihaler-Epi izopreterenol Medihaler-Iso 1978 r. - pmdi aktywowane wdechem (ang. breath actuated pressurized metered dose inhaler, pmdi-ba) 1999 r. - pmdi koordynowany wdechem (ang. breath coordinated pressurized metered dose inhaler, pmdi-bc)

45 pmdi zasada działania Budowa pmdi: pojemnik z lekiem dysza pojemnika dozownik zastawka otwierająca dozownik ustnik dozownika kapturek ochronny dozownika obudowa pojemnika Po naciśnięciu zaworka następuje gwałtowna dekompresja płynnego nośnika gazowego zmieszanego z lekiem. Prędkość preparatu opuszczającego pojemnik to ok. 400 km/h

46 Podział pmdi sposób aktywacji inhalatora pmdi klasyczne pmdi-ba (breath actuated) pmdi-bc (breath coordinated) prędkość wychodzącego aerozolu inhalatory o dużej prędkości wychodzącego aerozolu (pmdi, pmdi-ba) inhalatory o małej prędkości wychodzącego aerozolu (Spacehaler, Tempo ) rodzaj nośnika CFC HFA

47 Czynniki wpływające na wielkość depozycji płucnej leku inhalowanego z pmdi Element Parametr Pojemnik warstwa wewnętrzna Propelent Formulacja Zawór rodzaj ciśnienie par zawiesina vs. roztwór surfaktanty rozpuszczalniki (etanol i inne) stężenie API rozmiar cząstek w zawiesinie objętość komory kształt zaworu rodzaj elastomeru czas od ostatniej aktywacji sposób przechowywania

48 Czynniki wpływające na wielkość depozycji płucnej leku inhalowanego z pmdi Element Mechanizm uwalniający Parametr rozmiar i kształt komory rozpryskowej średnica dyszy długość kanału dyszy długość i kształt ustnika

49 Czynniki wpływające na wielkość depozycji płucnej leku inhalowanego z pmdi wielkość kropli [µm] wielkość kropli [µm] wielkość kropli [µm] wielkość kropli [µm] ciśnienie par [kpa] średnica cząstek [µm] średnica dyszy [cm] stężenie leku [mg/g]

50 HFA Problemy technologiczne konieczność reformulacji niższa stała dielektryczna HFA wpływa na słabszą rozpuszczalność API konieczność stosowania kosolubilizatorów HFA mają mniejszą gęstość niż CFC wpływ na stabilność zawiesiny oraz dokładność dawkowania HFA nie są kompatybilne z dotychczas stosowanymi elastomerowymi uszczelniaczami dotychczas stosowane zawory dozujące nie nadawały się dla preparatów z HFA konieczność opracowania nowych technologii napełniania ponowne badania kliniczne (bezpieczeństwo stosowania, toksyczność)

51 HFA ZALETY Gross i wsp. porównali podanie wziewne dipropionianu beklometazonu z wykorzystaniem CFC i HFA jako gazów nośnikowych. Lepiej rozpuszczają API ( mg / dozę)

52 Zalety i wady klasycznych pmdi ZALETY WADY

53 Zalety i wady klasycznych pmdi ZALETY mały, tani przenośny hermetyczne opakowanie szybki w użyciu wielodawkowy: dawek dawka terapeutyczna: 1-2 inhalacje 40-50% cząstek wielkości 1-6 mm prosty w użyciu WADY konieczność koordynacji między momentem uwolnienia aerozolu, a wdechem (nie dotyczy pmdi-ba i pmdi-bc) konieczność prawidłowej techniki inhalacji (przepływ, czas inhalacji) mała depozycja płucna, duża depozycja gardłowa zmienność uwalnianej dawki (wilgotność, temperatura) SALBUTAMOL efekt zimnego freonu (CFC: - 25 o C brak licznika dawek HFA: + 5 o C)

54 pmdi BA dźwignia sprężyna pojemnik łopatka ustnik

55 pmdi z licznikiem dawek

56 Respimat Soft Mist TM wielodawkowy nebulizator dozujący lek w postaci roztworu w pojemniku 5 ml dysza Respimat - wtopiona w szkło wkładka krzemowa czas jednego rozpylenia ok. 1 s (10 m/s) połączenie nebulizatora i aerozolu dozowanego poręczny wymienny pojemnik

57 Opracowanie składu pmdi Skład formulacji: API propelent surfaktant kosolwent I ETAP: charakterystyka fizykochemiczna składników API log P ow MW Gęstość (g/cm 3 ) Krytyczne napięcie powierzchniowe (mj/m 2 ) Rozmiar cząstek (μm) Budezonid 2, , ,6 Salbutamol 0, , Siarczan salbutamolu Bromek ipratropium 1, , ,

58 Opracowanie składu pmdi I ETAP: charakterystyka fizykochemiczna składników API morfologia cząstek

59 Opracowanie składu pmdi I ETAP: charakterystyka fizykochemiczna składników PROPELENT HFC 134a HFC 227ea Temp. wrzenia C - 26,1-15,6 Ciśnienie par Bar 6,7 4,5 Gęstość g/cm 3 1,2 1,4 Stała dielektryczna Moment dipolowy - 9,5 4,1 D 2,1 0,9 SURFAKTANT - budowa głowy i ogona (tail and head structure) - masa cząsteczkowa - właściwości chemiczne

60 Transmitancja [L] - lux Opracowanie składu pmdi II ETAP: wybór formulacji do dalszych badań 1. Ocena wizualna, yes - no criteria 2. Analiza instrumentalna pomiar transmitancji Czas [s]

61 Opracowanie składu pmdi III ETAP: proces technologiczny Mielenie wysokociśnieniowe bez mielenia po 30 min po mieleniu po 2 tyg.

62 Komory inhalacyjne (KI) Przystawki objętościowe, przedłużacze, spejsery do pmdi zwiększają przestrzeń między inhalatorem a ustami pacjenta Wydłużenie drogi aerozolu powoduje zmniejszenie prędkości cząstek oraz redukcję rozmiaru, ze wzrostem udziału frakcji drobnocząsteczkowej Nawet 10-cio krotne zmniejszenie depozycji ustno-gardłowej GKS! 3 kategorie komór: proste typu otwartej przelotowej rury (ang. open space) komory zatrzymujące z jednokierunkową zastawką spacery z wymuszonym wstecznym przepływem aerozolu w stosunku do kierunku wdechu

63 Komory inhalacyjne - przykłady Babyhaler pojemność 350 ml, silikonowa maseczka twarzowa uniwersalna dwie zastawki - wdechową i wydechową przeznaczona dla dzieci 1 mies. - 5 r. ż. depozycja płucna: 18-46% AeroChamberPlus pojemności 175 ml silikonowa maseczka uniwersalna zawory o małym oporze niemowlęta i małe dzieci depozycja płucna: 21-25% maska twarzowa zastawka wydechowa zastawka wdechowa komora

64 Komory inhalacyjne - przykłady Able Spacer pojemność 125 ml, 3 silikonowe maski sygnał dźwiękowy optymalizujący sposób przyjmowania leku. niemowlęta i małe dzieci. uniwersalna Volumatic pojemność 750 ml dzieci w wieku >2,5-3 lat, wrzecionowaty kształt zastawka wdechowo-wydechową brak maski twarzowej

65 Komory inhalacyjne - przykłady Aeroscopic pojemność 750 ml dzieci w wieku >2,5-3 lat. składana. zastawka wdechowo-wydechowa maska twarzowa depozycja płucna: 10-15% Optichamber pojemność 210 ml silikonowe maseczki 3 rozmiary sygnał dźwiękowy - optymalna inhalacja na granicy dźwięku wymienna zastawka o małym oporze depozycja płucna: 25-30%

66 Komory inhalacyjne - przykłady Nebuchamber objętość: 280 ml 2 zastawki stop metali o właściwościach niskiego oddziaływania ładunków elektrostatycznych depozycja płucna: 20-25%

67 Przykłady niskoobjętościowych komór inhalacyjnych Nazwa firmowa V [ml] Liczba zastawek Wielkość depozycji płucnej [%] Dopasowanie do wszystkich pmdi Dostępność w Polsce AeroChamber Able Spacer Babyhaler Chiesi Jet spacer ,3 + + Nebuchamber OptiChamber Optihaler ,7 + + Optimiser 40 0 brak danych - + ProChamber brak danych + + Rondo Syncroner 60 0 brak danych - +

68 Przykłady wysokoobjętościowych komór inhalacyjnych Nazwa firmowa V [ml] Liczba zastawek Wielkość depozycji płucnej [%] Dopasowanie do wszystkich pmdi Dostępność w Polsce Aeroscopic Cone spacer Fisonair InspireEase Nebuhaler Ventahaler Volumatic

69 Zalety stosowania komór inhalacyjnych brak potrzeby koordynacji między wdechem a wyzwoleniem leku z pmdi poprawa dystrybucji i depozycji leku w dolnych drogach oddechowych redukcja depozycji w jamie ustnej i gardle eliminacja efektu zimnego freonu możliwość aerozoloterapii niemowląt, chorych niewspółpracujących mniejsze koszty w porównaniu z nebulizacją możliwość stosowania niezależnie od wieku chorego efektywność terapii porównywalna z innymi systemami inhalacyjnymi mniej nasilone systemowe objawy niepożądane przy terapii b 2 -mimetykiem w porównaniu z nebulizacją u małych dzieci

70 Wady stosowania komór inhalacyjnych nieporęczne trudności z transportem oraz z dyskretnym stosowaniem efekt starzenia się konieczność wymiany najczęściej po 1-2 latach trudność w precyzyjnym dawkowaniu trudności z utrzymaniem higieny (mycie raz w tygodniu) możliwość dodatkowych błędów podczas inhalacji konieczność dodatkowej edukacji różnorodność konstrukcji trudności z wyborem, brak prostego przewodnika wysoka cena wskazana refundacja przez ubezpieczyciela zdrowotnego

71 Podstawowe wskazania i zasady doboru komory inhalacyjnej grupa chorych: dzieci w wieku 1-4 lat oraz chorzy niewspółpracujący niezależnie od wieku KI powinny być stosowane u wszystkich chorych leczonych GKS inhalowanymi z każdego pmdi w przypadku dzieci w wieku do 4 lat włącznie zalecane są KI niskoobjętościowe, dwuzastawkowe, z zastawkami o bardzo niskim oporze (np. Babyhaler ), w połączeniu z maseczką twarzową dla dzieci powyżej 4 r.ż. powinno się dobierać KI wysokoobjętościowe, a inhalacja powinna odbywać się bezpośrednio z ustnika, BEZ MASECZKI Optymalne efekty terapii uzyskuje się z KI przebadanej in vitro lub/i in vivo z lekiem podawanym z pmdi, np.: Ventolin pmdi + Volumatic

72 Inhalatory suchego proszku (DPI) Zawierają lek w postaci stałej na nośniku laktozowym lub w postaci wolnej Generowanie aerozolu następuje wskutek przepływu powietrza przez urządzenie w trakcie wdechu Podział DPI: Liczba dostarczanych dawek jednodawkowe wielodawkowe rezerwuarowe Opór wewnętrzny niskooporowe średniooporowe wysokooporowe

73 Zalety i wady klasycznych DPI ZALETY przyjazne środowisku podanie leku aktywowane wdechem wymagana mniejsza koordynacja ze strony chorego nie wymaga rozpuszczalnika stabilność leku małe wymiary licznik dawek (nowsze inhalatory) WADY wymaga generowania wystarczająco silnego wdechu celem dostarczenia leku zmienność depozycji zależna od siły wdechu niektóre podajniki dostarczają pojedynczych dawek leku nie wszystkie leki dostępne są w tej postaci droższe w produkcji niż pmdi

74 Inhalatory DPI JEDNODAWKOWE Spinhaler bez substancji dodatkowych przesuwany pierścień przekłuwa kapsułkę opróżnienie kapsułki: 3-4 wdechy dodatkowy gwizdek do akustycznej kontroli techniki inhalacyjnej wielokrotnego użytku Opracowany w latach 70-tych przez firmę Fisons

75 Inhalatory DPI Inhalator M lek w utwardzonej kapsułce żelatynowej opróżnienie kapsułki: 2 wdechy substancja pomocnicza: glukoza wielokrotnego użytku wariant firmy Thomae wariant firmy Boehringer Aerohaler

76 Inhalatory DPI Aerolizer /Cyclohaler włożyć kapsułkę do komory przekłuć kapsułkę wykonać łagodny wydech objąć ustnik wargami wykonać maksymalnie długi wdech zatrzymać oddech wykonać wydech zamknąć urządzenie. Cyclohaler

77 Inhalatory DPI Handihaler bromek tiotropium - Spiriva Flowcaps możliwość podania do płuc lub nosa

78 Inhalatory DPI WIELODAWKOWE Diskus Taśma jest przesuwana w kierunku ustnika za pomocą koła zębatego. Przed inhalacją, za pomocą dźwigienki dozującej, od taśmy zostaje oddzielona górna folia, co umożliwia zażycie leku dawek, jednorazowego użytku

79 Inhalatory DPI Diskhaler Relenza - Zanamivirum Spiros leczenie i profilaktyka grypy blistr krążkowy Rotadisk dostępność biologiczna per os 2%

80 Inhalatory DPI REZERWUAROWE Turbohaler 200 pojedynczych dawek bez substancji pomocniczych zabezpieczenie: obrót tarczy udostępniona 1 dawka poza wkładką osuszającą substancja nie jest chroniona przed wilgocią po inhalacji nie należy oddychać w kierunku inhalatora

81 Inhalatory DPI REZERWUAROWE Turbohaler

82 Inhalatory DPI Easyhaler Clickhaler

83 Nebulizacja Zalety nebulizacji łatwe wykonanie nie jest wymagana koordynacja wdechowo-wydechowa można dobrać indywidualną dla każdego chorego dawkę i rodzaj leku możliwa jest równoczesna farmako- i tlenoterapia Wskazania do stosowania leków w nebulizacji przewlekła postać astmy oskrzelowej leczenie mukowiscydozy, przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc przewlekłe zakażenia dróg oddechowych profilaktyka pneumocystozy u chorych z grup ryzyka [18] inhalator sprężarkowy SOHO Airjolie 2 Deluxe wyposażony w nebulizator FASTERJET

84 Nebulizacja Inhalatory pneumatyczne NEBULIZATOR przenośne lub stacjonarne aparaty wyposażone w pneumatyczną sprężarkę gazu zasilane prądem z sieci lub baterii praca w systemie ciągłym lub przerywanym konieczność podłączenia nebulizatora Nebulizator INHALATOR pojemnik na roztwór leku, w którym płynna postać preparatu jest zamieniana na aerozol do inhalacji

85 Nebulizacja Inhalatory pneumatyczne - zasada działania AEROZOL PRZESZKODA REZERWUAR LEKU DYSZE opracowano na podstawie [21] SPRĘŻONY GAZ

86 Nebulizacja Inhalatory ultradźwiękowe generator drgań ultradźwiękowych (1-2 MHz) wykonany z BaTiO 3, kwarcu lub materiału ceramicznego fale ultradźwiękowe wywołują tzw. fontanny akustyczne energia ultradźwiękowa powoduje oderwanie cząstek leku wielkość cząstek zależy od częstotliwości drgań (zależność odwrotnie proporcjonalna), szybkość wytwarzania aerozolu : 1-2 ml/min średnica cząstek: 1-8 µm zalecana objętość początkowa roztworu wynosi około 2,5 ml ULTRA-AIR NE-U17-E; OMRON Przy powstawaniu aerozolu nie dochodzi do obniżenia temperatury. THOMEX MBU Inhalator ultradźwiękowy wytwarza gotowy aerozol - nie ma potrzeby dołączania nebulizatorów - rolę nebulizatora spełnia główna komora inhalatora.

87 Nebulizacja Leki zalecane do stosowania za pomocą inhalatorów pneumatycznych antybiotyki (aminoglikozydy, karbenicylina, wankomycyna) pentamidyna glikokortykosteroidy (budezonid, beklometazon leki rozszerzające oskrzela - bromek ipratropium, β 2 -mimetyki (salbutamol, terbutalina), mukolityki (N-acetylocysteina, mesna, ambroksol) leki hamujące transport przezbłonowy jonów sodu (amiloryd) kromoglikan disodowy dornaza alfa Leki zalecane do nebulizacji za pomocą inhalatorów ultradźwiękowych leki mukolityczne chlorek sodu (NaCl) - nawilżanie

88 Nebulizacja Inhalatory siateczkowe / MESH - cicha praca - niewielkie rozmiary, kieszonkowy - przenośne (akumulator) - mała objętość resztkowa leku (ok. 0,3 ml) - możliwość inhalowania pacjenta leżącego - dezynfekcja przez gotowanie

89 Nebulizacja Inhalatory siateczkowe - podział komora siatka statyczna aerozol API kryształ piezoelektryczny

90 Nebulizacja Inhalatory siateczkowe / MESH piezoelektryk komora API otwory stożkowe siatka wibrująca aerozol

91 Nebulizacja Podział nebulizatorów ze względu na czas wytwarzania aerozolu: o ciągłej produkcji aerozolu: - konwencjonalne - skojarzone z wdechem (ang. breath assisted - BA) pracują w sposób ciągły; dzięki systemowi zastawek wytwarzanie aerozolu zwiększa się podczas wdechu o przerywanej produkcji aerozolu: - nebulizatory zsynchronizowane z oddechem (tzw. dozymetryczne) - wytwarzają aerozol tylko podczas wdechu - adaptujące urządzenia aerozolowe (adaptive aerosol delivery - AAD) - aparaty te monitorują rytm oddechowy pacjenta i dostarczają aerozol podczas pierwszej fazy wdechu

92 Skuteczność nebulizacji Nebulizacja konwencjonalny nebulizator AeroEclipse BAN

93 Nebulizacja Skuteczność nebulizacji Temperatura aerozolu Nagłe rozprężenie się gazu u wylotu dyszy obniża temperaturę roztworu, co może spowodować zaburzenia homeostazy błony śluzowej dróg oddechowych, a u niektórych chorych z nadreaktywnością oskrzeli - sprowokować skurcz oskrzeli. Termoaerozol jest korzystniejszy z punktu widzenia fizjologii drzewa oskrzelowego, zawiera również większą liczbę mniejszych cząstek niż aerozol. Skuteczna nebulizacja Ponad 50% całkowitej dawki leku zamieniona w cząsteczki o średnicy 0,5-5 μm w ciągu co najwyżej 10 minut. Dwa podstawowe warunki: ciśnienie gazu nie mniejsze niż 1-3 atmosfer objętość początkowa roztworu 2,5-5,0 ml

94 Substancje pomocnicze stosowane w nebulizacji Substancje pomocnicze Działanie/Rola chlorek sodu kwas hydrochlorowy kwas siarkowy wodorotlenek sodu chlorek benzalkoniowy cytrynian sodu wersenian disodu Polisorbat 80 wyrównywanie ciśnienia osmotycznego uzyskanie fizjologicznego ph środek konserwujący składnik buforujący składnik chelatujący surfaktant

95 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej mikrocząstki cyklodekstryny nośniki nano: - liposomy - micele - nanocząstki polimerowe - dendrymery - koniugaty polimerowe

96 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej MIKROCZĄSTKI - najczęściej > 5 µm, > 0,4 g/cm 3 - w przypadku mniejszych (1-3 µm, ok. 1 g/cm 3 ) istnieje ryzyko agregacji - aplikowane z DPI PLGA (kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego) LPP Large Porous Particles - nietoksyczny, biodegradowalny - możliwość inkorporowania leków hydro- i lipofilowych - czas degradacji od 3 tygodni do roku - jak dotąd nie zatwierdzony do inhalacji przez FDA

97 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej MIKROCZĄSTKI - przykłady PLGA-LPP + insulina czas działania 96 h!!! PLGA-SNP + insulina czas działania 4 h zdjęcie z mikroskopu konfokalnego PLGA-LPP + testosteron 10x wydłużenie czasu działania SPINHALER

98 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej MIKROCZĄSTKI uwalnianie API API rozpuszczalność, rozmiar cząsteczki, zawartość POLIMER masa molekularna, porowatość, stopień skręcenia, jednorodność, porowatość Powlekanie polimerami: chitozan - czasu retencji płucnej dipalmitylofosfatydylocholina - wychwytywania przez makrofagi Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna - głębsza penetracja płuc - szybki efekt - dłuższe działanie - mniejszy wyrzut API

99 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej MIKROCZĄSTKI PLGA - ograniczenia - ograniczona pojemność dla API (max 10 %) - dawka leku ok mg - ryzyko kumulacji polimeru w płucach - burst release początkowy wyrzut API (ryzyko toksyczności) PLGA + celekoksyb

100 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej MIKROCZĄSTKI PLGA - ograniczenia - burst release do 50 % API w ciągu kilku godzin - degradacja PLGA obniżenie ph (nie dla leków ph-wrażliwych)

101 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej CYKLODEKSTRYNY - otrzymywanie: hydroliza enzymatyczna skrobii, - hydrofobowe wnętrze, kształt toroidu, - kompleksy inkluzyjne typu gość-gospodarz (host-guest) - większa stabilność API, dostępność i dłuższy czas działania, - przykłady API: rolipram, testosteron, salbutamol

102 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI - nanocząstki polimerowe - niewielki wychwyt przez makrofagi - polimery: PLGA poli-ε-kaprolakton chitozan wł. mukoadhezyjne, może powodować odmę alginian - nieodpowiednie dla tradycyjnych inhalatorów - podanie przez nebulizatory, inkorporacja w LPP lub suszenie rozpyłowe z laktozą

103 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI - nanocząstki polimerowe CHITOZAN tobramycyna + PLGA + ALGINIAN PVA PVA, CH modyfikacja kształtu i powierzchni Alg stopień inkorporacji API CH + Alg PVA + Alg

104 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI - nanocząstki polimerowe otoczkowane PEG - niewidoczne dla makrofagów - wnikają głębiej w śluz S.K. Lai, Y.-Y. Wang, J. Hanes, Mucus-penetrating nanoparticles for drug and gene delivery to mucosal tissues, Adv. Drug Deliv. Rev. 61 (2009)

105 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI - micele - amififilowe kopolimery blokowe, - środki powierzchniowo czynne, - hydrofobowe wnętrze, nm

106 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI - micele - zdolność wiązania API 5 25 %, - mniejszy wychwyt przez makrofagi, - możliwość zastosowania fosfolipidów endogennych: -Micelle-detail-3.jpg diacylofosfatydyloetanoloamina (składnik surfaktantu płucnego) + PEG Beklometazon 1300x większa rozpuszczalność czas działania 3 dni Tradycyjny aerozol: kilka godzin metal chelatowany przeciwciało Lipofectin V.P. Torchilin, Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives, Pharm. Res. 24 (2007) 1 16.

107 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI - liposomy - fosfolipidy + cholesterol - możliwość inkorporowania leków hydro- i lipofilowych - klasyfikowane na podstawie rozmiaru i liczby warstw liposomal/liposome.png LUVs powyżej 100 nm; stosunek objętości wody do ilości lipidów 7 µl / µmol SUVs mniej niż 100 nm; stosunek objętości wody do ilości lipidów 0,2-1,5 µl / µmol

108 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI - liposomy Sposoby dostarczania do płuc: - nebulizacja: ryzyko zniszczenia, rozpadu - LDPF (liposomal dry powder formulation): w postaci suchego proszku otrzymanego na drodze suszenia rozpyłowego, liofilizacji, Przykłady API: Arikace - amikacyna, leczenie zakażeń P. aeruginosa, III faza badań klinicznych, lepsza penetracja, mniejsze dawki, 1 dziennie Pulmaquin TM ciprofloksacyna, III f. badań klinicznych, wzrost tolerancji, mniejsze efekty uboczne, ograniczenie działania drażniącego

109 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI stałe nanocząstki lipidowe (SLN solid lipid nanoparticles) surfaktant stały lipid API - dobrze tolerowane, - większa stabilność możliwość nebulizacji, - tymopentyna (immunimodulator, AIDS) czas działania przedłużony z 1 h do 48 h

110 Nośniki API w farmakoterapii inhalacyjnej NANONOŚNIKI dendrymery - cząsteczki drzewiaste, jednocząsteczkowe micele - możliwość enkapsulacji API lub wiązania z grupami funkcyjnymi, - t 0,5 leków, - chronią tkanki przed toksycznym działaniem leków - czas retencji w płucach do 7 dni - GKS, przeciwnowotworowe (doksorubicyna),

111 Glikokortykosteroidy łagodne - soft steroids 2004 r. zarejestrowany na terenie kilku krajów Unii Europejskiej 2005 r. zarejestrowany w Polsce - Alvesco (Alta Pharma) Alvesco (cyklezonid) jest steroidem wziewnym wskazanym w leczeniu astmy oskrzelowej u osób dorosłych i dzieci powyżej 12 roku życia. W pmdi jako pro-lek pozbawiony aktywności biologicznej; aktywacja następuje w płucach pod wpływem esteraz O O esterazy OH O O HO O O esterazy HO O O O cyklezonid O desizobutyryl cyklezonidu

112 Płuca jako droga podania peptydów, protein i preparatów do terapii genowej Dlaczego płuca to interesująca alternatywa? duże ukrwienie mała aktywność enzymatyczna duża powierzchnia wchłaniania > 100 m 2 brak efektu pierwszego przejścia Pulmozyme α-dornaza (rhdna) leczenie cyst fibrynowych

113 Insulina wziewna W lutym 2006 USA oraz UE zarejestrowano pierwszą insulinę wziewną o nazwie Exubera (Pfizer) Preparat przebadano w 25 krajach w grupie ponad 3500 pacjentów; niektórzy z nich stosowali go nawet do 7 lat. profil działania naśladuje uwalnianie insuliny przez trzustkę szczyt działania ściśle odpowiada szczytowi działania szybkodziałających analogów insuliny działa dłużej, podobnie jak szybkodziałająca insulina podawana podskórnie Exubera prowadzi do lepszego wyrównania glikemii oraz do mniejszego wzrostu masy ciała w porównaniu z insulinami klasycznym ogólna poprawę jakości życia u leczonych Exuberą, przy braku zmian u leczonych tradycyjnymi insulinami

114 Insulina wziewna październik 2007 lek wycofany z rynku 6 z 4740 leczonych osób zachorowało na raka płuc substancje pomocnicze wymagają wieloetapowych przygotowań dozowanie w miligramach, a nie w jednostkach brak zainteresowania ze strony lekarzy nieporęczny, mało dyskretny inhalator kaszel po inhalacji duży koszt urządzenia Za decyzją nie stoją absolutnie żadne medyczne względy bezpieczeństwa. Po prostu uznaliśmy, że zapotrzebowanie na lek jest mniejsze, niż początkowo sądziliśmy. Z ekonomicznego punktu widzenia lepiej jest podjąć takie kroki we wczesnym stadium, a nie wtedy, gdy wielu pacjentów przyjmuje lek" Johan Brun, dyrektor medyczny w firmie Pfizer

115 Inne systemy do podawania insuliny wziewnej AERx (Aradigm Corporation) insulina w formie płynnej elektronicznie sterowany inhalator AIR TM (Alkermes Inc. + Eli Lilly) insulina w formie proszku breath-actuated Afrezza (MannKind Corporation) insulina w formie proszku Technosphere szybkodziałająca; t max = min krótki czas działania ok. 3 h FDA w styczniu 2011 r. nie dopuściła preparatu do obrotu (wymagane dodatkowe testy) fumarylodiketopiperazyna

116 Inne systemy do podawania insuliny wziewnej

117 Badania preparatów aerozolowych JEDNOLITOŚĆ DAWKI DOSTARCZANEJ A łącznik próżni B podstawa filtra C filtr D uszczelka typu O-ring E adapter ustnika F nakrętka G rurka zbierająca próbkę H inhalator dozujący

118 Badania preparatów aerozolowych POMIAR AERODYNAMICZNY WIELKOŚCI CZĄSTEK PREPARATY W POJEMNIKACH POD CIŚNIENIEM umieścić adapter (A) na końcu gardzieli wprowadzić 7 ml odpowiedniego rozpuszczalnika do kolby okrągłodennej (C) i 30 ml do kolby okrągłodennej odległość dyszy (E) i dna naczynia powinna być jak najmniejsza uwolnić, odrzucając 5 kolejnych doz wytrząsać pojemnik ok. 5 s uruchomić pompę umieścić ustnik główki rozpryskowej w adapterze uwolnić dozę odłączyć pojemnik wytrząsać 5 s uwolnić 1 dozę w sumie wprowadzić do aparatu 10 doz wypłukać odpowiednim rozpuszczalnikiem wewnętrzną powierzchnie rurki wlotowej dolnej półki aparatu i jej zewnętrzną powierzchnię, która wchodzi do kolby stożkowej, zbierając roztwór w tej kolbie oznaczyć zawartość substancji leczniczej JEDNOSTOPNIOWY IMPAKTOR CIECZOWY

119 Dziękuję za uwagę