ALERGIA 4/15 2002 Prof. dr hab. n. med E. Zawisza Samodzielna Pracownia Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowy ch Wydziału Nauki o Zdrowiu AM w Warszawie Kierownik pracowni: Dr hab. n. med. Bolesław Samoliński Dr n. med. M. Modrzyński ZOZ Medica Grudziądz Lek. med. W. Krygowski ZOZ Sanok Oddział Laryngologiczny TERAPIA Rhinitis medicamentosa Badania wykazują, że stosowanie lokalnie, donosowo leków sympatykomimetycznych prowadzi do obrzęku małżowin nosowych "z odbicia" i hyperreaktywności w błonie śluzowej nosa. Wiele aerozoli donosowych zawiera benzalkonium chloride, które nasila objawy rhinitis. Właściwe leczenie polega na odstawieniu leków obkurczających i podaniu donosowo sterydów wziewnych, aby usunąć objawy rhinitis medicamentosa. Rhinitis medicamentosa (RM) jest niedokładnie określoną jednostką chorobową błony śluzowej nosa związaną z nadużywaniem leków obkurczających (sympatykomimetycznych) bezpośrednio na śluzówki. Ponieważ nie tylko te leki są odpowiedzialne za blokadę nosa, istnieje tendencja do włączania do RM innych lekowych czynników odpowiedzialnych za występującą w tej jednostce chorobowej blokadę nosa. Trzeba pamiętać, że RM jest jedną z wielu chorób nosa (1, 2). Tabela 1 przedstawia ich klasyfikację. RM jest wynikiem leczenia pozostałych wymienionych w tabeli jednostek chorobowych, w szczególności występującej w nich blokady nosa. Najczęstszą przyczyną, która
doprowadza do wystąpienia RM, jest Rhinitis Allergica (RA). Epidemia RA jest zatrważająca. W Anglii sięga 36% ogółu populacji, w USA 33%, w Polsce szacuje się tę cyfrę na 25%. U podłoża tego wzrostu leży nadprodukcja IgE w całej populacji ludzkiej. Jest ona niekontrolowana i przyczyny jej są nieznane. Pozytywne testy skórne lub też techniki RAST, ELIZA mogą być miarą ilości IgE u człowieka. W ciągu ostatnich 5 lat liczba ludzi w USA, którzy posiadali podwyższony poziom IgE, wzrosła z 39% do 50%. Jest to tak dużo, że wiele rządów państw bije na alarm. W 1995 roku Unia Europejska wydała Białą Księgę, zwracając uwagę rządom państw europejskich na konieczność zastosowania działań profilaktycznych. W wielu krajach ze względu na powszechność RA dopuszcza się do obrotu leki kupowane w aptekach bez recepty lekarskiej. Najpopularniejsze z nich są, miejscowo stosowane, leki obkurczające błonę śluzową nosa. One też są odpowiedzialne za tak częste występowanie RM. Blokada nosa - pośrednią przyczyną RM W 1981 roku Toohill i Lehman stwierdzili, że częstość występowania RM w praktyce laryngologicznej wynosi 1% oraz że pacjent zgłasza się z tego powodu do lekarza po 21,4 miesiącach samodzielnego używania sympatykomimetycznych kropli (6). Z tabeli 2 wynika, że 20 lat temu alergia była dopiero na 3 miejscu. W chwili obecnej jest ona jako przyczyna, z powodu której pacjenci rozpoczynają stosowanie donosowych kropli obkurczających błonę śluzową nosa, na pewno na miejscu pierwszym. Obrzęk nosa w przebiegu RA jest wynikiem działania wielu mediatorów, cytokin i komórek zapalnych. Już we wczesnej fazie reakcji alergicznej uwalniana jest histamina, leukotrieny i kininy. Powodują one rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększoną przepuszczalność naczyń dla plazmy. Powstaje obrzęk małżowin nosowych i blokada. W czasie fazy późnej komórki zapalne migrują do tkanek. Wydzielają one tam ponownie mediatory i cytokiny, nasilając objawy blokady. W tej fazie dominującym objawem jest całkowita blokada nosa. Dla pacjentów stan ten jest nie do zniesienia - brak skutecznego leczenia oraz bezradność doprowadza ich czasami do prób samobójczych. Pacjenci nie mogą spać, w ciągu dnia czują się zmęczeni i rozdrażnieni. Zaburzone funkcje poznawcze, stany depresyjne oraz drażliwość są częstymi objawami chorobowymi. Zespoły slip apni (sleep apnia) oraz chrapania (snoring) są przyczyną poważnych zaburzeń w życiu rodzinnym. Często prowadzą one do samotności. Oddychanie przez usta nasila częstość występowania astmy oskrzelowej. Jest ono także odpowiedzialne za wady rozwojowe twarzoczaszki (podniebienie gotyckie, zaburzenia zgryzu). W przypadku istnienia blokady nosa lekarze pierwszego kontaktu w 40% przypadków przepisują donosowe leki obkurczające naczynia krwionośne nosa. Pacjent sięga też po nie sam. Receptory adrenergiczne W 1848 roku Ahlgvist podaje podział receptorów adrenergicznych na dwa typy - alfa i beta. W tamtych czasach receptory wiązano z reakcjami skurczowymi naczyń krwionośnych, natomiast receptory z pobudzeniem mięśni serca. Dla wystąpienia RM istotne znaczenie mają receptory, które dzielimy na dwie podklasy - alfa 1 i beta 2. Pierwsza klasa występuje na mięśniach gładkich naczyń krwionośnych oraz mięśniach okrężnych przewodu pokarmowego. Pobudzenie receptorów 1 wywołuje skurcz naczyń (wzrost ciśnienia rozkurczowego i skurczowego). Pobudzenie ich na błonach śluzowych nosa wywołuje ustąpienie obrzęku i poprawę drożności nosa. Receptory 1 znajdowane są na powierzchni błony postsynaptycznej komórek efektorowych układu adrenergicznego. Występują one na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, skóry i błon śluzowych. Druga podklasa receptorów, beta 2 (zwana inaczej autoreceptorami zakończeń pozazwojowych neuronów współczulnych), występuje najczęściej we fragmencie presynaptycznym zakończeń noradrenergicznych układu współczulnego. Efektem ich pobudzenia jest rozkurcz naczyń krwionośnych, uwarunkowany zmniejszeniem uwalniania noradrenaliny i adrenaliny na synapsach układu nerwowego. W organizmie receptory alfa 1 i beta 2 są pobudzane przez endogenne aminy katecholowe - noradrenalinę i adrenalinę. Na błonie śluzowej nosa istnieją receptory alfa 1 i beta 2 oraz. Uszkodzenie w przebiegu reakcji alergicznej lub ich blokada wynikająca z farmakoterapii (leki przeciwnadciśnieniowe, antydepresyjne, antypsychotyczne, uspokajające i hormonalne)
prowadzą do niedrożności nosa. Wyciek amin katecholowych (noradrenaliny, adrenaliny i dopaminy) ze szczeliny synaptycznej prowadzi do obrzęku błony śluzowej nosa na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych ( - adrenergiczna blokada). Przewagę uzyskuje układ - adrenergiczny, który doprowadza do skurczu mięśni gładkich żył zaworowych. Wynikiem tego jest utrudniony odpływ krwi z naczyń pojemnościowych małżowin i w efekcie blokada nosa znacznego stopnia. Miejscowo i ogólnie stosowane leki sympatykomimetyczne Leki pobudzające receptory alfa 1 i beta 2 adrenergiczne dzielimy na pochodne 2- fenyloetyloaminy i 2- arylometyloimidazoliny. Do grupy pierwszej zaliczamy: noradrenalinę, kabadrynę, oktopaminę, synefrynę, norefedrynę, fenylefryne, midodrynę. Fenylefryna i karbadryna mają silne działanie miejscowe i dlatego też znajdują zastosowanie w składzie kropli obkurczających donosowych. Trzeba pamiętać, że są to katecholaminy, które mają działanie pośrednie. Do grupy drugiej zaliczamy: nafazolinę (Rhinazin), tramazolinę (Tyzine, Starazolin, Rhinospray), ksylometazolinę (Otrivin) i jej hydroksylową pochodną oxymetazolinę (Nasivin). Są to leki stosowane wyłącznie miejscowo, często w preparatach złożonych w połączeniu z antyhistaminikami. Obie grupy leków są skuteczne w terapii obrzęku błony śluzowej nosa. Katecholaminy działają głównie na receptory alfa 1, natomiast receptor beta 2 jest pobudzany głównie poprzez pochodne imidazoliny. Stosowanie Leki te powinny być stosowane wyłącznie przez krótki okres czasu (3-5 dni). Wskazaniem do ich stosowania są nieżyty nosa zarówno o etiologii alergicznej, jak i niealergicznej, czasami przed badaniem rynologicznym, w początkowym stadium rhinitis infectiosa. Wielu podróżujących samolotami stosuje je przed odlotem celem zapobieżenia objawom ze strony zatok i uszu. Wielu też rynologów stosuje leki obkurczające tuż przed miejscowym podaniem kromoglikanów i miejscowych kortykosteroidów. Czas działania większości miejscowych sympatykomimetyków wynosi od 5 do 10 minut; po epinefrynie wynosi on 1 godzinę, a po podaniu oxymetazoliny - 8 godzin. Objawy kliniczne RM Czasami pacjenci stosujący miejscowo leki obkurczające błonę śluzową nosa nie mogą ich odstawić. Nazywamy ich "narkomanami kroplowymi". Czasami brak obkurczającej reakcji (tolerancja) doprowadzają do tego, że muszą oni zażywać 1 buteleczkę np. ksylometazoliny na dobę. Lek działa coraz krócej, należy zażywać go coraz częściej i w coraz większych ilościach. Zmiany zanikowe śluzówki prowadzą do pojawienia się śladów krwi w wydzielinie z nosa. Pacjenci mają całkowitą blokadę nosa oraz suchość (rhinitis atrophica), występują u nich charakterystyczne bóle głowy zlokalizowane nad zatokami czołowymi i szczękowymi. Badaniem rynoskopowym stwierdzamy rozległy obrzęk małżowin nosowych dolnych i środkowych. Małżowiny pokryte są suchą czerwoną błoną śluzową, mającą charakter zanikowy. Obrzęk jest tak silny, że nie reaguje na miejscowo lub ogólnie podawane leki obkurczające. Aby udrożnić nos, trzeba czasami użyć metod endoskopowych. Objawy występujące w przebiegu terapii kroplami obkurczającymi
Uczucie pieczenia, palenia i suchości są częstymi objawami. W niektórych przypadkach występuje owrzodzenie błony śluzowej lub perforacja przegrody nosa. Zmniejszenie reakcji na lek (tolerancja) oraz wtórny obrzęk małżowin może się pojawić, gdy terapię kontynuujemy dłużej niż 7 dni. Częste i długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do rhinitis medicamentosa. Zapobiec RM możemy, stosując niektóre z tych leków doustnie. Fenylefryna, fenylopropanolamina oraz pseudoefedryna obkurczają błonę śluzową nosa, mimo że podawane są doustnie. Działają bezpośrednio przez pobudzenie receptorów - adrenergicznych, lub pośrednio przez uwalnianie noradrenaliny z ich magazynów. Badania patomorfologiczne RM jest wynikiem obrzęku śródmiąższowego i dużego rozszerzenia naczyń krwionośnych. Bardzo charakterystyczne są wczesne zmiany na nabłonku nosa. Aparat rzęskowy jest uszkodzony. Częstość bicia rzęsek jest zmniejszona. Występuje ciliostaza. Po 60 minutach od podania kropli dochodzi do zmniejszenia ruchu rzęsek o 27% (badania na zwierzętach). W badaniach na ludziach efekt ten jest większy i szybszy. Odpowiedź ciliostatyczna obserwowana jest przy wyższych stężeniach już po 5 minutach. A po 60 minutach ruch rzęsek ustaje w 57%. Badania histologiczne wykazują rozległe złuszczenie nabłonka, zwyrodnienie, obrzęk śródmiąższowy oraz nacieki neutrofilowe. Czasami obraz histologiczny RM "miesza się" z obrazem jednostki chorobowej, z powodu której pacjent rozpoczął zażywanie lokalnych sympatykomimetyków. Zmiany funkcjonalne RM charakteryzuje się obrzękiem z tzw. odbicia, nadreaktywnością śluzówek (mierzoną testem histaminowym) oraz brakiem reakcji na powtarzane -adrenomimetyczne bodźce (tolerancja). Graf badał pacjentów z RM, podając im kolejno na błonę śluzową nosa histaminę w stężeniu 1,2 i 4 mg/ ml (2, 3, 4). Reakcja na próbę histaminową badana rhinostereometrią oraz rhinometrią akustyczną była znaczenie większa u pacjentów z RM, niż w grupie kontrolnej. Inne leki i stany nasilające odpowiedź typu rhinitis medicamentosa Do wielu kropli obkurczających dodaje się benzalkonium chloride jako środek bakteriobójczy. Benzalkonium chloride (BKC) używany jest także jako środek antyseptyczny w stosowanych donosowo aerozolach sterydowych. Wiele badań wykazuje, że jest on odpowiedzialny za niektóre objawy RM. Dotyczy to w szczególności wpływu na rzęski i nabłonek. Ciekawe jest to, że u zdrowych ochotników znacznie łatwiej jest wywołać RM, używając kropli obkurczających z BKC, niż bez niego. Graf obserwował zwiększenie obrzęku małżowin nosowych, podając zawierającą BKC oxymetazolinę 3 razy dziennie przez 30 dni. Stwierdził on także, że zmiany obrzękowe mogą trwać nawet do 3 miesięcy po odstawieniu leku (1, 4). RM bardzo często występuje u kobiet w ciąży. Wynika to z tego, że ciężarne, obawiając się o stan płodu, preferują leczenie RA i RV (rhinitis vasomotorica) lekami działającymi miejscowo. Podczas ciąży na błonach śluzowych nosa obserwuje się zmniejszenie gęstości receptorów alfa 1 adrenergicznych, a zwiększenie receptorów muskarynowych. Istnieje także hyperreaktywność śluzówki nosa wywołana zwiększoną ekspresją receptorów H1, adhezją eozynofilów oraz degranulacją mastocytów. Za zmiany te odpowiedzialne są endogenne hormony, głównie estrogeny. Badania na ssakach wykazały, że obrzęk śródmiąższowy oraz okołonaczyniowy jest wynikiem działania estrogenów. Toppozada znalazł duże podobieństwa w histologicznych wycinkach małżowin nosowych u pacjentek w ciąży i u pobierających środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i progesteron. Ostatnie dane (Gary) wskazują, że progesteron nasilający przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz zwiększający objętość krwi krążącej jest czynnikiem odpowiedzialnym za obrzęk (1). Chociaż klasyczny RM dotyczy wyłącznie zmian powstających na błonach śluzowych nosa pod wpływem lokalnie stosowanych leków sympatykomimetycznych, to jednak obecnie istnieje tendencja do poszerzania tego rozpoznania o zmiany w błonie śluzowej nosa pod wpływem leków stosowanych doustnie.
Lista ta stale się powiększa. Oprócz leków psychotropowych i hormonalnych za blokadę nosa odpowiedzialne są także leki stosowane w nadciśnieniu. Nawroty choroby Pacjenci po skutecznym odstawieniu leków symaptykomimetycznych nie powinni już do nich wracać. Graf badał pacjentów, którzy przez ponad rok nie używali kropli obkurczających do nosa. Wykonano u nich badanie rhinostereometryczne oraz prowokacyjny test histaminowy. Następnie pacjenci ci stosowali przez 7 dni Xylometazolinę 3 razy dziennie po jednej dawce do każdego otworu nosowego. Już po 7 dniach obserwowano zaczerwienienie i obrzęk błony śluzowej oraz nadwrażliwość nabłonka nosa mierzoną próbą histaminową. W konkluzji autor stwierdza, że nawet kilkudniowy powrót do kropli obkurczających niesie w sobie niebezpieczeństwo ponownego wystąpienia RM. Wielu autorów podkreśla, że wystąpienie RM związane jest nie tylko z nadużyciem kropli obkurczających, ale także z zasadniczą chorobą śluzówki nosa, z powodu której doszło do zastosowania leków -adrenergicznych (rhinitis allergica, rhinitis vasomotorica). Leczenie Leczenie RM zaczynamy od bezwzględnego zakazu stosowania przez pacjentów kropli obkurczających do nosa. Należy w wywiadzie ustalić, czy pacjent zażywa doustnie leki, które obniżają poziom katecholamin w surowicy (leki na nadciśnienie), leki działające adrenolitycznie (niektóre antydepresanty), antypsychotyki i trankwilajzery. Donosowo podajemy sterydy w aerozolu (Rhinocort, Nasonex, Tafen, Flixonase, Beconase i inne). Sterydoterapia miejscowa powinna trwać minimum 6 tygodni. W badaniach Hallen i wsp. szc zególnie korzystny okazał się Fluticasone propionate. Lek podawano raz dziennie w dawce 200 mikrogramów. Wyraźna poprawa stanu klinicznego występowała już po 7 dniach leczenia. W badaniach tego autora stosowanie sterydów jest wystarczające przez 14 dni. Można zalecć stosowanie donosowe roztworów soli fizjologicznej. Doustnie rano leki sympatykomimetyczne, a na noc leki antyhistaminowe. Korzystne też jest podawanie mieszanek antyhistaminowo- symaptykomimetycznych 2 razy dziennie rano i wieczorem (Cirrus, Clarinase, Rhinopront). Toohill zwraca uwagę na konieczność leczenia podstawowej jednostki, z powodu której rozpoczęto terapię kroplami obkurczającymi. Tam gdzie jest to konieczne, usuwa się skrzywioną przegrodę nosa i polipy nosa. Leczy się choroby alergiczne górnych dróg oddechowych, infekcje, zmiany przerostowe. Psychologiczne leczenie podtrzymujące ułatwia pacjentom "życie bez kropli". RM jest chorobą przewlekłą, ale całkowicie wyleczalną. Piśmiennictwo 1. Gary A., Incaudo M. D., The diagnosis and treatment of rhinodinuditid during pregnancy and location. Immunology and Allergy Clinics of North America. Volume 20, Number 4, November 2000. 2. Graf P. M., Hallen H., Changes in nasal reactivity in patients with rhinitis medicamentosa after treatment with fluticasone propionate nad placebo nasal spray. ORL J Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 60: 334-8. 3. Graf P., Rhinitis medicamentosa: aspects of pathophysiology and treatment. Allergy 1997; 52: 28-34. 4. Graf P., Adverse effects of benzalkonium chloride on the nasal mucosa: allergic rhinitis and rhinitis medicamentosa. Clin Thwr., 1999 Oct.; 21: 1749-55. 5. Hallen H., Enerdal J., Graf P., Fluticasone propionate nasal spray is more effective and has a faster onset of action than placebo in treatment or rhinitis medicamentosa. Clin. Exp. Allergy, 1997 May; 27: 552-8. 6. Toohill R. J., Lehman R. H., Grossman T. W., Belson T. P., Rhinitis medicamentosa. Laryngoscope, 1981 Oct; 91: 1614-21. Rhinitis medicamentosa Studies have shown that overuse of topical nasal vasoconstrictors such as oxy " and xylometazoline may result in rebound congestion, nasal hyperactivity, tolerance and histologic changes of the nasal mucosa. Many decongestant sprays contain the preservative benzalkonium chloride which causes toxic reactions and may exacerbate the symptoms of rhinitis. An adequate treatment consists of a combination of vasoconstrictor withdrawal and a topical corticosteroid to alleviate the symptoms.