"Ścieżka leczenia chorych na RZS w Polsce"

"Ścieżka leczenia chorych na RZS w Polsce"

Jakie bolączki często dotykają chorych na RZS w Polsce? Długi proces diagnozy i oczekiwania na wizytę u specjalisty reumatologa Małe możliwości diagnostyczne na poziome lecznictwa otwartego wynikające z niskiej wyceny świadczeń Krótki czas wizyty Leczenie: nie zawsze szybkie osiągnięcie remisji - Dawkowanie LMPCh? - Ocena skuteczności leczenia? - Przestrzeganie zaleceń lekarskich przez chorego?

Nie wszystko można zmienić ale na co możemy mieć wpływ?

Leczyć RZS zgodnie z zaleceniami EULAR

Dla przypomnienia EULAR ang. European League Against Rheumatism Europejska Liga ds. Leczenia Chorób Reumatycznych powstała w 1947 roku jest organizacją reprezentującą pacjentów z chorobami reumatycznymi, lekarzy, personel medyczny oraz środowiska naukowe związane z reumatologią we wszystkich krajach Europy Celem Ligi jest zmniejszenie obciążeń wywołanych chorobami reumatycznymi wśród chorych i społeczeństw a także poprawa leczenia, profilaktyki i rehabilitacji w chorobach reumatycznych EULAR wspiera edukację i badania w dziedzinie reumatologii. Promuje wdrażanie postępów naukowych w codziennej opiece oraz walczy o uznanie potrzeb pacjentów z chorobami reumatycznymi przez lokalne władze w Europie. http://www.eular.org/eular_mission.cfm

Cel terapeutyczny i częstość wizyt chorego wg zaleceń EULAR 2013 Cel leczenia: Remisja po 6 miesiącach leczenia (jeżeli nie jest to możliwe to co najmniej niska aktywność choroby) u każdego chorego celu tego nie należy rozwadniać Częstość monitorowania chorego: - w okresie dużej i umiarkowanej aktywności co 1-3 miesiace - u chorych z utrzymującą się małą aktywnością choroby lub remisją monitorowanie rzadziej (co 6-12 miesięcy) Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492 509.

Cel terapeutyczny w leczeniu RZS wg zaleceń EULAR 2013 jak osiągnąć jeżeli chory po 3 miesiącach leczenia nie uzyskał poprawy, czyli zmniejszenia aktywności choroby z dużej na umiarkowaną, bądź cel nie zostaje osiągnięty po 6 miesiącach, leczenie powinno być zmodyfikowane lub zmienione. podejmowanie decyzji terapeutycznych w praktyce klinicznej powinno być oparte na stosowaniu walidowanych, złożonych metod oceny aktywności choroby, obejmujących ocenę stawów. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492 509.

Wg zaleceń EULAR leczenie chorego na RZS przy zastosowaniu slmpch powinno zostać podjęte natychmiast po ustaleniu rozpoznania. Metotreksat (MTX) powinien być częścią strategii leczenia pierwszego rzutu u chorych z aktywnym RZS oznacza to także, że MTX choć jest skuteczny w monoterapii, można go łączyć z innymi lekami (glikokortykosteroidy, inne slmpch, blmpch) Jeżeli występują przeciwskazania do podawania MTX, należy rozpocząć podawanie leflunomidu (20mg/d) lub sulfasalazyny (3-4 g/d) w monoterapii lub w skojarzeniu slmpch syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492 509.

ETAP I leczenia RZS wg rekomendacji EULAR 2013 brak przeciwskazań do stosowania metotreksatu Kliniczne rozpoznanie RZS Wg kryteriów klasyfikacji EUALR/ACR 2010 przeciwskazania do stosowania metotreksatu Rozpocząć podawanie metotreksatu lub skojarzenie klasycznych LMPCh Skojarzenie z glikokortykosteroidami w małej dawce przez krótki czas Rozpocząć podawanie leflunomidu lub sulfasalazyny w monoterapii lub w skojarzeniu LMPCh - leki modyfikujace przebieg choroby Celem leczenia jest remisja kliniczna wg definicji ACR/EULAR lub mała aktywność choroby kiedy uzyskanie remisji jest mało prawdopodobne. W przypadku braku poprawy klinicznej po 3 miesiącach konieczne jest skorygowanie leczenia. Niepowodzenie fazy I: przejść do fazy II Nie Osiągnięcie celu w ciągu 6 miesięcy Tak Kontynuować Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509 ETAP II

Stosowanie metotreksatu w RZS zgodnie międzynarodowymi wytycznymi

Dawkowanie MTX w RZS: praktyczne zalecenia kliniczne wg międzynarodowych wytycznych EULAR w swoich rekomendacjach opiera się na międzynarodowych wytycznych dotyczących stosowania MTX w chorobach reumatycznych - Inicjatywa 3E (Evidence, Expertise, Exchange) i podkreśla optymalizację efektu terapeutycznego 1,2 rozpoczęcie od dawek 10 15 mg/tyg. 2 jednoczesna substytucja kwasu foliowego 1 uzyskanie optymalnej dawki MTX: 25 30 mg/ tyg. w ciągu kilku tygodni, która powinna być utrzymana przez co najmniej 8 tygodni (lub dawka nieco mniejsza jeśli wystąpią działania niepożądane), co jest bardzo ważne dla osiągnięcia ostatecznego sukcesu terpeutycznego 1,2 formę pozajelitową należy rozważyć w przypadku nieadekwatnej odpowiedzi klinicznej lub nietolerancji MTX w formie doustnej. 2 1. Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509 2. Visser K., van der Heijde D. Ann Rheum Dis 2009;68:1094 1099.

Effect size (95% CI) Metotreksat w RZS skuteczność leczenia zależy od dawki Przegląd systematyczny RBK oceniających różne dawki MTX u chorych na RZS nie leczonych wcześniej MTX 2.5 2.0 12.5 20 mg/tyg 5 10 mg/tyg. Placebo 1.5 1.0 0.5 0 0.5 1.0 Liczba Liczba bolesnych obrzękniętych stawów stawów Ból Wynik łączny RBK randomizowane badania kliniczne Visser K & van der Heijde D. Ann Rheum Dis 2009; 68:1094 1099.

Metotreksat profil bezpieczeństwa W terapii przewlekłej najczęstsze działania niepożądane to: nietolerancja pokarmowa i zwiększenie aktywności aminotransferaz, przy niskim ryzyku progresywnego włóknienia i marskości wątroby przewlekła terapia MTX nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji, łącznie z półpaścem. Chorzy leczeni MTX odznaczają się niższym wskaźnikiem umieralności, także z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego Visser K. i wsp. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086-1093.

Czynniki mające istotne znaczenie dla osiągnięcia ostatecznego sukcesu terapeutycznego w stosowaniu MTX w RZS wg EULAR 2013 maksymalizacja efektu terapeutycznego, poprzez stopniowe dochodzenie do dawki optymalnej jednoczesne stosowanie kwasu foliowego utrzymanie dawki optymalnej przez co najmniej 8 tygodni Smolen JS et. al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):492-509

Większość chorych na RZS może osiągnąć remisję dzięki zastosowaniu Ale: U ~20% do 40% chorych, którzy rozpoczęli leczenie występuje niepełna odpowiedź na leczenie lub działania niepożądane 1 Część chorych na RZS nigdy nie rozpoczyna leczenia MTX z powodu przeciwwskazań lub innych przyczyn (np. odmowa) 2 Niektórzy pacjenci przerywają leczenie MTX pomimo tego iż uzyskali maksymalny efekt terapeutyczny lub zbliżyli się do niego, co sugeruje że w codziennej praktyce przerwanie leczenia MTX może być zależne od pacjenta i jego nie stosowaniem się do zaleceń lekarskich ( non-compliance ) 3,4,5 1. Pincus T et al. Clin Exp Rheumatol. 2010;28 (suppl 61):S68-S79. 2. Emery P et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:1897-1904. 3. de Turach A. Scand Rheumatol 2010; 39: 197-205. 4. de Turach A. i wsp. Rheumatol Int 2010; 30: 1441 1448. 5. Ortendahl M i wsp. J Rheumatol 2000; 27: 1139 47.

Glikokortykosteroidy w leczeniu RZS

Stosowanie glikokotykosteroidów (GSK) wg zaleceń EULAR 2013 W ramach leczenia początkowego należy rozważyć stosowanie GKS w małej dawce (łącznie z jednym lub z kilkoma kslmpch) przez okres do 6 miesięcy, ale trzeba GKS odstawić tak szybko, jak to klinicznie możliwe. Mała dawka GKS oznacza nie więcej niż 7,5 mg prednizonu lub ekwiwalentu prednizonu na dobę Monoterapię GKS zaleca się jedynie w wyjątkowych przypadkach, gdy wszystkie inne LMPCh są przeciwwskazane. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:492 509.

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych GKS wiąże się z dawką dobową i wydłużeniem czasu leczenia. Najczęściej występujące działania niepożądane przy stosowaniu niskich dawek ( 10 mg ekwiwalentu prednizonu na dobę): - zwiększenie masy ciała - zwiększenie ciśnienia tętniczego - nietolerancja glukozy i zwiększone ryzyko cukrzycy i powikłań - zaćma i jaskra -zwiększona częstość zakażeń - hiperlipidemia - zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (choroba wrzodowa, krwawienia, perforacje) - osteoporoza, osteonekroza - zmiana wyglądu (e.g. otyłość cushingoidalna, hirsutyzm, rozstępy) Pacjenci powinni być poinformowani przez lekarza o ryzyku działań niepożądanych związanych z GKS Kavanaugh A., Wells A.F. Rheumatology 2014;53:1742-1751.

W PRAKTYCE CODZIENNEJ WARTO SIĘGAĆ PO OBIEKTYWNE WSKAŹNIKI OCENY AKTYWNOŚCI RZS

Ocena aktywności choroby według skali DAS i DAS28 REMISJA mała aktywność umiarkowana aktywność duża aktywność <1,6 1,6 2,4 >2,4 3,7 >3,7 DAS DAS 28 <2,6 2,6 3,2 >3,2 5,1 >5,1 http://www.das-score.nl/ Wiland P. i wsp. Monitorownie stanu pacjenta w chorobach reumatycznych. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2008.

Ścieżka dla chorych na RZS którzy nie odpowiadają lub nie tolerują LMPCh Leczenie biologiczne chorych na RZS w Polsce i na świecie

Wprowadzenie leków biologicznych było przełomowym wydarzeniem w badaniach nad RZS i jego leczeniem. 1897 - Bayer odkrycie aspiriny 1941 wyodrębnienie RZS jako jednostki chorobowej 1948 - okrycie czynnika reumatoidalnego 1988 - wprowadzenie metotreksatu wprowadzenie inhibitorów TNFα wprowadzenie leków biologicznych o innym mechanizmie działania (abatacept, rytuksymab, tocilizumab) 1900 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 lata 50-te - wprowadzenie glikokortykosteroidów do leczenia chorób autoimmunologicznych ERA LEKÓW BIOLOGICZNYCH Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:4; http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/43

Leki biologiczne przełom w leczeniu RZS dla chorych nie odpowiadających na leczenie LMPCh wprowadzenie leczenia biologicznego stanowiło istotny postęp w leczeniu tej choroby remisja lub niska aktywność choroby stały się możliwe do osiągnięcia przez większą liczbę chorych na RZS u których leki podstawowe okazały się niewystarczające

Leczenie biologiczne w leczeniu RZS na świecie skuteczność i bezpieczeństwo leków biologicznych sprawdzono w licznych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 20 lat stosowane w praktyce klinicznej od końca lat 90-tych profil bezpieczeństwa leków biologicznych u chorych na RZS jest stale monitorowany ponad 3 milliony chorych na RZS było leczonych lekami biologicznymi na świecie Drug Safety Quarterly 2012; 8; 1-7.

Leki biologiczne stosowane w RZS w Polsce Inhibitory TNF-α Adalimumab (Humira ) Leki o innym mechanizmie działania Tocilizumab (RoActemra ) bloker receptorów dla IL-6 Infliksymab (Remicade ) Rytuksymab (Mabthera ) - selektywny czynnik skierowany przeciw limfocytom B Etanercept (Enbrel ) Golimumab (Simponi ) Certolizumab (Cimzia )

Korzyści leczenia biologicznego - większa szansa na uzyskanie celu terapeutycznego - spowalniają (mogą zatrzymać) postęp uszkodzenia stawów - powodują poprawę sprawności fizycznej - zmniejszają zmęczenie - korzystnie wpływają na pozastawowe manifestacje choroby (np. niedokrwistość, miażdżyca główna przyczyna zgonów w RZS) - niektóre z nich pozwalają na zmniejszenie dawek lub odstawienie GKS (np. tocilizumab) - umożliwiają pacjentom zachowanie aktywności zawodowej Mócsai et al. BMC Medicine 2014, 12:4; http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/43 Raport Uniwersytetu w Lund: Kobelt G., Kasteng F. Access to innovative treatments in rheumatoid arthritis in Europe, Oct 2009.

Lek biologiczny pozwala na zmniejszenie dawek lub odstawienie GKS na przykładzie leku RoActemra Wyniki analizy okresowej badania nieinterwencyjnego ICHIBAN Porównanie odsetka pacjentów ze zmniejszoną dawką GKS / brakiem GKS na początku i po 104 tygodniach leczenia tocilizumabem (n=589) % chorych bez GKS zwiększył się do 29.0% % chorych z dawką GKS < 5 mg/d zwiększył się do 76.5% Brak GKS GKS >0 5 mg/d GKS >5 10 mg/d GKS >10 mg/d * W przypadku przerwania leczenia zastosowano metodę przeniesienia ostatniej obserwacji (LOCF last observation carried forward) GKS - glikokortykosteroidy Specker C.J. i wsp. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73 (Suppl 2).

Lek biologiczny :efekt terapeutyczny pojawia się szybko Lek RoActemra,badanie ROSE Istotny spadek aktywności choroby (DAS28) już po 1. tygodniu leczenia Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu. Yazici J. et. al. Ann Rheum Dis 2010;69 (Suppl3): 547. Poster presented at EULAR 2010, abstract: SAT0181. Yazici J. et. al. Ann Rheum Dis 2012;71:198 205. doi:10.1136/ard.2010.148700

Lek biologiczny :wysokie odsetki chorych na RZS z remisją Lek RoActemra - badanie LITHE chorzy po niepowodzeniu leczenia MTX Częstość remisji (DAS28<2,6) w 24., 52. i 104. tygodniu terapii lekiem RoActemra Co drugi chory ma szansę na remisję już po 12 miesiącach leczenia MTX metotreksat 10 25 mg tygodniowo; średnia ok. 15 mg tygodniowo Charakterystyka Produktu Leczniczego RoActemra, Fleischmann R et al. Arthritis & Rheumatism 2009; 60 (10 suppl.): S731. Fleischmann R et al. J Rheumatol 2013;40;113 126.

Lek biologiczny: możliwość zastosowania u chorych nietolerujących MTX Lek RoActemra - badanie AMBITION jedyne badanie kliniczne które wykazało wyższą skuteczność leku biologicznego vs MTX w monoterapii RoActemra w monoterapii większa częstość remisji (DAS28<2,6) vs MTX w 24. tygodniu *Dawkowanie metotreksatu: zakres od 7,5 do 20 mg/tydzień: początkową dawkę MTX (7,5 mg/tydzień) zwiększano do 20 mg/tydzień w ciągu 8 tyg. (po); przy czym 73,5% pacjentów osiągnęło dawkę 20 mg/tyg. w 8 tyg. leczenia średnia tygodniowa dawka MTX w czasie 24 tyg.= 15,5 mg, Jones G. et al. Ann Rheum Dis 2010 69: 88-96., Jones G. et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):89.

Lek biologiczny pozwala opanować objawy ogólnoustrojowe RZS Lek RoActemra normalizacja stężenie hemoglobiny U pacjentów leczonych tocilizumabem zwiększenie stężenia w 24 tyg. leczenia było istotnie większe niż w grupie kontrolnej (0,98 vs 0,13 g/dl; p< 0,0001 ) Poprawa stężenia hemoglobiny u leczonych tocilizumabem już od 2 tyg. leczenia U pacjentów z obniżonym stężeniem Hb wyjściowo, zwiększenie stężenia Hb było większe u leczonych tocilizumabem niż w grupie kontrolnej (1,7 vs 0,2 g/dl) Produkt RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu. Genovese MC et al. Arthritis & Rheumatism 2008; 58: 2068-2980.

Jakie są możliwości leczenia biologicznego chorych na RZS w Polsce?

Leczenie biologiczne RZS w Polsce RZS W Polsce leczenie biologiczne jest prowadzone od ponad 16 lat Liczba pacjentów aktywnie leczonych biologicznie w Polsce (2007-2013) 2569, co stanowi jedynie 0,66-1.33 % populacji leczonej na RZS http://www.reumatologia.ptr.net.pl/?raport-leczenie-biologiczne-w-chorobach-reumatycznych- 2013,123

Odsetek chorych na RZS leczonych biologicznie w Polsce jest europejskich Kraj Populacja Populacja (0,5%-1%) Liczba pacjentów % leczonej pacjentów Polska* 38 540 000 192 700-385 2569 1,33-0,66 Czechy* 10 512 782 52 564-105 128 2295 4,36-2,18 Szwecja** 9 500 000 47 500 95 000 10 816 22,76-11,38 Niemcy** 80 327 900 401 640 803 80 965 20,16-10,08 Włochy** 59 520 464 297 602 595 37 407 12,56-6,28 Hiszpania** 47 265 321 236 325 472 44 363 18,76-9,38 Anglia** 53 012 000 265 060 530 60 783 22,92-11,46 Francja** 65 800 000 329 000 658 19 907 6,04-3,02 Dane dla Polski SMPT; dane dla Czech i Szwecji rejestry krajowe; dane dla pozostałych krajów Europy Zachodniej Raport Data MonitorHealthcare * dane dla Polski i Czech z 2013 r. ** dane dla pozostałych krajów z 2012 r. http://www.reumatologia.ptr.net.pl/?raport-leczenie-biologiczne-w-chorobach-reumatycznych-2013,123

Programy lekowe Ministerstwa Zdrowia (B33 i B45) Załącznik B.33. LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW I MŁODZIEŃCZEGO IDIOPATYCZNEGO ZAPALENIA STAWÓW O PRZEBIEGU AGRESYWNYM (ICD-10 M 05, M 06, M 08) etanercept, adalimumab, infliksymab, golimumab, rytuksymab Załącznik B.45. LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW O PRZEBIEGU AGRESYWNYM (ICD-10: M 05, M 06) tocilizumab, certolizumab Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/ data/assets/pdf_file/0008/23795/zalacznik-doobwieszczenia.pdf, strony: 583 591, 627-632

Kryteria kwalifikacji do programów lekowych RZS B.45 pacjenci z rozpoznaniem RZS, u których nastąpiło niepowodzenie terapii co najmniej dwoma kslmpch w dawkach wskazanych w obowiązujących zaleceniach EULAR, przez okres co najmniej 6 miesięcy każdym (w tym terapii optymalnymi dawkami metotreksatu przez okres co najmniej 2 miesięcy) B.33 róznice vs. B45 dawki metotreksatu określone 25 mg/tyg., jeżeli jest tolerowana, przez co najmniej 3 miesiące kslmpch - konwencjonalne, syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/ data/assets/pdf_file/0008/23795/zalacznik-doobwieszczenia.pdf, strony : 583 591, 627-632

Kryteria kwalifikacji do programów lekowych RZS a) z ciężką postacią choroby, udokumentowaną w trakcie dwóch badań lekarskich w odstępie 1 miesiąca. Ciężką postać choroby stwierdza się gdy jest spełnione jedno z poniższych kryteriów: -wartość DAS 28 większa niż 5.1 albo -wartość DAS - większa niż 3,7, albo -wartość SDAI - większa niż 26 (tylko B.45) lub b) z innymi postaciami RZS, niezależnie od wartości DAS28, DAS, SDAI, tj: - z postacią uogólnioną (Zespół Stilla u dorosłych), - z RZS powikłanym krioglobulinemią, amyloidozą (tylko B.45) lub zapaleniem naczyń (tylko B.45); Załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia 2014 r. http://www.bip.mz.gov.pl/ data/assets/pdf_file/0008/23795/zalacznik-doobwieszczenia.pdf, strony : 583 591, 627-632

Jakie elementy powinno zawierać skierowanie chorego na RZS do leczenia biologicznego w ramach lecznictwa zamkniętego? Zaznaczyć jakie przebył leczenie, dawki, czas leczenia ( daty od-do!), jego skuteczność Czy chory przyjmował metotreksat i w jakich dawkach- uwaga tylko nieskuteczność dawki 20-25 mg /tydzień pozwala na kwalifikację (lub udowodniona nietolerancja) Ostatnia aktywność choroby DAS28, DAS lub składowe pozwalające jego obliczenie

Co może pomóc w zakwalifikowaniu chorego na RZS do leczenia biologicznego? właściwa dokumentacja przebiegu leczenia prawidłowe napisane skierowanie chorego na RZS do leczenia biologicznego najważniejszą rolę w ścieżce leczenia chorego na RZS odgrywa lekarz reumatolog z poradni specjalistycznej