Leki przeciwbólowe ćwiczenia cz.i Dr n. med. Marta Jóźwiak-Bębenista Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny marta.jozwiak-bebenista@umed.lodz.pl
Ból Nieprzyjemne doznanie czuciowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia IASP 1979
Definicja bólu doznanie czuciowe powstające wówczas, gdy mechaniczne, termiczne, chemiczne lub elektryczne bodźce przekroczą wartość progową (tzw. próg bólowy) i w wyniku tego prowadzą do uszkodzenia tkanek i uwolnienia mediatorów bólu.
Ból (dolor) W mechanizmie powstawania bólu odgrywają rolę m.in. związki bólotwórcze: Histamina Serotonina Bradykinina i inne peptydy Prostaglandyny (zwłaszcza E1) Leukotrieny Substancja P podstawowy mediator w drogach przewodzących
Ból (dolor) Ból może też być wyzwolony przez silne pobudzenie przewodzących impulsy bólowe włókien nerwowych bez wywołania jednoczesnego uszkodzenia komórek.
NOCYCEPCJA Wywołanie, przewodzenie i ośrodkowe przetworzenie impulsów bólowych określa się mianem nocycepcji. Inaczej całość procesów związanych z odczuwaniem bólu, na które składają się 4 etapy: Recepcja (inaczej transdukcja, oznacza zmianę energii bodźca na impuls nerwowy) Przewodzenie Modulacja Percepcja
Wstępujący układ nocyceptywny i zstępujący układ antynocyceptywny
Ból (dolor) Ból w organizmie wywołuje złożone zjawiska obejmujące reakcje: - psychiczne (cierpienie) - ruchowe (odruch obronny, skurcz mięśni w okolicy działania bodźca, grymas) - autonomiczne (przyspieszenie tętna, RR, przekrwienie, pot) - hormonalne (uwalnianie A, innych hormonów)
Rodzaje bólu Nocyceptywny fizjologiczny patologiczny Neuropatyczny Somatyczny powierzchniowy głęboki wisceralny Ostry Przewlekły
Podział bólu - kryterium czasu Ból ostry: czas trwania < 3 miesięcy Ból przewlekły: czas trwania > 3 miesięcy Ból przetrwały: dolegliwości bólowe występują pomimo wygojenia się tkanek
Ból nocyceptywny Ból fizjologiczny nocycept. Powstaje jako system ostrzegawczy przy działaniu mechanicznych (np. ucisk), chemicznych (np. kwasy) lub termicznych (np. gorąco) bodźców na zdrową tkankę. Reakcja bólowa jest wyzwolona przez pobudzenie zakończeń czuciowych nocyceptorów (receptorów bólu). Ból szybki, ostry przewodzony włoknami A-δ. Ból patologiczny nocycept. powstaje w następstwie uszkodzenia lub zapalenia tkanki
Ból neuropatyczny powstaje wtedy, gdy nerwy obwodowe zostają uszkodzone przez zmiażdżenie, ucisk, przecięcie (amputacja), zapalenie (np. w półpaścu) lub zaburzenia metaboliczne (cukrzyca)
Ból neuropatyczny Leki przeciwdepresyjne TLPD Amitryptylina Nortryptylina NSRI Wenlafaksyna Duloksetyna Leki przeciwpadaczkowe Pregabalina Gabapentyna Karbamazepina Opioidy Tramadol Morfina LA Lidokaina -5% plastry
Ze względu na miejsce powstawania ból dzieli się na: Somatyczny: - ból powierzchniowy pochodzi ze skóry - ból głęboki pochodzi z mięśni, stawów, kości i tkanki łącznej Narządowy (wisceralny lub trzewny) Związany z podrażnieniem odpowiednich zakończeń nerwowych na skutek procesów zapalnych lub urazu
Ból trzewny (wisceralny) związany jest z procesami chorobowymi w obrębie narządów wewnętrznych. W powstawaniu bólów trzewnych odgrywa rolę niedokrwienie, rozciąganie ścian trzewi, skurcz mięśni gładkich, związki bólotwórcze, podrażnienie zakończeń nerwowych w otrzewnej, opłucnej lub osierdziu.
Ból fantomowy odczuwanie przez chorego bólu w obrębie amputowanych kończyn lub ich części. Bóle szczególnie ciężkie i trudne do leczenia.
Fibromialgia Przewlekły uogólniony ból mięśniowostawowy Bolesność w typowych punktach uciskowych Zaburzenie snu zmęczenia, uczucie sztywności Lęk i depresja
Nerwoból (neuralgia) jest związany z uszkodzeniem nerwu obwodowego. Ma charakter ostry, rwący, promieniuje wzdłuż okolicy unerwionej przez dany nerw.
Ból psychogenny W niektórych nerwicach, zwłaszcza w histerii oraz w depresji chorzy odczuwają rozmaite bóle bez ustalonego podłoża organicznego. Rozpoznanie bólu psychogennego należy ustalać z dużą ostrożnością.
Zwalczanie doznań bólowych za pomocą leków: Zapobieganie nadwrażliwości nocyceptorów poprzez hamowanie syntezy PG za pomocą NSAIDs. Obwodowe działanie p/bólowe uzyskiwane za pomocą opioidów Zapobieganie powstawaniu pobudzeń nocyceptorów przez stosowanie powierzchniowo lub nasiękowo LA Hamowanie przewodzenia w nerwach i drogach bólowych LA Hamowanie bólu za pomocą działania ośrodkowego opioidy, NSAIDs lub leków p/depresyjnych Wpływ na towarzyszące bólom przeżycia za pomocą opioidów, neuroleptyków i leków p/depresyjnych
Podstawowe grupy leków przeciwbólowych: Opioidy NLPZ Leki znieczulające miejscowo Leki nieopioidowe działające na oun, np.: przeciwdepresyjne (amitryptylina), anksjolityki (diazepam, hydroksyzyna), neuroleptyki (haloperidol, prochlorperazyna) stosowane w szczególnych jednostkach chorobowych, np. karbamazepina (leczenie neuralgii nerwu trójdzielnego), ergotamina (leczenie migreny)
Zasady stosowania leków przeciwbólowych NSAIDs wskazane w patofizjologicznych bólach nocyceptywnych, u których podłoża leży proces zapalny Opioidy w bólach pourazowych, pooperacyjnych i nowotworowych Trójpierścieniowe leki p/depresyjne oraz niektóre leki przeciwdrgawkowe w leczeniu bólu neuropatycznego Tryptany w znoszeniu bólów migrenowych.
Leki wspomagające (adjuwanty): Leki przeciwdepresyjne Leki przeciwdrgawkowe Środki znieczulenia miejscowego Kortykosteroidy (dexametazon) Blokery receptora NMDA (ketamina, dekstrometorfan) Leki przeciwlękowe i nasenne Leki przeciwwymiotne Przeczyszczające, rozkurczowe Leki przeciwświądowe
Skale oceny stopnia natężenia bólu werbalna numeryczna wizualna (ang. Visual Analogue Score, VAS)
Mechanizm działania NLPZ hamowanie aktywności cyklooksygenazy prostaglandynowej, niezbędnej do przemian metabolicznych kwasu arachidonowego
Izoformy COX-1 i COX-2
Charakterystyka izoform enzymu cyklooksygenazy COX-1 enzym konstytutywny, rola dobroczynna, odgrywa fizjologiczną rolę w utrzymaniu homeostazy krążeniowej, cytoprotekcji w obrębie przewodu pokarmowego i nerek. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, toksyczny wpływ na nerki, działanie p/agregacyjne są wynikiem zahamowania COX-1.
COX-2 enzym indukowany, powstaje w komórkach objętych procesem zapalnym, warunkuje syntezę PG odpowiedzialnych za podtrzymanie procesu zapalnego, indukowany również przez proces nowotworowy, uszkodzenie komórek, onkogeny, czynniki wzrostu, cytokiny prozapalne. W momencie wystąpienia odczynu zapalnego jego aktywność może wzrosnąć do 80-100 x w porównaniu do stanu stacjonarnego. Rola fizjologiczna (wyst. w śródbłonku naczyń, mózgu, nerkach, nadnerczach, prostacie, macicy): Procesy gojenia ran Odpowiada za prawidłowe funkcjonowanie śródbłonka (bierze udział w syntezie działającej ochronnie na naczynia PGI 4 ) Implantacja zarodka w macicy
Działania PG i następstwa zahamowania syntezy PG Działanie PG Uwrażliwianie nocyceptorów wydzielania soku żołądkowego, cytoprotekcja (PGE 2, PGI 2 ) wydalania sodu z moczem (PGE 2, PGI 2 ) agregacji płytek krwi przez tromboksan A2 napięcia mięśniówki macicy Osłabienie czynności motorycznej jelit Działanie inhibitorów syntezy PG Zmniejszenie nadwrażliwości nocyceptorów wytwarzania soku żołądkowego wydalania sodu, zatrzymanie wody agregacji płytek nasilonego napięcia mięśniówki macicy Nasilenie motoryki jelit Efekt kliniczny inhibitorów Działanie p/bólowe Uszkodzenie śluzówki, ewentualne wrzody obrzęki Zapobieganie udarom, zwiększone niebezpieczeństwo krwawień Znoszenie bólu towarzyszącego miesiączkowaniu Biegunki
DZIAŁANIA NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH przeciwzapalne przeciwbólowe przeciwgorączkowe przeciwagregacyjne = przeciwpłytkowe
Działanie przeciwzapalne NLPZ poprzez hamowanie aktywności COX-2 hamują rozwój procesu zapalnego blokując wytwarzanie cyklicznych nadtlenków oraz powstających z nich prostaglandyn PG (PGE 2, PGI 2 ) indukują proces zapalny przez rozszerzenie drobnych naczyń i zwiększoną ich przepuszczalność, powstawanie obrzęku, zwiększanie wrażliwości receptorów bólu na działanie neuroprzekaźników: serotoniny, acetylocholiny, bradykininy Objawy zapalenia: - zaczerwienie - obrzęk - ból - podwyższona temp.
Działanie przeciwbólowe Skuteczne w znoszeniu bólu wywołanego przy współudziale PG ( syntezę PG). PG same nie indukują bólu, lecz uwrażliwiają zakończenia włókien nerwowych odbierających bodźce bólowe na działanie mediatorów bólu takich jak bradykinina, serotonia. Znajdują zastosowanie w słabych bólach wywołanych stanami zapalnymi lub innymi uszkodzeniami, w których szkodliwe bodźce pobudzają aktywność cyklooksygenazy i zwiększają wytwarzanie nadtlenków i prostaglandyn.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne są skuteczne przede wszystkim w zwalczaniu bólu związanego z procesem zapalnym Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosuje się w zwalczaniu łagodnego, umiarkowanego bólu związanego z zapaleniem torebki maziowej, z zapaleniem stawów, bólów mięśni szkieletowych. Skuteczność tych leków w zwalczaniu niektórych postaci bólów głowy wynika z hamowania wazodilatacyjnego (rozszerzenia naczyń) działania prostaglandyn. Bóle zębów, bóle miesiączkowe, bóle poporodowe, bóle przy przerzutach nowotworów do kości.
Działanie przeciwgorączkowe Gorączka jest stanem podwyższonej podstawowej temperatury ciała, która jest często, ale nie zawsze, częścią reakcji obronnej organizmu na inwazję żywych drobnoustrojów rozpoznanych przez gospodarza jako ciało obce. Układ termoregulacji: 1. Elementy termorecepcyjne 2. Ośrodek termoregulacji 3. Efektory układu Mechanizm wzrostu temperatury ciała w stanach chorobowych jest związany głównie z uwalnianiem pirogenów przez mikroorganizmy powodujące zakażenie. W odpowiedzi dochodzi do uwolnienia z komórek zapalnych (leukocytów) cytokin pirogennych (IL-6, TNF-, IFN, IL-6), pobudzenia COX- 2 i aktywacji kaskady kwasu arachidonowego oraz zwiększenia syntezy PGE 2 przez komórki śródbłonka podwzgórza. PGE 2 przesuwa podwzgórzowy punkt temperatury ośrodka termoregulacji ku wyższym wartościom.
Działanie przeciwgorączkowe nieopioidowych leków p/bólowych polega głównie na: Przestawieniu progu temperatury ośrodka termoregulacyjnego podwzgórza na normalny poziom (poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn PGE 2 w OUN). Po ustawieniu progu temperatury uruchomienie mechanizmów regulujących temperaturę (np. rozszerzenie powierzchniowych naczyń krwionośnych skóry, pocenie się). Uwaga! Leki przeciwgorączkowe nie zmieniają normalnej temperatury ciała.
Działanie przeciwagregacyjne Aspiryna nieodwracalnie hamuje COX (acetyluje jej centrum katalityczne) w płytkach krwi
Efekt pułapowy
W jakich sytuacjach stosuje się NLPZy?
Działania niepożądane jakie mogą wystąpić u pacjentów stosujących NLPZy?
Zapobieganie działaniom niepożądanym po NLPZ Zapobieganie owrzodzeniom przewodu pokarmowego Stosowanie Calcium carbonicum Tabletki dojelitowe Stosowanie syntetycznych prostaglandyn mizoprostol (prep. Arthrotec) Stosowanie leków krótkodziałających
Wymień najważniejsze interakcje NLPZów
NLPZ osłabiają działanie: - leków moczopędnych Interakcje - leków hipotensyjnych (inh.kon.ang.) NLPZ nasilają działanie: - leków przeciwzakrzepowych - leków przeciwcukrzycowych hipoglikemia - toksyczne litu, metotreksatu, cyklosporyny - antyagregacyjne NLPZ b. silnie wiążą się z białkami osocza i wypierają inne leki z tych połączeń!
Podział NLPZ ze względu na selektywność wobec COX-1/COX-2 Selektywne dla COX-1 W równym stopniu działające na COX-1 i COX-2 Bardziej selektywne wobec COX-2 Selektywne wobec COX-2 ASA Indometacyna Piroksykam Ibuprofen Naproksen Diklofenak Nabumeton Meloksikam Nimesulid Celekoksyb Rofekoksyb
Mechanizm działania paracetamolu Hamowanie mózgowej COX-3??? mechanizm oksydoredukcyjny (selektywny inhibitor COX-2 na obwodzie) Pobudzanie rdzeniowych, zstępujących szlaków antynocyceptywnych Pobudzanie receptorów kannabinoidowych (CB1)
Paracetamol D jednorazowa 0,5-1 g (co 4-6 h), dzieci 10-15mg/kg m.c. co 6 h D dobowa max 4 g (dzieci 2 g) D śmiertelna 20-25 g Objawy niepożądane: - wysypki na skórze (rzadko) - przedawkowanie ciężkie uszkodzenie wątroby!!! W celu zapobiegania uszkodzeniu podaje się acetylocysteinę (i.v; p.o.) lub metionina (p.o.),które stężenie glutationu w wątrobie Jest mniej hepatotoksyczny u dzieci,bo brak jest hepatotoksycznego metabolitu Szybko i w całości wchłania się z przewodu pokarmowego Małe prawdopodob. wystąpienia interakcji z innymi lekami (jedynie w 30% wiąże się z białkami) Nieczynne metabolity wydalane z moczem
Leczenie zatrucia paracetamolem Sprowokowanie wymiotów, płukanie żołądka, węgiel aktywowany Specyficzna odtrutka N-acetylocysteina Zapobiega powstawaniu toksycznych metabolitów Pobudza syntezę glutationu Pobudza sprzęganie z kwasem siarkowym Najkorzystniej jest podać w 4-8 godzinie od zatrucia lub wcześniej
Paracetamol u dzieci Niedojrzałość układów enzymatycznych wątroby w zakresie sprzęgania z kwasem glukuronowym sprzęganie z kwasem siarkowym Mniejsza aktywnośc cytochromy P450 6-krotnie mniejsze ryzyko uszkodzenia wątroby
szerokie zastosowanie terapeutyczne sprawdzony i przebadany dobrze tolerowany dobra biodostępność po podaniu doustnym (t 1/2 2h) szybka eliminacja tani niewiele interakcji z innymi lekami Zalety (gdy lek podawany jest w zalecanych dawkach terapeutycznych maks. 4g/dobę) niska toksyczność w małych dawkach ( 2 g / d): na przewód pokarmowy, nerki niska toksyczność u dzieci rzadko działania niepożądane (głównie skórne reakcje uczuleniowe) dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych Wady metabolizowany do toksycznego metabolitu (N-acetylo-p-benzochinonu) niski indeks terapeutyczny (często nie jest skuteczny w małej dawce) długotrwałe stosowanie może spowodować: zaburzenia czynności nerek zwiększone ciśnienie krwi zwiększona częstość występowania zawału serca niska skuteczność terapeutyczna działanie przeciwbólowe w dawce 1 g podawana 2, 3, i 4 razy dziennie słabe działanie przeciwzapalne hepatotoksyczność zwiększenie aktywności aminotransferaz w dawkach terapeutycznych niewydolność wątroby w przypadku przedawkowania (dwukrotnie dawki terapeutycznej) potęgowana przez spożycie alkoholu / istniejące wcześniej uszkodzenie wątroby połączenia z tradycyjnymi NLPZ mogą powodować zwiększoną częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego
Niesteroidowe i nienarkotyczne leki przeciwbólowe zażywane w ciąży, znajdujące się na liście OTC Nazwa leku Kategoria ryzyka wg FDA w zależności od okresu ciąży Trymestr I II III Przenikanie przez łożysko Zastosowanie w ciąży Paracetamol B B B Tak Lek przeciwbólowy z wyboru Kwas acetylosalicylowy D D D Tak Przeciwwskazany z wyjątkiem szczególnych wskazań ** Ibuprofen B B D Tak Stosować z zachowaniem Ketoprofen B B D Tak środków ostrożności; nie stosować w III trymestrze ciąży * Naproksen B B D Tak ** - zwiększona śmiertelność okołoporodowa, skaza krwotoczna u noworodków, zmniejszenie ich masy ciała, przedłużona ciąża i poród, działanie teratogenne *- niedobór płynu owodniowego, przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu z następowym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nefrotoksyczność, skaza krwotoczna u płodu.
Dawki ASA a działanie p/w zapalne 4,0-6,0/dobę p/w gorączkowe i p/w bólowe 2,0-3.0g/dobę p/w agregacyjne 75mg-150mg/dobę D śmiertelna ASA 20-30g
Triada aspirynowa 1. uczulenie na ASA 2. objawy astmy oskrzelowej 3. polipy nosa
Koksyby Wybiórcze inhibitory aktywności COX-2 Działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe Celekoksib (Celebrex) 100mg, 200mg Rofekoksib (Vioxx) Valdecoksib (Bextra) Etorikoksyb Lumirakoksyb Parekoksyb W: Reumatoidalne zapalenie stawów i choroba zwyrodnieniowa stawów
Koksyby w porównaniu ze starszymi NLPZ powikłania ż-j występują rzadziej, działania niepożądane dotyczą głównie układu sercowonaczyniowego i nerek: skłonność do zakrzepów (u osób ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy powinny stosować zapobiegawczo ASA) może dojść do zatrzymania wody w ustroju i nasilenie NT
ryzyko żołądkowo-jelitowe ryzyko sercowo-naczyniowe Celekoksyb Paracetamol w średnich dawkach 2g/dobę + metody niefarmakologiczne NLPZ Naproksen + IPP
Wskazówki dotyczące stosowania NLPZ u chorych z bólem przewlekłym Stosować NLPZy - zarówno wybiórcze inhibitory COX-2, jak i niewybiórcze NLPZ w sposób przerywany, w najmniejszej skutecznej dawce i z jak najmniejszą częstością Zbierając wywiad u pacjenta z bólem przewlekłym, należy pytać o przyjmowanie NLPZ dostępnych bez recepty U pacjentów przyjmujących ASA unikać stosowania ibuprofenu
Dna moczanowa Dna moczanowa jest chorobą zapalną stawów związaną z hiperurykemią i spowodowaną odkładaniem się kryształów moczanu sodu w tkankach m.in. stawów i okołostawowych. Celem leczenia farmakologicznego hiperurykemii u chorych na dnę moczanową jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy < 6 mg/dl.
Dna moczanowa Leczenie przewlekłe Leki stężenie kwasu moczowego Allopurinol Febuksostat Leczenie napadu dny moczanowej Kolchicyna NLPZy (wyj. ASA!) GKS (prednizon) + Profilaktyka przeciwzapalna kolchicyna w małych dawkach NLPZ prednizon
Praca domowa
Zapisz pacjentowi: 1. salicylan choliny - żel 2. benzydaminę płyn i aerozol do stosowania w jamie ustnej 3. ibuprofen syrop 4. ASA w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca 5. diklofenak ampułki 6. metamizol i.m. i p.r. 7. diklofenak o przedłużonym działaniu 8. naproksen żel 9. ketoprofen p.o. 10.proszki magistralne zawierające NLPZ i analgetyk opioidowy 11.proszki magistralne zawierające NLPZ i analeptyk (kofeinę) 12.po ekstrakcji zęba lek przeciwbólowy (pacjent z czynną chorobą wrzodową) 13.dziecku o masie ciała 8 kg paracetamol w czopkach (magistralnych)