Zeszyty Studenckiego Ruchu Materiały 16 Sesji Studenckich Naukowego Akademii Kół Naukowych Akademii Świętokrzyskiej Świętokrzyskiej im. Jana Kochanowskiego im. Jana Kochanowskiego w Kielcach, 2007 w Kielcach, 2007 Małgorzata Chmielowiec Studentka IV roku chemii Justyna Kudelska Studentka III roku chemii Studenckie Koło Naukowe KALCYT Akademia Świętokrzyska im. Jana Kochanowskiego w Kielcach Recenzent: prof. dr hab. Zdzisław M. Migaszewski Czy lekarstwo może szkodzić? dwa oblicza paracetamolu May the medicine be harmful? the two faces of paracetamol Streszczenie: Paracetamol to jeden z wielu środków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, ukrywający się pod różnymi nazwami na rynku farmaceutycznym. Nie wykazuje działania przeciwzapalnego, w dawkach leczniczych jest dobrze tolerowany przez organizm ludzki. Cieszy się popularnością w wielu krajach na świecie. Jest ogólnie dostępny bez recepty toteż można go dostać w aptece bez żadnego problemu i zażywać, nawet podczas umiarkowanego bólu ale czy zastanawiamy się jakie skutki mogą nastąpić np. przy przekroczeniu dawki lub nadmiernym, lekkomyślnym spożywaniu tego leku? Praca ta przedstawia zarówno lecznicze jak i toksyczne działanie paracetamolu na nasz organizm. Słowa kluczowe: paracetamol, środki przeciwbólowe, szkodliwość leków Summary: Paracetamol is one of many pain relief and anti fever drugs used in medications of different names. It does not show any anti inflammatory properties, in curative doses it is well tolerated by human organism. This drug is very popular in many countries all over the world. It is easily available in drug stores and it is sold without prescription, so it can be used even during moderate pains, but has one ever thought about overdosing or taking this drug without a specific reason? 1
This article presents both positive and negative aspects of the paracetamol influence on our health. Key words: paracetamol, pain relief drugs (analgetics), drug harmfulness Wstęp Ból każdy dobrze go zna, niejednokrotnie stanął z nim twarzą w twarz i zadawał sobie pytania: Jak go zwalczyć? Jakie zastosować środki, które by go uśmierzyły?. Obecnie apteki oferują wiele środków zwalczających ból, również znaczna liczba farmaceutyków przeciwbólowych jest reklamowana w środkach masowego przekazu, ale to do klientów należy wybór jednego z nich. Leki przeciwbólowe o często egzotycznie brzmiących nazwach, zawierają jedną z kilku substancji o właściwościach uśmierzania bólu. W rezultacie, kupując leki dwóch różnych producentów, o dwóch różnych nazwach, można mieć do czynienia z preparatami jednakowymi pod względem składu chemicznego. Według danych brytyjskich naukowców (Bridger i inni 1998), paracetamol jest główną przyczyną zatruć w celach samobójczych (około 70 000 przypadków rocznie w Wielkiej Brytanii). Uważa się go również za sprawcę ostrych zaburzeń funkcji wątroby. Przyjmując lek przeciwbólowy chory spodziewa się pozytywnego efektu usunięcia bólu. Czy jest to jednak jedyny efekt działania tego farmaceutyku? W niniejszym artykule zostaną przedstawione pozytywne, jak również negatywne działania jednego z najpopularniejszych środków przeciwbólowych, jakim jest paracetamol. Właściwości, wykorzystanie i metabolizm paracetamolu Paracetamol, inaczej acetaminofen to lek o nazwie systematycznej N (4 hydroksyfenylo)acetamid. Jego strukturę chemiczną przedstawia wzór: NHCOCH 3 OH Lek ten został po raz pierwszy zsyntetyzowany i przetestowany klinicznie w XIX wieku. W tym czasie dominującym na rynku lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym była fenacetyna, produkowana z użyciem prostej technologii w dużych ilościach i po niskiej cenie, przez szybko rozwijający się niemiecki przemysł farmaceutyczny. Na początku lat pięćdziesiątych XX wieku fenacetynę zaczęto wycofywać ze względu na działanie nefrotoksyczne. W tym samym czasie okazało się, że paracetamol jest jej głównym metabolitem. Zainteresowanie tym lekiem wzrosło. W Polsce natomiast paracetamol zyskał 2
na znaczeniu dopiero w latach dziewięćdziesiątych XIX wieku. Z powodzeniem wyparł piramidon i pochodne kwasu salicylowego (http://www.resmedica.pl/zdart3012.html). W 1966 roku pojawiły się pierwsze doniesienia na temat poważnego uszkodzenia wątroby po zamierzonym przedawkowaniu tego leku. To odkrycie pozwoliło jednak opracować skuteczne antidotum w postaci N acetylocysteiny. Ostatnimi laty paracetamol stał się powszechnie stosowanym lekiem przeciwgorączkowym i przeciwbólowym. Jest farmaceutykiem bezpiecznym, ale tylko w dawkach leczniczych, a po ich przekroczeniu wykazuje silne działanie hepatotoksyczne. Dlatego może być stosowany u dzieci w postaci syropów i czopków, pod warunkiem ścisłego przestrzegania wielkości dawek. Należy unikać jego stosowania w I trymestrze ciąży, ponieważ może przenikać przez barierę łożyskową. W razie konieczności, w dawkach terapeutycznych, może być stosowany w krótkotrwałym leczeniu u kobiet w II i III trymestrze ciąży oraz w okresie karmienia piersią. Jest również przeznaczony dla pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, cierpiących na pospolite bóle głowy, jak i u tych, u których występują niezapalne dolegliwości mięśniowo szkieletowe (http://www.resmedica.pl/zdart3012.html). Paracetamol działa zarówno przeciwbólowo jak i przeciwgorączkowo dziesięć razy silniej w ośrodkowym, niż w obwodowym układzie nerwowym, nie wykazuje zaś działania przeciwzapalnego. Trzeba także podkreślić, że przy prawidłowym zażywaniu tego leku w dawkach leczniczych jest on dobrze tolerowany przez pacjentów i stosowany w wielu krajach na świecie. W przeciwieństwie do środków będących pochodnymi pirazolonu (jak np. pyralgina), nie uszkadza szpiku kostnego. Natomiast w porównaniu z salicylanami (np. polopiryną lub aspiryną) wywiera mniej szkodliwy wpływ na błonę śluzową przewodu pokarmowego, a jego siła działania jest podobna. Paracetamol jest bezpieczny dla chorych na wrzody żołądka i leczących się lekami przeciwzakrzepowymi; nie uszkadza błony śluzowej żołądka oraz nie hamuje agregacji płytek krwi. Jest on także zalecany pacjentom po zabiegach chirurgicznych i stomatologicznych. Paracetamol pełni unikalną rolę u dzieci w każdym wieku (w tym u noworodków) ponieważ jest lekiem pierwszego wyboru do leczenia gorączki i bólu (http://www.termedia.pl/show.pdf.php?article_id=604&filename=goraczkapdf&prority=1). Zastosowany w rekomendowanych dawkach jest lekiem niezwykle bezpiecznym, jedynie w pojedynczych przypadkach obserwowane są niepożądane objawy, zwykle łagodne. Paracetamol jest skuteczny w leczeniu gorączki, która wprawdzie nie wymaga specjalnej terapii, jednak, gdy towarzyszy jej ból lub dyskomfort, paracetamol jest lekiem dającym ulgę. Efekt przeciwgorączkowy tego leku polega na obniżeniu poziomu prostaglandyn w podwzgórzu. Karmienie piersią nie jest przeciwwskazaniem do stosowania acetaminofenu. Jest on wydzielany z mlekiem matki w stężeniach odpowiadających stężeniom w surowicy. Jednorazowe dawki 1,0 g (maks. 4 g/dobę) dla matki wydają się bezpieczne dla dziecka. Paracetamol jest jedynym lekiem przeciwgorączkowym bez recepty, zarejestrowanym do stosowania u niemowląt od 3 miesiąca życia i rekomendowanym dla noworodków na zlecenie lekarza (http://www.pmp.viamedica.pl.html). Również w tej grupie wiekowej acetaminofen 3
jest lekiem bezpiecznym, pozbawionym działań niepożądanych. Ryzyko toksycznych reakcji po paracetamolu jest wielokrotnie niższe u dzieci niż u dorosłych. Paracetamol jest w szczególności zalecany w następujących dolegliwościach: bólu różnego pochodzenia o słabym lub umiarkowanym nasileniu; gorączce; bolesnych miesiączkach; bólach migrenowych; bólu towarzyszącego chorobom nowotworowych (zalecany przez WHO). Dawki paracetamolu zależą od rodzaju i nasilenia bólu, wieku pacjenta, masy ciała. Zwykle przyjmuje się następujące ilości tego leku: 1. Dorośli: 300 600 mg co 4 godziny lub 500 1000 mg co 6 godzin; w bólach przewlekłych 500 750 mg co 4 6 godzin. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 4 g; 2. Dzieci: do 12 roku życia nie zaleca się więcej niż 5 dawek na dobę, czyli 1,5 mg/kg masy ciała. Paracetamol podaje się zazwyczaj w formie tabletek, istnieją jednak również inne, alternatywne formy przyjmowania tego leku: 1. Tabletki rozpuszczalne i kapsułki; 2. Zawiesiny doustne, stosuje się je głównie u dzieci. Standardowe zawiesiny mają stężenie 120 mg/5 ml; dostępne są również zawiesiny 250 mg/5 ml; 3. Czopki, częściej stosuje się je u dzieci z bólami pooperacyjnymi. Biodostępność paracetamolu w czopkach wynosi 2/3 w porównaniu z tabletką; Benorylat, jest to ester paracetamolu i kwasu acetylosalicylowego, podawany tylko 2 razy dziennie. Po wchłonięciu dochodzi do rozerwania wiązań estrowych, co prowadzi do stopniowego uwalniania paracetamolu; Propacetamol, jest prolekiem dla paracetamolu do stosowania dożylnego. Dwa gramy propacetamolu uwalniają 1 g paracetamolu. (http://www.resmedica.pl/zdart3012.html). W lekach wieloskładnikowych paracetamol najczęściej łączy się z kofeiną, kodeiną, przeciwbólowym propyfenazonem oraz witaminą C. Najpopularniejsze leki dostępne w aptekach zawierające paracetamol zestawiono w tabeli 1. Tabela 1. Wybrane leki przeciwbólowe zawierające paracetamol i ich skład (http://www.mp.pl/leki/desc.php?id=631) Nazwa handlowa leku Apap Coldrex Hot Rem Efferalgan Codeine Efferalgan Vitamin C Fervex Gripex Panadol Extra Skład leku 500 mg paracetamolu 750 mg paracetamolu + fenylefryna + witamina C 500 mg parcetamolu + kodeina 330 mg paracetamolu + witamina C 500 mg paracetamolu + witamina C 325 mg paracetamolu + pseudoefedryna + dextrometorfan 500 mg paracetamolu + kodeina 4
Paracetamol Saridon 500 mg paracetamolu 250 mg paracetamolu+ propyfenazon + kofeina Paracetamol dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego do krwi w ciągu 45 60 minut, a maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30 60 minutach. Przenika do płynów ustrojowych i narządów wewnętrznych, około 25% wiąże się z białkami osocza krwi. Jest równomiernie rozmieszczany w tkankach. Część podanej dawki (około 5%) pod wpływem cytochromu P 450 zostaje przekształcona w N hydroksyacetaminofen. Związek ten jest jednak nietrwały i ulega odwodnieniu do N acetylo p benzochinoiminy. Po przyjęciu dawki leczniczej paracetamolu powstające wyżej wymienione metabolity pośrednie ulegają detoksykacji, w wyniku sprzęgania ze zredukowanym glutationem. Schemat metabolizmu tego leku przedstawiono na rysunku 1 (Piotrowski 2006). Półokres ubytku paracetamolu z krwi u osób dorosłych, po przyjęciu dawek terapeutycznych, oceniono na 1,5 do 3 godzin, okres dłuższy niż 4 godziny może świadczyć o uszkodzeniu wątroby. Paracetamol uśmierza ból przez około 4 5 godzin. Dociera do płynów ustrojowych i narządów wewnętrznych, w około 25% wiąże się z białkami osocza. Wydalany zaś może być w postaci siarczanu 20 30% oraz glukuronidu 45 55% wraz z moczem (Piotrowski 2006). Rys. 1. Metabolizm paracetamolu Szkodliwość paracetamolu Postulowany mechanizm mechanizm hepatoksycznego działania leku zakłada, że aktywny metabolit N acetylo p benzochinoimina łączy się z makrocząsteczkami hepatocytów (komórek wątroby). Po spożyciu około 5 g paracetamolu pojawiają się objawy ostrego zatrucia. Wczesnymi objawami przedawkowania są: 5
brak łaknienia; nudności; wymioty; bóle brzucha. W poważniejszych zatruciach, po dłuższym czasie mogą się pojawić: żółtaczka; zaburzenia krzepnięcia krwi; hipoglikemia; encefalopatia. Po 4 6 dniach od przedawkowania mogą wystąpić także następujące objawy: zaburzenia rytmu serca; spadek ciśnienia tętniczego krwi; sinica; skąpomocz; zapaść krążeniowa (Seńczuk 2002; Brandys 1999). U chorych obserwowano także drgawki oraz śpiączkę. Wystąpienie objawów przedawkowania wymaga hospitalizacji. Minimalna dawka śmiertelna wynosi około 10 g. Po jej przyjęciu obserwuje się senność, zaburzenia orientacji, wymioty, żółtaczkę. Dochodzi też do uszkodzenia nerek i wątroby. Przyczyną zgonu jest najczęściej niewydolność wątroby oraz wtórna śpiączka wątrobowa, która może się pojawić w czasie do dwóch tygodni po zatruciu. Po przyjęciu dawki większej niż 13 g śmiertelność wynosi 3%. Jeżeli człowiek przeżyje zatrucie, to możliwe jest jego całkowite wyleczenie (Piotrowski 2006). Należy także zwrócić uwagę na fakt, że oprócz przyjęcia toksycznej dawki paracetamolu, niepożądane działanie może się pojawić także przy zalecanych (bezpiecznych) dawkach. Objawia się ono następującymi zaburzeniami: a) odczynami alergicznymi (świądem, pokrzywką, wysypką, rumieniem); b) zaburzeniami ze strony układu pokarmowego (nudnościami, wymiotami); c) upośledzeniem czynności wątroby i nerek (methemoglobinemią, agranulocytozą, śródmiąższowym zapaleniem nerek) (http://www.resmedica.pl/zdart3012.html) (Tatoń 1985). Stwierdzono występowanie interakcyjnego wpływu paracetamolu z luminalem, rifampicyną czy alkoholem etylowym. Substancje te wzmagają aktywność enzymów wątrobowych, które przekształcają paracetamol w toksyczne substancje, co może spowodować martwicze uszkodzenie wątroby (Seńczuk 2002). Jednoczesne przyjmowanie paracetamolu z cymetydyną, czy antypiryną jest także niebezpieczne, leki te wydłużają bowiem okres półtrwania paracetamolu we krwi. Podobnie dzieje się, gdy podaje się go razem z lekami przeciwzapalnymi osobom z niewydolnością nerek paracetamol może nasilić u nich tę chorobę (Tatoń 1985). Należy także zachować ostrożność u chorych niedożywionych oraz u chorych odwodnionych, dla których objawy toksyczności mogą się pojawić przy niższych dawkach niż u zdrowej części populacji. 6
Jak z bólem walczą studenci Akademii Świętokrzyskiej? Aby dowiedzieć się, jakimi środkami walczą z bólem studenci Akademii Świętokrzyskiej autorki pracy przeprowadziły wśród 62 ochotników anonimową ankietę, składającą się z trzech pytań, które wraz z odpowiedziami zaznaczono na rysunkach 2 4. Pierwsze pytanie dotyczyło częstości stosowania środków przeciwbólowych. Aż 78% respondentów stwierdziło, że środki przeciwbólowe stosuje jedynie sporadycznie. Znacznie mniej osób przyjmuje te farmaceutyki kilka razy w miesiącu, a najmniej kilka razy w tygodniu (3%) lub codziennie (2%). Jak często używa Pan/Pani środków przeciwbólowych? 3% 2% 19% 76% sporadycznie kilka razy w miesiącu kilka razy w tygodniu codziennie Rys. 2. Procentowy udział częstości przyjmowania leków w obrębie grupy badanej Na następne pytanie w ankiecie, które dotyczyło stosowania więcej niż jednego środka uśmierzającego ból, większość ankietowanych stwierdziła, że zdarza się im łączyć różne leki przeciwbólowe, ale tylko przy silnym bólu (56%). Stosunkowo znaczny był udział odpowiedzi negatywnych (34%), natomiast 10% osób uznało, że często im się zdarza łączyć różne leki przeciwbólowe. Nikt z ankietowanych nie stwierdził, że zdarza się to zawsze. 7
Czy zdarzyło się Panu/Pani stosować jednocześnie więcej niż jeden środek przeciwbólowy? 56% 10% 0% 34% nigdy tylko przy silnym bólu często zawsze Rys. 3. Udział w badanej populacji osób przyjmujących więcej niż jeden lek przeciwbólowy jednocześnie Ciekawych odpowiedzi udzielono na pytanie o najpopularniejszy na rynku środek przeciwbólowy. Okazało się, że prawie połowa z ankietowanych stosuje do uśmierzenia bólu ibuprom, w którym substancją czynną jest ibuprofen. Autorki ankiety celowo podały dwa preparaty, w których substancją czynną jest acetaminofen (paracetamol i apap), gdyż niewielu klientów zdaje sobie sprawę, że są to identyczne substancje. Uwzględniając ten fakt, procentowy udział osób stosujących paracetamol wynosi nie 8% a 32%. Mniejszą popularnością cieszą się inne środki przeciwbólowe, w tym takie, które w swoim składzie mogą zawierać paracetamol jako substancję czynną. 8
Jakiego leku przeciwbólowego używa Pan/Pani najczęściej? 8% 21% paracetamol ibuprom 24% 47% apap inne Rys. 4. Udział w badanej populacji osób przyjmujących więcej niż jeden lek przeciwbólowy jednocześnie Wnioski Biorąc pod uwagę ilość paracetamolu, która może wywołać zatrucie ostre (5 g) i ilość tej substancji w pojedynczej dawce popularnych medykamentów (500 750 mg), należy stwierdzić, że połknięcie od 7 do 10 tabletek staje się niebezpieczne dla zdrowia, a nawet życia. Nie wydaje się prawdopodobne świadome przyjęcie aż tylu tabletek jednocześnie, jednak niektóre osoby cierpiące na silne bóle mogą łączyć leki o różnych nazwach (w ankiecie przeprowadzonej na potrzeby niniejszego artykułu aż 56%!), w których substancją czynną jest paracetamol. Jak udowodniono, nawet w grupie wykształconej młodzieży zdarzają się osoby, które bezmyślnie nadużywają i łączą wiele leków, które z kolei mogą ze sobą wchodzić w interakcje. Dlatego przed spożyciem każdego farmaceutyku należy koniecznie zapoznać się z ulotką informującą o składzie jak również o dawkowaniu oraz ewentualnych przeciwwskazaniach. Przeczytanie tych informacji i zastosowanie się do nich to przecież tak niewiele, a może uratować zdrowie a nawet życie. Literatura: BRANDYS J., (1999) Toksykologia. Wybrane zagadnienia. Uniw. Jagiel. BRIDGER S., HENDERSON K., GLUCKSMAN E., ELLIS A.J., HENRY J.A., WILLIAMS R. (1998) Deaths from low dose paracetamol poisoning, British Medical Journal, 316: 1724 1725. PIOTROWSKI J. K., (2006) Toksykologia, Wyd. WNT Warszawa. 9
SEŃCZUK W., (2002) Toksykologia. Podręcznik dla studentów, lekarzy i farmaceutów, Wyd. PZWL, Warszawa. TATOŃ J., (1985) Kliniczna farmakologia niepożądanego działania leków, PZWL, Warszawa. Internet: http://www.mp.pl/leki/desc.php?id=631 http://www.pmp.viamedica.pl.html http://www.resmedica.pl/zdart3012.html http://www.termedia.pl/show.pdf.php?article_id=604&filename=goraczkapdf&prority=1 10