PRACA ORYGINALNA Grażyna Spausta 1, Andrzej Wiczkowski 1, Jolanta Ciarkowska 1, Katarzyna Gawron 1, Janusz Wójcicki 2, Marek Beniowski 3, Łucja Dyla 4 1 Katedra i Zakład Ogólnej Biologii Lekarskiej w Zabrzu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach 2 Niepubliczny Zakład Lecznictwa i Profilaktyki w Wodzisławiu Śląskim 3 Ośrodek Diagostyki i Terapii AIDS w Chorzowie 4 Laboratorium Bakteriologiczne Szpitala nr 2 w Bytomiu Flora nabłonka części pochwowej szyjki macicy i ekspresja ludzkiego wirusa brodawczaka (HPV) u kobiet zakażonych HIV Bacterial flora of ectocervix epithelium and human papilloma virus (HPV) expression in HIV-positive women ABSTRACT Background: Human immunodeficiency virus (HIV) infection results in development of oportunistic infections and tumors occurence. HIV infected women often manifest vaginal ecosystem disturbances and human papilloma virus (HPV) infection coexistence. The aim of this study was to examine vaginal bacterial flora composition and the HPV infection frequency in women being HIV carriers. Material and methods: The examinations were conducted in 22 young HIV-positive women and in a group of 22 healthy women notifying for control check up. The samples for microbiological, cytological as well histopathological examinations were collected. Results: 91% of HIV-positive women revealed HPV infection. It was not revealed in the control group. The bacterial flora composition differences were insignificant between the study and control groups. Neither Chlamydia nor Neisseria infections were detected in both groups. In the study group the histopathological examination revealed inflamed lesions without dysplasia in 41%, uterine cervix epithelium dysplasia in 45%, and cervical squamous cell carcinoma (SCC) in 9%. Low-grade squamous intraepithelial lesions (LGSIL) in only one women in the control group was confirmed. Conclusions: Vaginal ecosystem disturbances in HIV-positive women were not observed, however, more frequent affirmed dysplasia of vagina epithelium is probably associated with oncogenous subtypes of HPV infections coexistence. KEY WORDS: HIV infection, human papilloma virus (HPV), bacterial flora, uterine cervix STRESZCZENIE Wstęp: Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) skutkuje rozwojem zakażeń oportunistycznych i nowotworów. U kobiet zakażonych wirusem HIV często dochodzi do zaburzeń ekosystemu pochwy oraz infekcji HPV ludzkim wirusem brodawczaka. Celem pracy była ocena składu flory bakteryjnej pochwy oraz częstości zakażeń HPV u kobiet będących nosicielkami HIV. Materiał i metody: Badania przeprowadzono w grupie 22 młodych kobiet, zakażonych HIV oraz w grupie 22 zdrowych kobiet zgłaszających się na badania kontrolne. Materiał pobierano do badań mikrobiologicznych, cytologicznych, oraz histopatologicznych. Wyniki: Infekcję HPV stwierdzono u 91% kobiet zakażonych HIV, natomiast w grupie kontrolnej tego wirusa nie wykryto. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w składzie flory bakteryjnej pomiędzy grupą kontrolną i badaną. W obydwu grupach nie wykryto również infekcji Chlamydia i Neisseria. W badaniu histopatologicznym, w grupie kobiet zakażonych HIV, Adres do korespondecji: Dr n. med. Grażyna Spausta Katedra i Zakład Ogólnej Biologii Lekarskiej Śl. AM ul. Jordana 19, 41 408 Zabrze Tel. (+48 32) 272 21 71 Annnales Academiae Medicae Silesiensis 2005, 59, 1, 25 29 Copyright Śląska Akademia Medyczna ISSN 0208 56077 25
u 41% stwierdzono zmiany zapalne bez dysplazji, u 45% dysplazję nabłonka szyjki macicy, natomiast u 9% raka płaskonabłonkowego. Tylko u jednej kobiety z grupy kontrolnej wykryto dysplazję małego stopnia (LGSIL). Wnioski: W grupie kobiet zakażonych HIV nie obserwowano zaburzeń ekosystemu pochwy, a częściej stwierdzana dysplazja nabłonka pochwy wiąże się raczej z współistniejącym zakażeniem onkogennymi podtypami HPV. SŁOWA KLUCZOWE: zakażenie HIV, ludzki wirus brodawczaka (HPV), flora bakteryjna, szyjka macicy Wstęp Zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV, human immunodeficiency virus,) w latach 90. przybrały rozmiary epidemii w skali globalnej zarówno w krajach wysoko rozwiniętych, jak i rozwijających się [1, 2]. Istotą zakażenia HIV jest rozwój wielu zaburzeń immunologicznych, które prowadzą do progresji infekcji i pojawiania się zakażeń oportunistycznych oraz nowotworów związanych z AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) [3]. Składają się one na obraz pełnoobjawowego AIDS oraz stanowią bardzo często przyczynę zgonu [1, 2]. Zakażenia kobiet mają dwa główne źródła: stosunki heteroseksualne oraz narkomania [4, 5]. Jednym z czynników wysokiego ryzyka zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności jest Bacterial vaginosis (BV) najczęstszy zespół zaburzeń ekosystemu pochwy kobiet w wieku rozrodczym, polegający na zmianach ilościowych i jakościowych flory bakteryjnej [5 7]. U kobiet zdrowych ekosystem ten składa się z około 170 gatunków bakterii i grzybów z rodzaju Candida. Podstawową funkcję w utrzymaniu zrównoważonego składu mikroflory pochwy spełniają bakterie z rodzaju Lactobacillus [6]. W BV dochodzi do deficytu substancji produkowanych przez pałeczki kwasu mlekowego (inhibitory proteaz, laktocydyna, H2O2, toksyna hamująca namnażanie bakterii beztlenowych i wirusów przenoszonych drogą płciową) [6, 7]. Zmiany te są przyczyną nadmiernego wzrostu bakterii, głównie beztlenowych, w tym także Gardnerella vaginalis [5, 6]. Najważniejszym czynnikiem związanym z immortalizacją (unieśmiertelnieniem) i transformacją nowotworową keratynocytów szyjki macicy jest ludzki wirus brodawczaka (HPV, human papilloma virus). Dane epidemiologiczne pochodzące z wielu krajów i grup populacyjnych wskazują na obecność HPV w 90 95% rozpoznawanych raków szyjki macicy [8 10]. Wirus brodawczaka etiologicznie wiąże się z różnymi rodzajami chorób szyjki macicy [11, 12]. Zidentyfikowano ponad 100 typów HPV, spośród których około 40 zakaża układ płciowy. Zmiany dysplastyczne i neoplastyczne związane są z występowaniem różnych podtypów HPV. Większość zakażeń jest przejściowa, a niewielkie zmiany śródnabłonkowe często ustępują samoistnie [8, 12]. Zakażenie HPV może jednak przyjąć formę przewlekłą i prowadzić do rozwoju zmian śródnabłonkowych i dalszej progresji [10]. Na powstanie tych zmian wpływa typ infekującego wirusa, czynniki środowiskowe oraz cechy genetyczne [8 10]. Celem pracy jest ocena składu flory bakteryjnej pochwy oraz obecności patogennych typów wirusa HPV u kobiet zarażonych wirusem HIV. Materiał i metody Badania przeprowadzono u 22 kobiet zakażonych wirusem HIV (średnia wieku 24,3 roku), leczonych w Wojewódzkim Ośrodku Diagnostyki i Terapii AIDS w Chorzowie. Grupę kontrolną stanowiły 22 kobiety (średnia wieku 23,8 roku), które zgłosiły się do rutynowej kontroli ginekologicznej w Niepublicznym Zakładzie Lecznictwa i Profilaktyki w Wodzisławiu Śląskim. U chorych i u kobiet z grupy kontrolnej przeprowadzono badania bakteriologiczne, wirusologiczne, cytologiczne oraz histopatologiczne. W badaniu bakteriologicznym posiewów wymazów z pochwy zastosowano podłoża i zestawy firmy Bio Merieux. Z materiału pobranego do badań cytologicznych część przeznaczono do wykrywania obecności podtypów wirusa HPV oraz wykonano badania w kierunku Chlamydia i Neisseria. Stosowano metodę chemiluminescencji, wykorzystując zestawy Hybrid Capture firmy Digene (Maryland, Stany Zjednoczone) [13]. W celu przeprowadzenia badań histopatologicznych pobierano wycinki z tarczy części pochwowej szyjki macicy. W diagnostyce rozmazów pochwowo-szyjkowych posłużono się obowiązującą klasyfikacją według Bethesda, w której wyróżnia się zmiany śródnabłonkowe o małym (LGSIL, low grade squamos intraepithelial lesions) i dużym stopniu zaawansowania (HGSIL, high grade squamos intraepithelial lesions). Pierwsze z wymienionych zmian śródnabłonkowych (LGSIL) odpowiadają grupie III według klasyfikacji Papanicolaou, dysplazji małego stopnia i CIN I (cervical intraepithelial neoplasia grade I) oraz zmianom wywołanym zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Zmiany śródnabłonkowe o dużym stopniu zaawansowania (HGSIL) odpowiadają grupie III i IV według klasyfikacji Papanicolaou, dysplazji średniego i dużego stopnia, CIN II i CIN III oraz rakowi przedinwazyjnemu [14, 15]. Podtypy HPV o wysokim oraz niskim stopniu ryzyka onkogenezy określano testem firmy Digene (Maryland, Stany Zjednoczone) wykorzystującym metodę podwójnej hydryzacji. Wyniki W badaniach cytologicznych wymazów z tarczy części pochwowej szyjki macicy (tab. I) w grupie badanej u 10 kobiet (45%) stwierdzono dysplazję nabłonka, w tym: dysplazję małego stopnia u 7 kobiet (32%), średniego stop- 26
Grażyna Spausta i wsp., Flora bakteryjna pochwy u kobiet zakażonych wirusem HIV Tabela I. Wyniki badań cytologicznych wymazów z tarczy części pochwowej szyjki macicy Table I. Results of ectocervical smears cytologic evaluation Grupa badana (HIV+) Grupa kontrolna (HIV ) CIN I 7 (32%) CIN I 1 (4,5%) Dysplazja nabłonka 10 (45%) CIN II 2 (9%) 1 (4,5%) CIN II CIN III 1 CIN III Zmiany zapalne 9 (41%) bez dysplazji Rak płaskonabłonkowy 2 (9%) Zakażenie HPV 20 (91%) 17 (85%) HPV o wysokim stopniu ryzyka onkogenezy 3 (15%) HPV o niskim stopniu ryzyka onkogenezy Brak zmian 1 (4,5%) 21 (95,4%) patologicznych CIN (cervical intraepithelial neoplasia) dysplazje małego stopnia; HPV (human papilloma virus) ludzki wirus brodawczaka nia u 2 kobiet (9%) oraz dysplazję dużego stopnia u 1 pacjentki [14, 15]. Zmiany zapalne bez dysplazji odnotowano u 9 kobiet (41%). Raka płaskonabłonkowego tarczy części pochwowej szyjki macicy wykryto u 2 kobiet (9%). U 1 chorej nie stwierdzono zmian patologicznych w pobranych wymazach. W grupie kontrolnej tylko u 1 kobiety wykryto dysplazję małego stopnia. Zakażenia HPV w badanej grupie (tab. I) wykryto u 20 kobiet (91%), w tym u 17 (85%) stwierdzono podtypy HPV o wysokim stopniu ryzyka onkogenezy. U 12 osób (60%) typy HPV o wysokim i niskim ryzyku współwystępowały, a u 3 kobiet (15%) stwierdzono tylko typy HPV charakterystyczne dla niskiego ryzyka, natomiast u pozostałych 2 pacjentek nie wykryto zakażenia HPV. U kobiet zakażonych typami HPV o wysokim ryzyku nowotworzenia zdiagnozowano 2 przypadki raka szyjki macicy oraz stwierdzono u tych pacjentek współwystępowanie szczepów Enterococcus, Escherichia coli i Candida albicans. W grupie kontrolnej nie wykryto zakażeń HPV. W ocenie bakteriologicznej (tab. II) u 4 kobiet (18%) z badanej grupy stwierdzono obecność szczepów: Streptococcus b hem., Staphylococcus aureus, Streptococcus sp., Escherichia coli i Gardnerella vaginalis. U 5 kobiet (23%) wykryto zakażenie Candida albicans. W grupie kontrolnej u 4 pacjentek stwierdzano Candida albicans i Gardnerella vaginalis, u 2 (9%) Streptococcus sp., a u 1 badanej Streptococcus b hem. Zarówno w grupie kontrolnej, jak i badanej nie występowały gatunki Chlamydia i Neisseria. Tabela II. Ocena mikrobiologiczna wymazów pochwowo-szyjkowych Table II. Results of ectocervical smears microbiologic evaluation Grupa badana (HIV+) Grupa kontrolna n (%) n (%) Streptococcus b hem. 4 18,2 1 4,5 Staphylococcus epidermidis 4 18,2 13 59,1 Staphylococcus aureus 4 18,2 Streptococcus epidermidis 4 18,2 2 9,1 Escherichia coli 4 18,2 Gardnerella vaginalis 4 18,2 4 18,2 Candida albicans 5 22,7 4 18,2 Chlamydia Neisseria 27
Dyskusja Rak szyjki macicy jest jednym z najczęściej występujących nowotworów u kobiet na świecie, a do czynników zwiększających ryzyko jego występowania można zaliczyć przebytą infekcję HPV [8, 9, 13, 16, 17]. Potwierdzeniem tego są badania molekularne, w których wykazano, że onkoproteiny HPV E6 i E7 mogą indukować zmiany złośliwe w modelach zwierzęcych, jak i hodowlach komórkowych. W badaniach kohortowych dowiedziono również, iż przewlekłe zakażenie HPV prowadzi do zwiększonego ryzyka wysokozróżnicowanej śródnabłonkowej neoplazji szyjki (CIN) oraz potwierdzono zależność między ustąpieniem zakażenia HPV a regresją zmian śródbłonka szyjki [8]. Z badań przeprowadzonych w Europie, Stanach Zjednoczonych oraz Wschodniej i Zachodniej Afryce wynika, że u kobiet zakażonych HIV znacznie częściej dochodzi do infekcji HPV, dysplazji (SIL) oraz rozwoju raka szyjki macicy [8, 10, 12, 18]. Według obserwacji Kiviata 5 60% kobiet zakażonych wirusem HIV wykazuje zmiany odpowiadające SIL, podczas gdy u kobiet niezakażonych dotyczy to 2 19% [12]. Potwierdzają to także badania przeprowadzone przez autorów niniejszej pracy, w których dysplazję stwierdzono u znacznej części osób z grupy badanej (46%). W grupie kontrolnej tylko u 1 kobiety wykryto dysplazję małego stopnia. Z badań Knysz i wsp. wynika, że onkogenne typy HPV częściej spotyka się u kobiet z zaawansowaną chorobą AIDS [3]. Zakażenie tymi typami wirusa stwierdzono także u 20% nosicielek wirusa HIV, a tylko u 3% kobiet niezakażonych [8, 18]. Z badań Burca i wsp. wynika, że jedynie 12% kobiet niezakażonych wirusem HIV i aż 36% nosicielek zakażonych było więcej niż jednym typem wirusa HPV, a do grupy najbardziej zagrożonych zakażeniem należały kobiety najmłodsze. Zakażenia przewlekłe występowały u kobiet starszych [8]. Z opublikowanych doniesień wynika także, że kobiety zakażone HIV, w porównaniu z kobietami niezakażonymi, 5-krotnie częściej zapadają na raka szyjki macicy i 10-krotnie częściej stwierdza się u nich zmiany o typie dysplazji [11, 18]. U kobiet z obecnym wirusem HIV rozpoznaje się najczęściej cervicitis, salpingitis, vaginitis, owrzodzenia narządów płciowych, kłykciny płaskie oraz dysplazję nabłonkową [10]. Jak wynika z badań własnych, wśród nosicielek wirusa HIV stwierdzono 91% zakażeń HPV, natomiast w grupie kontrolnej nie wykryto w ogóle zakażeń tym wirusem. U 17 kobiet (85%) wykryto typy HPV o wysokim ryzyku onkogenezy, a tylko u 3 (15%) stwierdzono typy HPV niskiego ryzyka. Więcej niż jednym typem wirusa o wysokim i niskim ryzyku onkogenezy zakażonych było 12 kobiet (60%). Wśród chorych, u których nie stwierdzono zakażenia HPV, u 1 pacjentki wykryto dysplazję małego stopnia (LGSIL). Raka płaskonabłonkowego tarczy części pochwowej szyjki macicy (SCC) zdiagnozowano u 2 kobiet (10%), u których występowało także zakażenie typami HPV związanymi z wysokim ryzykiem. Wśród kobiet zakażonych wirusem HIV infekcja HPV i neoplazja szyjki macicy są prawdopodobnie wynikiem ogólnie lub miejscowo indukowanej dysfunkcji układu odpornościowego [10, 12]. Następstwem tego jest niepohamowana proliferacja nabłonka dolnego odcinka dróg rodnych, prowadząca do rozwoju przedinwazyjnych nowotworów szyjki macicy. Mechanizm progresji zmian typu SIL najprawdopodobniej jest spowodowany upośledzeniem zdolności cytotoksycznych limfocytów T przez onkoproteiny E6 i E7 wirusów HPV [10, 19]. Być może kontrola zakażenia HPV zostaje zaburzona, gdy duża liczba limfocytów lub komórek Langerhansa w miejscu zakażenia jest równocześnie zainfekowana przez HIV [12]. Istnieją sugestie, że HIV oddziaływuje bezpośrednio na replikację HPV. W badaniach in vitro wykazano, że zarówno wewnątrzkomórkowy mrna dla białka Tat HIV-1, jak i samo białko Tat może aktywować region E6 i E7 HPV, a taka aktywacja jest istotna dla zapoczątkowania zmian prowadzących do raka płaskonabłonkowego szyjki macicy. Białko Tat HIV-1 wzmaga transkrypcję regionu E2-zależnego HPV. Prawdopodobnie migruje ono z komórek Langerhansa lub innych zainfekowanych wirusem HIV komórek jednojądrzastych. Komórki te, stykając się z komórkami nabłonkowymi zainfekowanymi HPV, regulują aktywność wirusa brodawczaka [12]. Mechanizm transformacji komórek przez onkoproteiny E6 i E7 wiąże się częściowo z inaktywacją antyonkogenów p53 i prb, co prowadzi do immortalizacji komórki. Właściwości takie mają jedynie białka E6 i E7 onkogennych typów HPV. Ekspresja E6 i E7 oraz immortalizacja komórki mogą sprzyjać powstawaniu aneuploidii oraz innych zaburzeń genetycznych, prowadzących do pełnego fenotypu nowotworowego [9]. Na szczególną uwagę zasługuje wykrycie w rozmazie pochwowo-szyjkowym atypowych komórek nabłonka płaskiego (ASCUS, atypia of squamous cells of undeterminated significance). Niezłośliwe zmiany w komórkach tego nabłonka mogą być wywołane przez różne procesy zapalne lub czynniki drażniące. U kobiet zakażonych HIV, u których rozpoznano zmiany typu ASCUS, stwierdzono 2-krotnie większe ryzyko powstania dysplazji niż u kobiet zdrowych [18]. W badaniach własnych zmiany zapalne bez dysplazji stwierdzono u 9 (41%) kobiet zakażonych HIV. French i wsp. stwierdzali zmiany typu ASCUS u 20% kobiet zakażonych HIV i HPV, w tym u 2% badanych dysplazję dużego stopnia [19]. Z niektórych doniesień wynika, że czynnikiem ryzyka rozwoju inwazyjnego raka szyjki macicy są także zakażenia Chlamydia, a szczególnie Chlamydia trachomatis. Mechanizm tych zjawisk polega m.in. na hamowaniu apoptozy komórek gospodarza, co ma szczególne znaczenie w zakażeniach przewlekłych i bezobjawowych [4, 16]. W badaniach przeprowadzonych w populacji europejskiej, jak również wśród mieszkańców Kolumbii i Hondurasu nie zaobserwowano jednak wpływu zakażeń gatunkami Chlamydia na rozwój raka szyjki macicy [17]. Z danych dostępnych w piśmiennictwie wynika również, że zakażenia chlamydialne nie stanowią problemu u kobiet zakażonych HIV [4]. W badaniach własnych nie stwierdzono występowania gatunków Chlamydia. Zakażenia nie wykrywano nawet u kobiet, u których stwierdzono raka płaskonabłonkowego tarczy części pochwowej szyjki macicy (SCC, squamos cell carcinoma). Wśród kobiet z BV zakażenia HIV stwierdzono 2-krotnie częściej niż wśród kobiet z prawidłową florą bakteryjną po- 28
Grażyna Spausta i wsp., Flora bakteryjna pochwy u kobiet zakażonych wirusem HIV chwy. Uważa się, że zmiana kwaśności wydzieliny pochwowej (ph > 4,5), powodując aktywację limfocytów CD4, przyczynia się do zwiększenia liczby komórek docelowych dla zakażenia HIV w nabłonku pochwy. Uważa się, że jest to zmiana stwarzająca dogodne warunki w ekosystemie pochwy dla przeżycia i replikacji HIV [4, 5, 7]. Decydujące znaczenie w rozwoju BV ma Gardnerella vaginalis, której odsetek może wzrastać nawet do 95% populacji bakterii, podczas gdy w prawidłowej wydzielinie pochwy stanowi ona 5 60% [6]. Stwierdzono, że spośród bakterii charakterystycznych dla BV Gardnerella vaginalis najsilniej pobudza ekspresję HIV in vitro [5]. Ponadto wykazano, że wzrost stężenia ciepłostabilnego białka wytwarzanego przez Gardnerella vaginalis uwalnia wirusy HIV namnożone w komórkach docelowych 77-krotnie częściej niż u zakażonych HIV z prawidłowym ekosystemem pochwy [4, 6]. W badaniach własnych nie wykazano zmian bakteryjnej mikroflory pochwy wśród kobiet zakażonych HIV w porównaniu z grupą kontrolną. Stwierdzono obecność bakterii komensalnych i nie obserwowano zmian ilościowych wyhodowanych bakterii. W badanej grupie u 4 (20%) kobiet wykryto obecność szczepów: Streptococcus b hem., Staphylococcus sp., Staphylococcus aureus, Streptococcus epidermidis, Escherichia coli i Gardnerella vaginalis. Podobnie w grupie kontrolnej u 4 kobiet (20%) występowała Gardnerella vaginalis, u 1 badanej Streptococcus b hem. W grupie badanej i kontrolnej nie stwierdzono obecności Neisseria gonorrhoeae. Uzyskane wyniki badań bakteriologicznych nie różniły się istotnie pomiędzy grupą badaną a kontrolną. Kandydoza błon śluzowych łącznie z kandydozą pochwy, jest powszechnym zjawiskiem u kobiet zakażonych HIV. Kolonizacja błon śluzowych wywołana przez Candida wiąże się z niedoborem odporności na poziomie komórkowym. Nie wykazano jednak istotnej korelacji między kolonizacją pochwy gatunkami Candida a liczbą limfocytów CD4 [20 22]. Gottfredsson i wsp. wysunęli hipotezę, że wysoka wiremia HIV może stłumić miejscową odporność w błonach śluzowych niezależnie od ogólnoustrojowej odporności komórkowej i tym sposobem dopuszczać do zwiększonej kolonizacji gatunkami Candida [23]. Nieco inne wyniki uzyskali Czarnowski i wsp., którzy kandydozę pochwy stwierdzili jedynie u 8 spośród 65 kobiet (12%) zakażonych HIV [22]. Badacze ci uważali, że kolonizacja błon śluzowych oraz kandydoza pochwy powiązane były raczej z czynnikami hormonalnymi, seksualnymi oraz behawioralnymi, a mniej z komórkowymi niedoborami odporności [20]. W badaniach przeprowadzonych przez autorów niniejszej pracy kandydozę pochwy stwierdzono u 5 kobiet (23%) z grupy badanej oraz u 4 kobiet (18%), z grupy kontrolnej. Stosując test U Manna-Whitneya, nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między porównywanymi grupami. Niewielkie różnice w uzyskanych wynikach badań mogą sugerować, iż miejscowe mechanizmy odpornościowe błony śluzowej mogą skutecznie chronić błony śluzowe przed kolonizacją drożdżakami [10]. Wnioski W badanej grupie kobiet zakażonych wirusem HIV nie obserwowano zaburzeń ekosystemu pochwy, a częściej stwierdzana dysplazja nabłonka pochwy wiąże się z współistniejącym zakażeniem onkogennymi podtypami wirusa HPV. PIŚMIENNICTWO 1. Łużna A., Pawłowski Z. Profilaktyka i leczenie pasożytniczych zakażeń oportunistycznych w przebiegu zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). Problemy HIV i AIDS 1996; 2, (2): 99 103. 2. Machnicka-Rowińska B. Upośledzenie odporności jako czynnik sprzyjający rozwojowi infekcji pasożytniczych. Klinika Chorób Zakaźnych i Zakażenia Szpitalne 1999; 3 (2): 75 78. 3. Knysz B., Gąsiorowski J., Rogowska-Szadkowska D., Gładysz A. Rola odporności nieswoistej w zakażeniu HIV wybrane aspekty immunologiczne i nowe metody leczenia. Problemy HIV i AIDS 2003; 9 (3): 77 81. 4. Niemiec T. Zakażenie HIV. Wybrane problemy ginekologiczne. W: Niemiec T. red. Kliniczne i psychospołeczne aspekty zakażenia HIV u kobiet. Krajowe Centrum ds. AIDS, Warszawa 2001: 243 260. 5. Simoes J.A., Hashemi F.B., Aroutcheva A.A. i wsp. Human Immunodeficiency Virus Type 1 Stimulatory Activity by Gardnerella vaginalis: relationship to biotypes and other pathogenic characteristics. J. Infections Dis. 2001; 184: 22 27. 6. Peterek J., Bacterial Vaginosis u kobiet zakażonych HIV. W: Niemiec T. red. Kliniczne i psychospołeczne aspekty zakażenia HIV u kobiet. Krajowe Centrum ds. AIDS, Warszawa 2001: 273 280. 7. Klebanoff S.J., Watts D.H. i wsp. Lactobacilli and vaginal host defense: activation of the Human Immunodeficiency Virus type 1 Long Terminal Repeat, cytokine production, and NF-kb. J. Infectious Dis. 1999; 179: 653 660. 8. Burk R.D. Wirus brodawczaka ludzkiego a ryzyko raka szyjki macicy. Medycyna po dyplomie 2000; 9: 157 163. 9. Majewski S. Perspektywy zapobiegania i leczenia nowotworów indukowanych przez wirusy onkogenne. Immunologia 1995; 3: 63 66. 10. Niemiec T., Ceran A., Panek G. Zakażenia, zapalenia i owrzodzenia sromu u kobiet zakażonych HIV. W: Niemiec T. red. Kliniczne i psychospołeczne aspekty zakażenia HIV u kobiet. Krajowe Centrum ds. AIDS, Warszawa 2001: 261 272. 11. Juszczyk J., Gładysz A. AIDS. Epidemiologia, patogeneza, klinika, leczenie, zapobieganie, poradnictwo. Volumed, Wrocław 1992. 12. Kiviat N.B. Human Papillomavirus and Hepatitis Viral Infections in human immunodeficiency virus infected persons. AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and prevention, fourth edition. Lippincott-Raven Publ. 1997: 281 286. 13. Szostek S., Daszkiewicz E., Kopeć J., Zawilińska B. Zastosowanie metody Hybryd Capture, PCR oraz genotypowania w wykrywaniu zakażeń HPV. XVI Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, Białystok 5 7 czerwca 2003: 271 272. 14. Apgar B.S., Zoschnick L., Wright T.C. The 2001 Bethesda System Terminology. Am. Fam. Physician 2003; 68: 1992 1998. 15. Shingleton H.M., Patrick R.L., Johnston W.W., Smith R.A. The current status of the Papanicolaou smear. CA-A Cancer J. for Clinicians 1995; 45: 305 320. 16. Anttila T., Saikku P. Serotypes of Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical squamous cell carcinoma. Jama 2001; 285: 47 51. 17. Zenilman J.M. Chlamydia and cervical cancer. Jama 2001; 285: 81 82. 18. Ceran A., Niemiec T., Panek G. Współistnienie zakażenia HPV i HIV u kobiet oraz nowotwory szyjki macicy. W: Niemiec T. red. Kliniczne i psychospołeczne aspekty zakażenia HIV u kobiet. Krajowe Centrum ds. AIDS, Warszawa 2001: 281 296. 19. Ippolito G., Rezza G. i wsp. HIV infections: the global epidemiology and golas for vaccine research. Mol. Med. 2000; 6: 69 85. 20. French A.L., Cohen M.H., Semba R.D. Association of retinol deficiency with cervical squamous intra-epithelia lesions (SIL) in the HIV-infected women [Astract 464]. 6 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, III, Chicago 1999. 21. Ohmit S.E., Sobel J.D. i wsp. Longitudinal study of mucosal Candida species colonization and candidiasis among Human Immunodeficiency Virus (HIV)-seropositive and at risk HIV-seronegative women. J. Infectious Dis., 2003; 188: 118. 22. Czarnowski D., Wiercińska-Drapało A. Grzybice wśród pacjentów żyjących z HIV hospitalizowanych w Klinice Obserwacyjno-Zakaźnej AM w Białymstoku. XVI Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, Białystok 5 7 czerwca 2003: 113 114. 23. Gottfredsson M., Cox G.M., Indridason O.S., de Almeida G.M.D. Heald A.E., Perfect J.D. Association of plasma levels of human immunodeficiency virus type I RNA and oropharyngeal Candida colonization. J. Infect. Dis. 1999; 180: 534 537. 29