Aneks I Wykaz nazw, postaci farmaceutycznych, mocy weterynaryjnych produktów leczniczych, gatunków, dróg, wnioskodawców/podmiotów ch posiadających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w państwach członkowskich 1/53
Austria Austria Austria Belgia Belgia Belgia Bayer Austria GmbH, Lerchenfelder Guertel 9-11 1160 Wien Austria Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Pro Zoon Pharma GmbH, Karl Schoenherr Strasse 3 4600 Wels Austria Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan 14 1831 Diegem (Machelen) Belgia Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 5531 AE Bladel Holandia Baytril 100 - Lösung zum Eingeben für Hühner und Puten Enrox 100 Lösung zum Eingeben für Hühner und Puten Enrozid TWS 100 Lösung zum Eingeben für Hühner und Puten Baytril 10 % Enro-K 10 % Enroshort 100 Kurczęta (brojlery, brojlery rozpłodowe, młode kurczęta), indyki Belgia Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Enroveto 100 Koncentrat do sporządzania roztworu go 2/53
Belgia Belgia Belgia Belgia Belgia Belgia Bułgaria Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona HIPRA LABORATORIOS Avda. La Selva 135, 17170 Amer (Girona) Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona animedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Niemcy VET - PARTNERS Ltd. 25 Ivan Asen II Str. 4270 Parvomay Bułgaria Enroxil 100 Floxamax 100 Quinoflox 100 Spectron 100 Unisol 100 Enrotron 100 Полистар Енро Kurczęta i króliki Drób 3/53
Bułgaria Bułgaria Bułgaria Bułgaria Bułgaria Bułgaria Bułgaria Bułgaria Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Franja Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, Asklep Farma Lyulin 7, bl. 711, mag. 3 Sofia 1324 Bułgaria Farma vet Ltd. 40 Otec Paisii Str. Shumen 9700 Bułgaria Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Niemcy Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Interchemie Werken De Adelaar BV Metaalweg 8 5804 CG Venray Holandia Квиноекс -10 Квинокол орален разтвор Сиваквинол 10% орал Роксацин БГ орален Енрофлоксацин 10% разтвор Байтрил 10% перорален разтвор Флоксацин 100 концентрат за орален разтвор за пилета и пуйки Интерфлокс орален Brojlery Brojlery Brojlery 4/53
Cypr Cypr Cypr Cypr Czechy Czechy Bayer Animal Health GmbH 51368 Leverkusen Niemcy Bayer Animal Health GmbH 51368 Leverkusen Niemcy Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Vétoquinol s.r.o., Zámečnická 411, 288 02 Nymburk Republika Czeska Baytril oral solution 10% for chickens (broilers and breeders) and turkeys Baytril oral solution 0.5% K-flox 100 oral solution for broilers and rabbits Floxacin 100 mg concentrated solution for oral solution for chickens and turkeys Enro-K 10% (w/v) perorální roztok ENROBIOFLOX 100 perorální roztok Enrofloxacin 10% Roztwór do podawania go Enrofloxacin 0,5% Roztwór do podawania go Roztwór do podawania go Roztwór do podawania go Kurczęta (brojlery i kurczęta rozpłodowe), indyki Brojlery, drób w okresie wychowu, indyki Kurczęta i króliki Kurczęta brojlery i indyki Kurczęta brojlery, cielęta nieprzeżuwające i świnie Czechy INTERSIGN Pechačkova 5, 150 00 Prague 5 Republika Czeska ENROFLOXAN 100 perorální roztok Kurczęta brojlery, cielęta nieprzeżuwające i świnie 5/53
Czechy Czechy Czechy Czechy Czechy Czechy Czechy Pharmagal spol. s.r.o., Murgašova 5, 949 01 Nitra Słowacja Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Ceva Animal Health Słowacja, spol s.r.o., Račianska 77, 831 02 Bratislava, Słowacja Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona ENROGAL 100 perorální roztok Enroxil 100, perorální roztok FLOXACIN 100, koncentrát pro přípravu perorálního roztoku pro kura domácího a krůty QUINOEX 100 perorální roztok ROXACIN 100 perorální roztok SPECTRON 100 roztok pro podání v pitné vodě pro kuřata a krůty UNISOL 100 perorální roztok pro podání v pitné vodě pro kuřata a krůt Koncentrat do sporządzania roztworu go Roztwór do w wodzie do picia Roztwór do w wodzie do picia Świnie, cielęta, kurczęta (brojlery), indyki Brojlery, indyki Brojlery Kurczęta brojlery i indyki 6/53
Dania Dania Estonia Estonia Estonia Estonia Francja animedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Niemcy Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Niemcy Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19. 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Interchemie werken "De Adelaar" Eesti AS, Vanapere tee 14, Pringi 74001 Viimsi, Harjumaa, Estonia Bayer Sante 220 Avenue de la Recherche 59120 Loos Francja Enrotron Baytril Vet Quinoflox Ganadexil Enrofloxacina Enrobioflox 10% Interflox Oral BAYTRIL 10 % solution buvable Drób, kury nieniosące się Brojlery Bydło (cielęta), świnie, kurczęta (brojlery), koty, psy Drób Kurczęta, indyki i króliki 7/53
Francja Francja Francja Francja Francja Francja Virbac 1ere Avenue 2065 M L I D 06516 Carros Cedex Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja Sogeval 200 Avenue De Mayenne Zone Industrielle Des Touches 53000 Laval Francja Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) TENOTRYL 10 % solution buvable LANFLOX 100 MG/ML solution pour utilisation dans l'eau de boisson pour poulets et dindes KARIFLOX 10 % solution buvable pour poulets et dindes QUINOFLOX 10% solution buvable ENROVAL 10 % solution buvable pour volailles SPECTRON 100 MG/ML solution pour utilisation dans l'eau de boisson pour poulets et dindes Roztwór do w wodzie do picia Roztwór do w wodzie do picia Roztwór do w wodzie do picia Roztwór do w wodzie do picia Kurczęta (brojlery, młode kurczęta, brojlery rozpłodowe) i indyki 8/53
Francja Niemcy Niemcy Niemcy Niemcy Niemcy Niemcy Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Bayer Vital GmbH Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen Niemcy Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona animedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Niemcy Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 5531 AE Bladel Holandia NYOFLOX 100 MG/ML solution pour administration dans l'eau de boisson pour poulets et lapins Baytril 10% Lanflox 100 Lösung zum Eingeben über das Trinkwasser für Hühner und Puten Enrotron 100 oral solution for chicken and turkeys Spectron Quinoflox Enro-Sleecol Roztwór do w wodzie do picia Kurczęta (brojlery, młode kurczęta, brojlery rozpłodowe) i króliki Kurczęta (brojlery, brojlery rodzicielskie, młode kury), króliki 9/53
Niemcy Niemcy Niemcy Niemcy Grecja Grecja Grecja Grecja Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona bioptivet Tierarzneimittel GmbH & Co. Im Landwehrwinkel 22 59073 Hamm Niemcy bioptivet Tierarzneimittel GmbH & Co. Im Landwehrwinkel 22 59073 Hamm Niemcy Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Niemcy Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Niemcy VIRBAC SA, 13e Rue LID BP 27 06511 Carros cedex Francja S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 Enro-K 10% Unisol 100 Lösung zum Eingeben über das Trinkwasser für Hühner und Puten Enrobioflox 100 Lösung Enroflox 100 BAYTRIL 10% BAYTRIL 0,5 Enrofloxacin 5 FLOXATRIL mg/m ENROFLOXACIN 10% mg/m Kurczęta brojlery i indyki Kurczęta brojlery i indyki Kurczęta brojlery i indyki Kurczęta brojlery i indyki 10/53
(Tarragona) Grecja Grecja Grecja Grecja Grecja Węgry Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Laboratorios Maymo, S.A., Via Augusta 302, 08017 Barcelona Bayer Hungária Kft, Alkotás u. 50. 1123 Budapest Węgry FLEXIN LEVOFLOK AMIPLUS SPECTRON QUIMIOCOLI Baytril 10% belsőleges oldat Kurczęta brojlery i indyki Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta brojlery i indyki Kurczęta brojlery 11/53
Węgry Węgry Węgry Węgry Węgry Węgry Węgry Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Lavet Pharmaceuticals Ltd., Ottó u. 14., 1161 Budapest, Węgry DIVASA - FARMAVIC, S.A. Ctra Sant Hipolit Km 71 08503 Gurb-Vic Barcelona VMD Állatgyógyászati Kft. Közraktár u. 22/b. 1093 Budapest Węgry Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Dunavet-B Zrt. Dolgos u. 2., 1126 Budapest, Węgry Enrobioflox 10% belsőleges oldat Enrocin 10% oldat Enrovet 10% belsőleges oldat Enroveto-20 belsőleges oldat Enroxil 10% belsőleges oldat Floxacin 100 koncentrátum belsőleges oldathoz házityúk és pulyka részére Ganadexil Enrofloxacina belsőleges oldat Enrofloxacin 200 Koncentrat do sporządzania roztworu go Koncentrat do sporządzania roztworu go Koncentrat do sporządzania roztworu go Świnie, bydło (cielęta), kurczęta brojlery, psy, koty Kurczęta Kurczęta, świnie i indyki Kurczęta brojlery 12/53
Węgry Węgry Węgry Węgry Węgry Węgry Węgry Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona TolnAgro Kft. Rákóczi u. 146. 7100 Szekszárd, Węgry Novimed Kft., Kiss Ernő u. 3. P+P Kereskedőház 1046 Budapest, Węgry CEVA-Phylaxia Zrt. Szállás u. 5. 1107 Budapest, Węgry CEVA-Phylaxia Zrt. Szállás u. 5. 1107 Budapest, Węgry Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Kariflox 10% belsőleges oldat házityúk és pulyka részére LANFLOX 100 oldat ivóvízbe keveréshez házityúk és pulyka részére Neoflox 10% belsőleges oldat házityúk (brojler csirke) és házinyúl számára Novicen Flox belsőleges oldat Quinoex 10 belsőleges oldat QUINOFLOX 100 belsőleges oldat Spectron 100 belsőleges oldat csirkék és pulykák részére Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta 13/53
Węgry Irlandia Irlandia Irlandia Irlandia Irlandia Irlandia Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, Bayer Limited, The Atrium, Blackthorn Road, Dublin 18 Ireland Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Universal Farma, S.L., Gran Via Carlos III, 98-7a, 08028 Barcelona Universal Farma, S.L., Gran Via Carlos III, 98-7a, 08028 Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Syvaquinol 10% belsőleges oldat Baytril 10% Oral Solution Enrox Oral Solution 100 Lanflox 100 Oral Solution Unisol 10% Oral Solution ENRO-K 10% Oral Solution Kariflox 10% Oral Solution for Chickens and Turkeys Enrofloxacin 10 Enrofloxacin 10 Enrofloxacin 10 Enrofloxacin 10 Kurczęta brojlery Kurczęta (brojlery, brojlery rozpłodowe, młode kurczęta), indyki 14/53
Irlandia Irlandia Irlandia Irlandia Irlandia Włochy Włochy S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 5531 AE Bladel The Netherlands animedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Niemcy HCS bvba, H. Kennisstraat 53, 2650 Edegem, Belgia Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Floxamax Enrofloxacin 10% Concentrate for Oral Spectron 100 Solution for use in Drinking Water for Chickens and Turkeys Enro-Sleecol 100 oral solution for chickens and turkeys Enrofloxacin 10 Enrotron Enrofloxacin HCS 100 oral solution for chickens and turkeys Spectron 100 concentrate for oral solution Unisol 10% oral solution 15/53
Włochy Włochy Włochy Włochy Włochy Włochy Włochy Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja DOX-AL Italia S.p.A. Largo Donegani 2 20121 Milano Włochy Virbac SA Rue 13eme Rue 06511 Carros Cedex, Francja Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Cevaflox 100 oral solution Floxadox Floxatril Quinoflox 100 solution for use in drinking water, chicken and rabbits Levoflok 100 K-Flox oral solution for broilers and rabbits Floxavex Kurczęta, indyki, perlice, kaczki, bażanty, przepiórki, króliki Kurczęta, króliki Kurczęta, króliki Kurczęta, króliki 16/53
Włochy Łotwa Łotwa Łotwa Łotwa Łotwa Łotwa Bayer Viale Certosa 130 20156 Milano Włochy Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Vet Line SIA Mazā Rāmavas 2, Valdlauči, Ķekavas novads, Litwa Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Baytril 10% O.L. Enroxil Spectron Interflox Oral Quinoflox Roxacin Enrobioflox 10% Roztwór do w wodzie do picia Kurczęta, indyki, króliki Kurczęta Cielęta, świnie, psy, koty, kurczęta (brojlery), gołębie 17/53
Litwa Litwa Litwa Litwa Litwa Litwa Litwa CENAVISA, S.A., Cami Pedra Estela s/n, 43205 Reus (Tarragona) Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Lavet Pharmaceuticals Ltd., Ottó u. 14., 1161 Budapest, Węgry PPHU "INEX" Partnership, ul. Bialostocka 12, 11-500 Giżycko Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) E-FLOX, geriamasis tirpalas ENROBIOFLOX 10%, geriamasis tirpalas ENROCIN 10%, geriamasis tirpalas ENROFLOXAN 10%, geriamasis tirpalas ENROXIL 100 geriamasis tirpalas paukščiams QUINOFLOX 100 geriamasis tirpalas SPECTRON 100 tirpalas girdyti su geriamuoju vandeniu vištoms ir kalakutams Kurczęta brojlery Kurczęta, bydło, świnie, gołębie, psy i koty Kurczęta, indyki, gołębie, bydło, świnie, psy i koty Drób 18/53
Luksemburg Luksemburg Luksemburg Malta Malta Malta Malta Bayer Belgia J.E. Mommaertslaan 14 B-1831 Diegem (Machelen) Belgia Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19. 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Baytril 10% solution orale Floxacin 100 solution orale pour poulets et dindes Enroxil 100 pour poulets et dindes Ganadexil Enrofloxacino Syvaquinol 10% oral Floxavex Oral solution Enrofloxacin 10 g/100 ml Hipralona Enro-S Brojlery Drób 19/53
Malta Malta Malta Holandia Holandia Holandia Holandia Aerden L V.M.D Hoge Mauw 900 2370 Arendonk Belgia Romvac Co.S.A, 7 Soseaua Centurii, Voluntari, IF-077190 Rumunia Pharmagal spol. s r.o., Murgašova 5, 949 01 Nitra, Słowacja Bayer B.V. Animal Health Division Energieweg 1 3641 RT Mijdrecht The Netherlands Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Enroveto-20 Enrofloxacin 200 Enrofloxarom 10% solution Enrogal oral solution Baytril 10% orale oplossing Enrox 100 orale oplossing Kariflox 10% orale oplossing Lanflox 100 orale oplossing 20/53
Holandia Holandia S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) animedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Niemcy Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Okoniewscy "Vetos-Farma" Sp. z o.o., ul. Dzierżoniowska 21, 58-260 Bielawa Biowet Puławy Sp. z o.o. ul. Arciucha 2, 24-100 Puławy Biofaktor Sp. z o.o., ul. Czysta 4, 96-100 Skierniewice, Floxamax 10% orale oplossing Enrotron 100 orale oplossing Enrofloksacyna 10% płyn, enrofloksacyna 100 roztwór doustny dla kur i indyków Enflocyna Sol, 50, roztwór doustny dla bydła, świń, psów, kur, indyków i gołębi Enrofloxan 10% roztwór, enrofloksacyna 100 roztwór do podawania w wodzie do picia dla świń, kur i gołębi Enrofloxacin 50 do w wodzie do picia Kury i indyki Bydło, świnie, psy, kury, indyki i gołębie Świnie, kury (brojlery i kury nioski) i gołębie 21/53
Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Przedsiębiorstwo Wielobranżowe VET-AGRO Sp. z o.o., ul. Gliniana 32, 20-616 Lublin, Drwalewskie Zakłady Przemysłu Bioweterynaryjnego S.A. ul. Grójecka 6, 05-651 Drwalew, Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Scan Vet Sp. z o.o. Skiereszowo, ul. Kiszkowska 9, 62-200 Gniezno Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja Roxacin 10% oral solution, enrofloksacyna 100, roztwór doustny dla kur Enrocin 10% Oral, enrofloksacyna 100, roztwór doustny dla kur i gołębi ENROFLOKSACYN A 10%, enrofloksacyna 100 roztwór doustny dla kur, indyków i gołębi Enrobioflox 10%, 100, roztwór doustny dla kur, bydła, świń, psów, kotów i gołębi Scanoflox 10% Oral Quinoex-10, 100 roztwór doustny dla kur i indyków Enrofloxacin 10 g/100 ml Kury Kury i gołębie Kury, indyki i gołębie Kury, bydło, świnie, psy, koty i gołębie Kury i indyki (brojlery); gołębie nieprzeznaczone do spożycia przez ludzi Kury i indyki 22/53
Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona MEDIVET S.A., ul. Szkolna 17, 63-100 Śrem Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Unisol 10% roztwór doustny do w wodzie do picia dla kurcząt i indyków ENRO-K roztwór doustny MEDOXIL ORAL 100 roztwór doustny dla kur i królików Floxacin 100 koncentrat do sporządzania roztworu go dla kur i indyków Spectron 100 roztwór do podawania w wodzie do picia dla kurcząt i indyków Quinoflox Koncentrat do sporządzania roztworu go Roztwór do w wodzie do picia Roztwór do w wodzie do picia Kury i indyki Kury i indyki Kury i króliki Kury i indyki Kury i indyki Kury (brojlery, młode kury, brojlery rozpłodowe), króliki 23/53
Portugalia Portugalia Portugalia Portugalia Portugalia Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona VETLIMA - Soc. distribuidora de produtos agro-pecuários, LDA Av. 5 de Outubro, 35-3º Esq. 1050-047 Lisboa Portugalia Prodivet-Zn, Nutrição e Comércio de Produtos Químicos, Farmacêuticos e Cosméticos, SA Av. Infante D. Henrique nº333 H 3º Piso Esc. 41 1800-282 Lisboa Portugalia Enroxil 10% Oral Quinoflox 100 solução para administração na água de bebida para frangos e coelhos Levoflok 100 solução oral para frangos de carne e coelhos (niflox) K-Flok 100 solução oral para frangos de carne e coelhos Vetaflox 100 solução oral para frangos de engorda e coelhos Prodirox 100 solução oral para frangos e coelhos Roztwór do w wodzie do picia Koncentrat do sporządzania roztworu go do w wodzie do picia do w wodzie do picia do w wodzie do picia Kury Kurczęta (brojlery, młode kurczęta, brojlery rozpłodowe) i króliki Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta brojlery i króliki 24/53
Portugalia ESTEVE FARMA, LDA Av. Do Forte 3 - Edifício Suécia II, Piso 4A 2794-044 Carnaxide Portugalia Portugalia Bayer Portugalia S.A. Rua Quinta do Pinheiro 5 2794-003 Carnaxide Portugalia Portugalia Calier Portugalia, S.A Centro Empresarial Sintra Estoril II, Ed. C, R. Pé do Mouro Estrada de Albarraque 2710-335 Sintra Portugalia Portugalia Representagro Representaçoes LDA Estrada da Lapa 1, 2665-540 Venda do Pinheiro, Portugalia Portugalia CENAVISA, S.A., Cami Pedra Estela s/n, 43205 Reus (Tarragona) Portugalia Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Rumunia INVESA C/ Esmeralda 19-21 08950 Esplugues de Llobregat, Barcelona ALSIR 100 solução oral para frangos, galinhas e perus Baytril 10% sol. oral Roxacin oral, enrofloxacina 100 g/l solução oral COLMYC-P solução oral 10% para frangos de carne ACROLIN 10 solução oral para frangos de carne Floxacin 100 concentrado para solução oral, para frangos e perús Ganadexil Enrofloxacina g/ 1L Enrofloxacin 10 g/100 ml. Koncentrat do sporządzania roztworu go Kurczęta Kurczęta (brojlery) Brojlery Brojlery Drób 25/53
Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia S.C. Romvac Company S.A. Şos. Centurii, nr. 7, Voluntari Rumunia S.C. CRIDA PHARM S.R.L. Str. Stadionului nr. 1, Oltenita Rumunia Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Niemcy DIVASA - FARMAVIC, S.A. Ctra Sant Hipolit Km 71 08503 Gurb-Vic Barcelona Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon Lavet Pharmaceuticals Ltd., Ottó u. 14., 1161 Budapest, Węgry Hipra Laboratorios Avda. La Selva, 135, 17170 Amer (Girona) Enrofloxarom 10% Enroflox lich. 10% mg/g Baytril 10% Enrovet 10% Enroxil 10% Syvaquinol 10% Enrocin 10% Hipralona Enro S Drób i świnie Drób Drób (kurczęta) 26/53
Rumunia S.C.MARAVET SRL 9 Europa, Baia Mare Rumunia Anka-floxacin 10% Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia Rumunia UNIVERSAL PHARMA Gran Via Carlos III 98-7a 08028-Barcelona CEVA SANTE ANIMALE ZI Très le Bois - BP 372 22603 Loudeac Cedex Francja DELOS IMPEX 96 SRL Str. Horia, Cloşca şi Crişan, nr. 81, Otopeni, Jud. Ilfov, Rumunia Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Vetoquinol Biowet Sp. z.o.o., ul. Kosynierów Gdynskich 13-14, 66-400 Gorzów Wlkp., Pasteur - Filiala Filipesti SRL Str. Principala nr. 944 Filipestii de Padure, Jud. Prahova, Rumunia Lanflox 100 Quinoex 10 Enrodem 10% Quinoflox 100 Enrobioflox 10% Enrofloxacina 10% Drób (kurczęta brojlery, kury rozpłodowe, indyki, indyki rozpłodowe) Drób, świnie Drób, króliki Drób (brojlery), bydło (cielęta), świnie Cielęta, jagnięta, koźlęta, prosięta, drób, psy, koty 27/53
Rumunia Słowacja Słowacja Słowacja Słowacja Słowacja Słowacja Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Pharmagal spol. s r.o., Murgašova 5, 949 01 Nitra, Słowacja Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Ceva Animal Health Słowacja, spol s r.o., Račianska 77, 831 02 Bratislava, Słowacja Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Floxacin 100 Enrogal 100 perorálny roztok Enroxil 10 % sol. ad us.vet. Quinoex 100 perorálny roztok Roxacin 100 perorálny roztok Spectron 100 roytok na použitie v pitnej vode pre kurčatá a morkz Unisol 100 perorálny roztok na použitie v pitnej vode pre kurčatá a morky mg do w wodzie do picia do w wodzie do picia Roztwór do w wodzie do picia Świnie, cielęta, jagnięta, koźlęta, drób (kurczęta i indyki) Kurczęta 28/53
Słowenia Słowenia Słowenia Słowenia Słowenia Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13 Ljubljana Słowenia Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia GENERA SI d.o.o., Dunajska 51, 1000 Ljubljana Słowenia Ceva Santé Animale, 10 avenue de La Ballastière, 33500 Libourne Francja Laboratorios Ovejero, S.A. Ctra León - Vilecha nº 30, 24192 León Labiana Life Sciences, S.A. C/ Venus, 26 Can Parellada Industrial 08228 Tarrassa MEVET S.A.U. Polígono Industrial El Segre, P. 410. 25191 Lérida BAYTRIL 10 % peroralna raztopina ENROX 100 peroralna raztopina ENROXIL 100 peroralna raztopina za perutnino VETOFLOK 10% peroralna raztopina QUINOFLOX 100 peroralna raztopina QUINOVET F KIN-O-FLOX g/1l ENROVALL ORAL do w wodzie do picia do w wodzie do picia Drób (brojlery) Kurczęta (brojlery) 29/53
Laboratorios Calier S.A., C/Barcelones, 26 (Pla del Ramassa), 08520 Les Franqueses del Valles, Barcelona Laboratorio JAER. C/Barcelona 411. 08620 Sant Vicenc del Horts, Barcelona DIVASA - FARMAVIC, S.A. Ctra Sant Hipolit Km 71 08503 Gurb-Vic Barcelona POLICHEM, S.A. Ctra Reus- Cambrils, Km 3. 43206 Reus. Tarragona Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19. 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona CHEMO IBÉRICA, S.A. Gran Vía Carlos III 98-7a, 08028 Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades, 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona ROXACIN SOLUCION ORAL SORANOX ENROVET 10% POLISTAR g/l FENUTIN ENROFLOXACINO CHEMO 100 CONFLOX 100 solucion oral para pollos do w wodzie do picia do w wodzie do picia do w wodzie do picia do w wodzie do picia do w wodzie do picia do w wodzie do picia Kurczęta (brojlery) Kurczęta (brojlery) Kurczęta (brojlery) Kurczęta (brojlery) Kurczęta (brojlery) 30/53
Industrial Veterinaria S.A. Esmeralda, 19 08950 Espluges de Llobregat, Barcelona Laboratorios Karizoo S.A., Pol. Ind. La Borda, Mas Pujades 11-12, 08140 Caldes de Montbui, Barcelona Universal Farma, S.L., Gran Via Carlos III 98-7a, 08028 Barcelona Ganadexil enrofloxacino solucion oral K-FLOX 100 solucion oral para pollos y conejos Enrofloxacino Universal 100 solucion oral para pollos y conejos do w wodzie do picia do w wodzie do picia do w wodzie do picia Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta brojlery i króliki Kurczęta brojlery i króliki S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona FLOXAVEX 100 concentrado para solucion oral pollos y pavos FLOXACIN 100 concentrado para solucion oral pollos y pavos AQUAFLOX 100 solucion para administracion en agua de bebida Enrofloxacin 10 % w/v Koncentrat do sporządzania roztworu go Koncentrat do sporządzania roztworu go Roztwór do w wodzie do picia. Kurczęta (brojlery, młode kurczęta, brojlery rozpłodowe) i króliki 31/53
Laboratorios Syva, s.a.u, Avenue Parroco Pablo Diez 49-57, 24010 Leon, S.P. VETERINARIA, S.A. Ctra. Reus - Vinyols Km 4,1 Riudoms 43330 (Tarragona) Laboratorios Hipra S.A. Avda. La Selva 135, 17170 - Amer (Girona) Laboratorios Maymo, S.A., Via Augusta 302, 08017 Barcelona LABORATORIOS E INDUSTRIAS IVEN, S.A. C/Luis I 56 28031 Madrid LABORATORIOS DR ESTEVE Avda. Madre de Déu de Montserrat 221 08041 Barcelona CENAVISA, S.A., Cami Pedra Estela s/n, 43205 Reus (Tarragona) SYVAQUINOL 10% oral COLMYC-C HIPRALONA ENRO-S QUIMIOCOLI Enrofloxacin 10 g/100 ml FLOXACIVEN Enrofloxacin 10 g/100 ml ALSIR 10% solucion oral Enrofloxacin 10 g/100 ml FLOXICEN do w wodzie do picia do w wodzie do picia Drób (brojlery) Drób (brojlery i tuczone indyki), króliki Drób (brojlery i tuczone indyki), króliki Drób (brojlery) Drób (brojlery) Drób (brojlery, młode kurczęta, brojlery rozpłodowe i indyki) Drób (brojlery) 32/53
Szwecja Szwecja Wielka Brytania Wielka Brytania Wielka Brytania Laboratorios Serra Pamies, S.A. Crta de Castellvell, 24 43206 Reus (Tarragona) CEVA SALUD ANIMAL, Carabela La Niña 12, 5ª 08017 Barcelona Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen, Niemcy animedica GmbH, Im Südfeld 9, 48308 Senden-Bosensell Niemcy Bayer plc Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury RG14 1JA Berkshire United Kingdom Krka d.d. Novo mesto, Šmarjeska cesta 6 8501 Novo Mesto Słowenia Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona E-FLOX solucion oral QUINOEX-10 Baytril vet. Enrotron Baytril 10% Oral Solution Enroxil 100 Oral Solution for Chickens and Turkeys Lanflox 100 Solution for Use in Drinking Water for Chickens and Turkeys do w wodzie do picia Roztwór do w wodzie Drób (brojlery) Drób (brojlery i brojlery rozpłodowe) Drób 33/53
Wielka Brytania Global Vet Health S.L. C/Capcanes, 12-bajos Poligono Agro-Reus 43206-Reus Tarragona Quinoflox 100 Solution for Use in Drinking Water, Chicken and Rabbits Kurczęta Króliki Wielka Brytania Vetpharma Animal Health S.L., Les Corts 23, 08028 Barcelona Unisol 100 Oral Solution for use in Drinking Water for Chickens and Turkeys 34/53
Aneks II Wnioski naukowe i podstawy do zmiany charakterystyki leczniczego, oznakowania opakowań i ulotek informacyjnych 35/53
Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających enrofloksacynę do w wodzie do picia dla kur i/lub indyków (patrz aneks I) 1. Wstęp Enrofloksacyna jest syntetycznym chemioterapeutykiem z grupy pochodnych fluorochinolonowych kwasów karboksylowych. Posiada szerokie spektrum aktywności antybakteryjnej, obejmujące bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie. Jej działanie bakteriobójcze polega na hamowaniu aktywności bakteryjnej gyrazy DNA. Enrofloksacyna jest lekiem wyłącznie do użytku weterynaryjnego. Fluorochinolony są uznawane za weterynaryjne leki przeciwdrobnoustrojowe o decydującym znaczeniu w leczeniu posocznicy występującej w przebiegu posocznicowej postaci kolibakteriozy oraz przewlekłego nieżytu dróg oddechowych u drobiu. Produkty lecznicze weterynaryjne w postaci roztworów doustnych zawierają 50 mg, 100 mg lub 200 mg enrofloksacyny na ml do w wodzie do picia. Wszystkie produkty podaje się w dawce 10 mg enrofloksacyny na kg masy ciała (m.c.). W następstwie procedury arbitrażowej (EMEA/V/A/067) zgodnej z art. 34 dyrektywy 2001/82/WE pełna informacja o pionierskim produkcie Baytril 10% roztwór doustny i nazwach powiązanych została ujednolicona decyzją Komisji z dnia 8 października 2012 r 1. W trakcie wyżej wymienionej procedury arbitrażowej zgodnej z art. 34, dotyczącej roztworu go Baytril 10% i nazw powiązanych okazało się, że niektóre ze wskazań do stosowania u kur i indyków jako gatunków docelowych nie były zgodne z zasadami odpowiedzialnego stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych, w związku z czym wskazania te usunięto z ujednoliconej informacji o produkcie. Dodatkowo CVMP uznał, że brak jest danych wystarczających do zoptymalizowania schematu dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Escherichia coli u kur i/lub indyków. Wielka Brytania zauważyła ponadto, że okresy karencji dla roztworów doustnych zawierających enrofloksacynę różnią się w państwach członkowskich i wynoszą od 3 do 15 dni w przypadku kur oraz od 3 do 13 dni w przypadku indyków, w związku z czym w dniu 18 października 2012 r. Wielka Brytania przekazała Europejskiej Agencji Leków powiadomienie o procedurze arbitrażowej zgodnej z art. 35 dyrektywy 2001/82/WE, dotyczącej wszystkich weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających enrofloksacynę do podawania w wodzie do picia dla kur i/lub indyków. Zwrócono się do Komitetu ds. Weterynaryjnych Produktów Leczniczych (CVMP) o rozważenie wskazań do stosowania, schematów dawkowania oraz okresów karencji w odniesieniu do stosowania leku u kur i indyków w celu zapewnienia bezpieczeństwa konsumentów oraz skuteczności leczenia, jak również w celu zmniejszenia ryzyka pojawienia się oporności bakterii na enrofloksacynę. 1 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/referrals/baytril_10/vet_referral_000065.jsp &mid=wc0b01ac05805c5170 36/53
2. Dyskusja Kwestie skuteczności Kury Mycoplasma spp. W celu uzasadnienia wskazania do stosowania leku w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycoplasma spp. przedłożono odniesienia do jedenastu pozycji piśmiennictwa, z których dwie opublikowano po 2000 r. W większości badań zastosowano eksperymentalne zakażenie bakterią M. gallisepticum. Wyniki tych badań wykazują, że dawka enrofloksacyny wynosząca 10 mg/kg m.c. skutecznie obniża poziom zapadalności i śmiertelności oraz że w okresie do 4 tygodni po zakażeniu obserwowano zmniejszoną liczbę przypadków ponownego wyizolowania bakterii. W jednym badaniu wykazano również przewagę ciągłego podawania leczniczego w dawce 10 mg/kg m.c. nad przerywanym podawaniem tych samych dawek. W najnowszym zgłoszeniu (Reinhardt i wsp. 2005) 2 wykazano, że nawet podawanie enrofloksacyny w dawce 10 mg/kg m.c. nie doprowadziło do eradykacji patogenu, a narażenie ptaków na stres w okresie do 3 miesięcy po pierwszym zakażeniu powodowało ponownie uaktywnienie bakterii M. gallisepticum. Ponieważ w warunkach terenowych spotyka się zazwyczaj zakażenia mieszane z udziałem bakterii Mycoplasma, wykazanie skuteczności stosowania leku w tym wskazaniu i w tych warunkach może być utrudnione. Zakażone ptaki mogą pozostać nosicielami i choć antybiotyki mogą łagodzić objawy kliniczne i zmiany patologiczne, nie eliminują one zakażenia. Programy zwalczania mają na celu wyeliminowanie zakażeń u hodowlanych. Systemy nadzoru i monitoringu rzadko obejmują Mycoplasma spp., w związku z czym znalezienie dowodów potwierdzających szerzenie się oporności w UE lub brak skuteczności działania dawki stosowanej w leczeniu mykoplazmozy jest utrudnione. Przedłożono wyniki dwóch badań wykazujące, że minimalne stężenie hamujące (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) enrofloksacyny w 1993 r. wynosiło 0,0125 0,1 µg/ml w przypadku izolatów M. gallisepticum oraz 0,0125 0,8 µg/ml w przypadku M. synoviae, natomiast w 1997 r. stężenie to wynosiło 0,025 1,0 µg/ml w przypadku M. gallisepticum oraz 0,05 0,5 µg/ml w przypadku M. synoviae. W oparciu o przyjętą przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (ang. Clinical Laboratory and Standards Institute, CLSI) wartość graniczną oporności wynoszącą 2 µg/ml w jednym z raportów wykazano, że górny zakres wartości MIC dla M. synoviae uległ w 2008 r. w Holandii dalszemu wzrostowi do 2/4 µg/ml, z odnotowaną opornością wynoszącą 11,7%. Pomimo braku możliwości bezpośredniego porównania zastosowanych metod, istnieją dowody na pojawiającą się z czasem zmniejszoną wrażliwość drobnoustrojów. Należy zauważyć, że stężenie enrofloksacyny w płucach kur po podaniu tego leku w dawce 10 mg/kg m.c. wynosiło zawsze 0,88 µg/g. Wskazywałoby to, że stężenie leku osiągane w tkankach płuc nie jest skuteczne przeciwko bakteriom Mycoplasma spp., dla których wartość MIC wynosi 1 µg/ml. Pomimo pewnych braków w odniesieniu do poszczególnych badań klinicznych, przedstawiono wystarczające dane uzasadniające wskazania do stosowania leku u kur zakażonych M. synoviae oraz M. gallisepticum. Dane nie zapewniają jednoznacznego uzasadnienia zaproponowanej dawki leku przeciwko wymienionym gatunkom mykoplazm. Pomimo istnienia pewnych dowodów na pojawienie się oporności u bakterii z rodzaju Mycoplasma, systemy nadzoru i monitoringu rzadko obejmują te organizmy, zatem znalezienie dowodów potwierdzających szerzenie się w UE oporności lub brak skuteczności stosowanej dawki jest utrudnione. W związku z tym w celu podkreślenia ryzyka w 2 Reinhardt A.K., Gautier-Bouchardon A.V., Gicquel-Bruneau M., Kobisch M., and Kempf I. (2005) Persistence of Mycoplasma gallisepticum in chickens after treatment with enrofloxacin without development of resistance. Vet. Microbiol. 106: 129-372. 37/53
punkcie 4.5 charakterystyki leczniczego (ChPL) należy uwzględnić ostrzeżenie o zidentyfikowanej na terenie UE oporności u M. synoviae. W celu poinformowania, że leczenie zakażeń wywołanych przez bakterie Mycoplasma może nie doprowadzić do eradykacji tego organizmu, należy uwzględnić dodatkowe ostrzeżenie w punkcie 4.4 charakterystyki leczniczego. A. paragallinarum W celu uzasadnienia wskazania do stosowania leku przeciwko A. paragallinarum przedłożono wyniki dwóch badań, jednego z użyciem zakażenia eksperymentalnego oraz jednego badania terenowego. Dawki poniżej 8,3 mg/kg m.c. były bardzo skuteczne, a badanie wartości MIC wykazało znaczną wrażliwość A. paragallinarum na enrofloksacynę. Mimo że oba badania przeprowadzono około 25 lat temu, dane wystarczają do uzasadnienia wskazania do stosowania zaproponowanej dawki leku przeciwko A. paragallinarum. Alternatywne opcje leczenia obejmują stosowanie amoksycyliny, erytromycyny, tetracyklin i sulfonamidów, choć w Azji zgłaszano przypadki oporności na aminoglikozydy i makrolidy, która może być przenoszona przez plazmidy. Fakt ten uzasadnia konieczność dostępności leczenia drugiego rzutu. P. multocida W celu uzasadnienia wskazania do stosowania leku przeciwko bakteriom P. multocida przedłożono wyniki jednego badania terenowego, w którym lek podawano w ilości 50 ppm. Przedłożono wyniki badań wrażliwości izolatów spoza UE. Wyniki tych badań wykazały, że w ciągu ostatnich 10 lat następował stopniowy wzrost wartości MIC i oporności. Jedno badanie przeprowadzone w UE potwierdziło te wnioski, mimo że wartości MIC 90 pozostała niska i wynosiła 0,03 µg/ml w zakresie 0,008 2 µg/ml (Wallman i wsp., 2007) 3. Po uwzględnieniu ogółu danych uznaje się, że wskazanie do stosowania w leczeniu zakażeń bakteriami P. multocida u kur i indyków w dawce 10 mg/kg m.c. podawanej przez 3 5 dni jest uzasadnione. Alternatywne opcje leczenia obejmują stosowanie amoksycyliny, tetracyklin, makrolidów oraz sulfonamidów. Artykuł autorstwa Sellyei i wsp. (2009) 4 wskazuje, że mimo wrażliwości izolatów P. multocida na powszechnie stosowane leki przeciwdrobnoustrojowe wykryto istotny poziom oporności tych bakterii na sulfonamidy, tetracykliny, chinolony pierwszej generacji i aminoglikozydy. Ponadto bakterie P. multocida wywołują ostrą, ciężką i silnie zaraźliwą chorobę drobiu, w związku z czym dostępność leczenia drugiego rzutu w przypadku tego patogenu jest uzasadniona. E. coli W celu uzasadnienia wskazania do stosowania leku przeciwko bakteriom E. coli przedłożono liczne wyniki badań i odniesienia do literatury. Wszystkie z wyjątkiem czterech badań przeprowadzono z zastosowaniem eksperymentalnego zakażenia bakteriami E. coli. Badania prowadzone były głównie w latach 1985 1998 i nie wykazały w jednoznaczny sposób optymalnej skuteczności dawki wynoszącej 10 mg/kg m.c. Zgłaszana wartość MIC dla szczepu zastosowanego w teście prowokacji wynosiła 0,06 µg/ml. Podawanie młodym brojlerom dawek wynoszących maksymalnie 35,4 mg/kg doprowadziło do optymalnego obniżenia poziomu śmiertelności oraz zmniejszenia liczby przypadków ponownego wyizolowania bakterii E. coli. W badaniach terenowych przeprowadzonych w latach 1997 1998 wykazano, że podawanie leku w ilości 50 ppm łagodziło objawy kliniczne, jednak nie powodowało eliminacji patogenu. W kolejnym badaniu terenowym przeprowadzonym w UE wykazano, że dawki wynoszące maksymalnie 20,6 mg/kg m.c. również umożliwiały kontrolowanie objawów klinicznych, jednak nie powodowały eliminacji patogenu. Te badania terenowe przeprowadzono ponad 20 lat temu i 3 Wallmann J., Schröer U., Kaspar H. (2007) Quantitative resistance level (MIC) of bacterial pathoges (Escherchia coli, Pasteurella multocida, Pseudomonas aeroginosa, Salmonella sp., Staphylococcus aureus) isolated from chickens and turkeys: National resistance monitoring by the BVL 2004/2005 4 Sellyei B Varga Z Szentesi-Samu K Kaszanyitzky E Magyar T (2009) Antimicrobial susceptibility of Pasteurella multocida isolated from swine and poultry Acta Vet Hung 57 (3): 357-67 38/53
dostarczane przez nie dane są ograniczone. W kolejnym badaniu wykazano, że dawka 12,52 mg/kg m.c. podawana przez 3 dni umożliwiała kontrolowanie objawów, jednak nie powodowała eliminacji patogenu. W dwóch badaniach przeprowadzonych w latach 1997 i 2002 wykazano, że po zakażeniu ptaków szczepem E. coli o zmniejszonej wrażliwości, dla którego wartość MIC wynosiła 0,5 µg/ml, skuteczność enrofloksacyny podawanej w dawce 10 mg/kg była mniejsza kontrola objawów klinicznych była słabsza, a w jednym z badań śmiertelność wynosiła około 43%. W badaniu przeprowadzonym w 2010 r. szczep E. coli zastosowany w zakażeniu eksperymentalnym nie nabył oporności od wcześniej wprowadzonego wieloopornego szczepu E. coli. W badaniu nie wykazano, aby jeden z izolatów E. coli nabył oporność od komensalnej flory bakteryjnej kur. Fluorochinolony są uznawane za weterynaryjne leki przeciwdrobnoustrojowe o decydującym znaczeniu w leczeniu posocznicowej postaci kolibakteriozy i przewlekłego nieżytu dróg oddechowych u drobiu, dla których istnieją tylko nieliczne alternatywne opcje leczenia, w związku z czym należy utrzymać wskazanie do stosowania tych leków. Jednak na podstawie przedłożonych danych nie jest możliwe ustalenie optymalnej dawki do stosowania w leczeniu zakażeń bakteriami E. coli kur. Indyki W celu wykazania podobieństwa farmakokinetyki enrofloksacyny u indyków do tej występującej u kur przedłożono trzy odniesienia do literatury. Dane są skąpe, jednak wskazują, że stężenia leku w płucach oraz wartość osoczowego parametru C max są podobne, podczas gdy wartość parametru AUC jest większa u indyków. Mycoplasma spp. W celu uzasadnienia wskazania do stosowania w leczeniu indyków z zakażeniem bakteriami Mycoplasma spp. przedłożono wyniki dwóch badań eksperymentalnych oraz jednego badania terenowego. Badania te przeprowadzono co najmniej 25 lat temu. W badaniu terenowym zastosowano symulację przewidywanej sytuacji zakażenia mieszane z udziałem Mycoplasma spp. W badaniach wykazano, że dawka wynosząca 10 mg/kg m.c. podawana przez 5 dni umożliwiała kontrolowanie objawów klinicznych w terenie, ale jedynie zmniejszała liczbę przypadków ponownego wyizolowania bakterii. Jednak w przypadku ciężkich zakażeń eksperymentalnych dawki wynoszące 35 i 66 mg/kg m.c. obniżały poziom śmiertelności oraz zmniejszały nasilenie objawów. Istnieją wystarczające dane uzasadniające wskazanie do stosowania leku w przypadku zakażeń bakteriami Mycoplasma spp. u indyków z oparte na fakcie, iż zwierzęta te uznaje się za gatunek o mniejszym znaczeniu i można dokonać ekstrapolacji danych dotyczących kur. P. multocida W celu uzasadnienia wskazania do stosowania w przypadku zakażeń bakteriami P. multocida u indyków przedłożono wyniki czterech badań eksperymentalnych przeprowadzonych z zastosowaniem różnych dawek. Dawki wynoszące od 1,5 mg/kg m.c. do 13,02 mg/kg m.c. umożliwiały skuteczne kontrolowanie poziomu zapadalności i śmiertelności. Biorąc pod uwagę wszystkie dane uznaje się, że wskazanie do leczenia z zakażenń bakteriami P.multocida u indyków w dawce wynoszącej 10 mg/kg m.c. podawanej przez 3 5 dni jest dopuszczalne. E. coli W celu uzasadnienia wskazania do stosowania w leczeniu zakażeń bakteriami E. coli przedłożono wyniki dwóch badań eksperymentalnych oraz dwóch badań terenowych. Badania terenowe były stare, a ze względu na nie najlepszą metodykę i sposób przedstawienia danych nie można uznać, iż ich wyniki 39/53
uzasadniają proponowaną dawkę. W nowszym badaniu laboratoryjnym (2007) z zastosowaniem symulacji warunków terenowych indykom podawano enrofloksacynę w dawce 10 mg/kg m.c. przez 5 dni, jednak nie oceniano liczby przypadków ponownego wyizolowania bakterii. Podawana dawka umożliwiała kontrolowanie objawów choroby. W badaniu eksperymentalnym przeprowadzonym w 2009 r. (z zastosowaniem wrażliwego izolatu E. coli) wykazano, że podawanie dziennej dawki wynoszącej 10 mg/kg m.c. przez 5 dni umożliwiało kontrolowanie objawów choroby i zmniejszało liczbę przypadków ponownego wyizolowania bakterii E.coli skuteczniej niż podanie dawki całkowitej (50 mg/kg m.c.) w ciągu 20 godzin, w przypadku którego bakterie E. coli wykrywano w tchawicy 4 dni po rozpoczęciu leczenia. Mimo że przedłożone dane nie uzasadniają w jednoznaczny sposób schematu dawkowania, biorąc pod uwagę fakt, że kolibaciloza jest bardzo powszechną chorobą występującą u indyków, a także uwzględniając znaczenie fluorochinolonów w leczeniu tej choroby, stwierdza się, że w ChPL dla omawianych produktów należy pozostawić wskazanie oraz schemat dawkowania. Oporność patogenów docelowych na leki przeciwdrobnoustrojowe W Europie istnieje kilka leków przeciwdrobnoustrojowych dopuszczonych do stosowania u kur i indyków w przypadku kolibacilozy (apramycyna, chlorotetracyklina, kolistyna, difloksacyna, doksycyklina oraz sulfadiazyna z trimetoprimem), jednak szerząca się wielolekooporność chorobotwórczych szczepów E. coli doprowadziła do powszechnego stosowania enrofloksacyny. Zazwyczaj oporność na fluorochinolony powstaje w sposób spontaniczny, wskutek mutacji punktowych prowadzących do zastąpienia aminokwasów w obrębie podjednostek gyra, gyrb, parc lub pare topoizomerazy, obniżenia ekspresji poryn błony zewnętrznej lub nadekspresji pomp aktywnie usuwających leki z komórki (ang. multidrug efflux pumps). Przedstawiono dane dotyczące wartości MIC enrofloksacyny względem patogenów docelowych (E. coli, P. multocida, M. gallisepticum, M. synoviae) izolowanych od drobiu z przypadków zakażeń dróg oddechowych lub posocznicy. Przedstawione dane wykazują, że w ciągu ostatnich 20 lat wartości MIC dla E. coli wzrosły, a zatwierdzone schematy dawkowania mogą nie być już optymalne. Poziom oporności E. coli izolowanych od kur został przez Wallmana (2007) oceniony jako niski, przy czym za wartość graniczną przyjęto 2 mg/l, a poziom oporności izolatów z lat 2004 2005 sięgał 4,6%. Jednak zgodnie ze sprawozdaniem EFSA/ECDC (2012) 5 oporność wskaźnikowych izolatów E. coli pochodzących od kur określa się jako umiarkowaną do wysokiej na poziomie 47%. Należy pamiętać, że ten poziom oporności opiera się na epidemiologicznych wartościach granicznych dla szczepów niepatogennych. W swojej pracy de Jong i wsp. 6 (2012) przytaczają dane pochodzące z programu nadzoru EASSA, zebrane w krajach UE. Oporność kliniczna na cyprofloksacynę bakterii E. coli pochodzących od kur wynosiła 1,9% w latach 1999 2000 i wzrastała w latach 2002 2003, osiągając wartość 5,9% w latach 2005 2006. W pracy stwierdzono, że wysokie wartości odnotowane w latach 2005 2006 wynikały z wysokiego poziomu oporności w Hiszpanii (24%), którego nie uwzględniono w sprawozdaniach z lat 1999 2000. W pracy tej oporność kliniczną oceniono z uwzględnieniem wartości granicznej dla cyprofloksacyny wg. kryteriów CLSI wynoszącej 4 mg/l. Odsetek bakterii E. coli o zmniejszonej wrażliwości na cyprofloksacynę (w oparciu o epidemiologiczną wartość graniczną wynoszącą 0,06 mg/l) wynosił 19,3% w latach 1999 2000 oraz 33,5% w latach 2005 2006. 5 European Food Safety Authority and European Centre for Disease Prevention and Control; The European Union Summary Report on antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2010. EFSA Journal 2012; 10(3):2598 [233 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2012.2598. Available online at www.efsa.europa.eu/efsajournal 6 de Jong A, Stephan B, Silley P.(2012).Fluoroquinolone resistance in E coli and Salmonella from healthy livestock and poultry in the EU. Journal of Applied Microbiology, 112: 239-245. 40/53
Dostarczono dane dotyczące wrażliwości bakterii E.coli wyizolowanych głównie w Niemczech w ramach programów monitorowania oporności GermVet 2008 7 i 2009 8 oraz Germap 2010 9 prowadzonych w latach 2004 2009. Izolaty pochodziły od drobiu z zakażeniami dróg oddechowych lub posocznicą. Zastosowano wartość graniczną wynoszącą 2 mg/l wg kryteriów CLSI. Zakres wartości MIC uzyskanych dla łącznej liczby ok. 2000 izolatów pochodzących od brojlerów, indyków i niosek wynosił 0,015 32 µg/ml, przy oporności sięgającej 8,7%. W większości badań wartość MIC 90 wynosiła 0,5 µg/ml. W najnowszym badaniu przeprowadzonym we Włoszech przez Russo i wsp. (2012) 10 stwierdzono, że 30,34% spośród 89 izolatów ptasiego patogennego szczepu E. coli (ang. avian pathogenic E. coli, APEC) pochodzących od indyków zaklasyfikowano jako oporne, a 40,45% jako średnio oporne na enrofloksacynę, przy wartości granicznej wynoszącej 2 µg/ml. Ponieważ enrofloksacyna wykazuje działanie bakteriobójcze zależne od stężenia, za wskaźniki skuteczności uznaje się stosunek AUC 0-24h /MIC oraz stosunek C max /MIC. Przyjęto, że wartości AUC 0-24h /MIC i C max /MIC wynoszące odpowiednio >100 i >8 pozwalają przewidzieć efekt kliniczny stosowania fluorochinolonów. W przypadku ciągłego podawania enrofloksacyny w wodzie do picia (w oparciu o dzienną dawkę wynoszącą 10 mg/kg m.c.), stężenia tego leku w osoczu w stanie stacjonarnym (C ss ) wynosiły 0,33 ± 0,04 µg/ml u indyków oraz 0,56 ± 0,13 µg/ml u kur. Biorąc pod uwagę zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do wartości C ss, jak również fakt, iż w kilku badaniach przytaczane wartości MIC 90 enrofloksacyny względem E. coli wynosiły 0,5-1 µg/ml, wydaje się, że uzyskanie w osoczu stężeń wyższych od wartości MIC u wszystkich osobników przeciwko wszystkim izolatom nie byłoby możliwe. Dostarczono wyniki kompleksowej analizy parametrów PK/PD. Analiza wykazała, że po podaniu enrofloksacyny w pojedynczej dawce j wynoszącej 10 mg/kg m.c. w zwalczaniu mniej wrażliwego izolatu E. coli( MIC = 0,5 µg/ml) stosunek AUC/MIC wynosił 28,8 u kur oraz 32,2 u indyków. Jeżeli stężenie enrofloksacyny w miejscu zakażenia tym samym patogenem w płucach wynosi 0,84 µg/g, wówczas stosunek C max /MIC jest znacznie niższy od klinicznie przewidywanej wartości wynoszącej 8. W swoim badaniu Haritova i wsp. (2011) 11 wykazali, że w przypadku podawania enrofloksacyny w dawkach wynoszących 10 mg/kg m.c. lub 50 mg/kg m.c. kurom zakażonym szczepem E. coli O78/H12 (MIC 0,01 µg/ml) przez 3 dni obie dawki umożliwiały kontrolowanie objawów klinicznych, jednak po 25 dniach od zakażenia patogen był nadal izolowany ze śledziony od ptaków otrzymujących dawkę 50 mg/kg m.c., podczas gdy w grupie otrzymującej dawkę 10 mg/kg m.c. ponowna izolacja dotyczyła płuc, wątroby, serca oraz śledziony. We wcześniejszym badaniu określono minimalne stężenie 7 GermVet (2008) Kaspar H., Römer A., Steinacker U., Mankertz J., Gowik P., Dombrowski S., Banspach N.; Berichte zur Resistenzmonitoringstudie 2008, Resistenzsituation bei klinisch wichtigen tierpathogenen Bakterien Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL). ISBN 978-3-0348-0422-6 http://www.bvl.bund.de/shareddocs/downloads/09_untersuchungen/archiv_berichte_resistenzmonitoring/bericht_resiste nzmonitoring_2008.pdf? blob=publicationfile&v=3 8 GermVet (2009) Kaspar H., Römer A., Steinacker U., Mankertz J., Gowik P., Dombrowski S., Banspach N.; Berichte zur Resistenzmonitoringstudie 2009, Resistenzsituation bei klinisch wichtigen tierpathogenen Bakterien Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL). ISBN 978-3-0348-0504-9. http://www.bvl.bund.de/shareddocs/downloads/09_untersuchungen/bericht_resistenzmonitoring_2009.pdf? blob=publi cationfile&v=2 9 GERMAP (2010) Antibiotika-Resistenz und Verbrauch Bericht über den Antibiotikaverbrauch und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzen in der Human- und Veterinärmedizin in Deutschland. Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL). ISBN 978-3-00-031622-7. http://www.bvl.bund.de/shareddocs/downloads/08_presseinfothek/germap_2010.pdf? blob=publicationfile&v=2. 10 Russo, E., Lucatello, L., Giovanardi, D., Cagnardi, P., Ortali, G., Di Leva, V., Montesissa, C. (2012). Approved medication of water with enrofloxacin to treat turkey colibacillosis: Assessment of efficacy using a PK/PD approach. Vet Microbiol, 161, 206-212. 11 Haritova, A., V. Urumova, M. Lutckanov, V. Petrov, and L. Lashev. 2011. Pharmacokinetic-pharmacodynamic indices of enrofloxacin in Escherichia coli O78/H12 infected chickens. Food and Chemical Toxicology 49:1530-1536 12 Population PK and PK/PD investigations and Monte Carlo simulations for a rational dose regimen. Toutain PL. J Vet Pharmacol Ther. 2006 (29) Suppl 1, 19-21. 41/53