Metotreksat fakty i mity Prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MON WIM Warszawa Kielce 29.01.2015.
Międzynarodowe rekomendacje leczenia MTX
Jak działa metotreksat? 1. Hipotetyczne mechanizmy - cytostatyk - immunosupresant - immunomodulator
MTX jako lek cytotoksyczny Cytostatyk z grupy antymetabolitów Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci komórek zwłaszcza szybko rosnących (nowotworowe, szpiku, błony śluzowej jamy ustnej i jelita cienkiego, pęcherza moczowego) Wskazania: ostra białaczka limfoblastyczna, nieziarniczy chłoniak złośliwy, rak piersi, jądra, jajnika, nowotwory głowy i szyi, rak płuca, mięsaki kości. Dawkowanie: Zwykle do 30 40 mg/m2 pc. 1 /d nie dłużej niż przez 5 dni, następnie zaleca się przynajmniej 2 tyg. przerwy. W chemioterapii skojarzonej dawka zależy od stosowanego schematu leczenia i toksyczności poszczególnych leków. Duże dawki (>100 mg/d) należy podawać we wlewie i.v. trwającym nie dłużej niż 24 h. Podlewski, Podlewska: Leki współczesnej terapii Medical Tribune 2009, 494-495, MPpl baza leków.
Przypuszczalny mechanizm działania MTX w dawce 25-30 mg/tydz 1/. Działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie syntezy puryn i pirymidyn zbyt małe dawki 2/. Działanie immunoregulujące poprzez adenozynę - zmniejszenie ekspresji cytokin Th1, zwiększenie Th2 3/. Działanie przeciwzapalne poprzez adenozynę hamowanie wydzielania cytokin przez monocyty/makrofagi
Działanie biologiczne (immunoregulujące poprzez adenozynę) MTX 1/. Na poziomie limfocytów: a. Zwiększenie produkcji cytokin przeciwzapalnych przez limfocyty Th-2 (IL-4 i IL-10) b. b. Zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych przez limfocyty Th-1 (IL-2 i IFNγ) 2/. Na poziomie monocytów (i limfocytów) a. Hamuje wydzielanie IL-1 i TNF-alfa b. Zwiększa produkcję rozpuszczalnego receptora dla TNF-alfa i IL-1ra c. Zmniejsza produkcję i uwalnianie IL-6
Działanie biologiczne (przeciwzapalne poprzez 3/. Modulowanie enzymów zapalnych: adenozynę) MTX a. Cyklooksygenazy COX2 (PGE 2 ), COX-1 (tromoksanu B 2 ) b. Lipooksygenazy leukotrienu B 4, wpływ na produkcję IL-2 i IFNγ przez Th1 4/. Zmniejszenie chemotaksji neutrofilów 5/. Zmniejszenie ekspresji genu kolagenazy metaloproteinazy -1 i zwiększenie TIMP-1
Działania niepożądane metotreksatu fakty i mity
Marskość wątroby - fakty 1. Przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u 15 49 % w pierwszych 4-5 latach leczenia - 2 x norma u 17 % (częściej u chorych na łuszczycę) - 3 x norma u < 5 % 2. Łagodne włóknienie u 15,3 % vs 9,1 % bez MTX, ciężkie włóknienie u 1,3 %, marskość u 0,5 % vs 0,3 %. 3. Uwzględnić NLPZ, alkohol, otyłość
Wytyczna 5: przerwanie terapii Jeśli aktywność ASPAT lub ALAT nie przekracza 3 krotnie normy należy dostosować dawkę MTX. Terapię MTX przerwać w przypadku gdy aktywność ASPAT lub ALAT przekracza normę 3-krotnie, Reinicjacja leczenia niższą dawką MTX możliwa jest w przypadku powrotu aktywności ASPAT/ALAT do wartości prawidłowych. W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości ASPAT/ALAT 3 x ULN, pomimo przerwania leczenia, należy rozszerzyć proces diagnostyczny chorób wątroby (nie jest zalecana biopsja)
Dolegliwości dyspeptyczne 1. Nudności, bóle brzucha, brak apetytu - u 37-66% chorych 2. Biegunka u 10% chorych 3. Owrzodzenie w jamie ustnej u 33%, rzadko poważne Ale: Ustępują po dodaniu kwasu foliowego lub podaniu pozajelitowym Zalecenie 3: Mocno jest zalecane zapisanie kwasu foliowego w dawce co najmniej 5 mg/tydz.
Powikłania płucne reumatoidalnego zapalenia stawów Zapalenie opłucnej Guzki reumatoidalne w tkance płucnej Śródmiąższowe zapalenia płuc Układowe zapalenie naczyń z nadciśnieniem płucnym
Niezależne czynniki ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Czynnik OR 95% CI p Wiek (na każde 5 lat) 1,35 1,001 1,68 0,007 Miano RF (na każde 100 IU/ml) 1,16 1,001 1,35 0,05 Roczna dawka MTX (na każde 100 mg/1 rok trwania RZS) 0,74 0,61 0,90 0,003 J.Kur-Zalewska. Praca doktorska WIM. 2012
Inne objawy niepożądane 1. Bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia nastroju u 21-59% 2. Zmiany rumieniowe skóry, owrzodzenia jamy ustnej u 20-60 % 3. Łysienie plackowate u 13% 4. Osłabienie zmęczenie u 15-27% 5. Leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość - u 3-26%, pancytopenia u 0,96-1,4% chorych
Bezwzględne: Wytyczna 1 przeciwwskazania do MTX Zaawansowana choroba nerek (klirens < 30 ml/min) Choroby wątroby (z aktywnością transaminaz > 2 x powyżej normy, wszystkie wirusowe) Ciąża lub niepewna skuteczność antykoncepcji, karmienie piersią Choroby tkanki płucnej (wg. ACR tylko istotne klinicznie śródmiąższowe zapalenie płuc związane z rzs lub o nieznanej przyczynie, DLCO<54*)
Względne Wytyczna 1 przeciwwskazania do MTX Alkoholizm lub narkomania w wywiadach Leukopenia < 3 tys/mm 3. (nie dotyczy zespołu Felty i zespołu dużych ziarnistych limfocytów), Trombocytopenia < 100 tys/mm 3 (< 50 tys wg ACR). Wywiad mielodysplazji, chorób limfoproliferacyjnych w ostatnich 5 latach. Ostre infekcje (bakteryjne, wirusowe, gruźlicze, grzybicze). Niektóre przewlekłe infekcje. Nowotwór złośliwy
Najważniejsze uwagi praktyczne w czasie stosowania metotreksatu
Pozostałe zalecenia międzynarodowe 2/. Dawka początkowa MTX p.o. 10-15 mg /tydzień z następowym jej zwiększaniem o 5mg co 2-4 tyg. do docelowej 20-30 mg /tydz. w zależności od odpowiedzi klinicznej i osobniczej tolerancji. Formę parenteralną należy rozważyć w przypadku nieadekwatnej odpowiedzi klinicznej lub nietolerancji MTX w formie doustnej. 3/. Wskazana suplementacja kwasu foliowego doustnie w dawce co najmniej 5 mg /tydzień 4/. Po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki aktywność ALT z lub bez AST, stężenie kreatyniny i morfologia z rozmazem powinny być badane co 1-1,5 miesiąca do czasu ustabilizowania dawki, dalej co 1-3 miesiące
Pozostałe zalecenia międzynarodowe 6/. Metotrexat cechuje się dobrym profilem bezpieczeństwa i może być stosowany przewlekle (tak długo jak jest potrzebny i nie powoduje pwoikłań) 7/. U chorych dotychczas nieleczonych preferowane jest rozpoczęcie leczenia samym MTX, z ewentualnym dodaniem do niego innych kslmpch (leczenie skojarzone zwiększa toksyczność)
Pozostałe zalecenia międzynarodowe 8/. Jako lek oszczędzający GKS jest zalecany w olbrzymiokomórkowym zapaleniu naczyń i polimialgii reumatycznej, może być rozważony u chorych na SLE i zapalenie wielomięśniowe. 9/. Metotrexat może być stosowany bezpiecznie w okresie okołooperacyjnym w przypadku zabiegów ortopedycznych. 10/. Terapię metotrexatem należy przerwać na co najmniej 3 miesiące przed planowanym poczęciem w przypadku kobiet jak i mężczyzn. Jest przeciwskazany w okresie ciąży jak i w czasie karmienia piersią
MTX doustny czy podskórny 1. Wskazania do leczenia podskórnego: Nietolerancja pokarmowa Nieskuteczność kliniczna dawki optymalnej 2. Uzasadnienie: Wchłanianie leku podawanego doustnie zwiększa się w sposób liniowy do dawki 15mg, w większych dawkach wchłania się coraz mniejsza ilość leku Mechanizm ten wynika z obecności transportera leku w jelicie i stanowi mechanizm obronny ustroju przed wchłanianiem substancji szkodliwych
Zastosowanie MTX w reumatologii 1. Jako lek z wyboru: Wczesne zapalenia stawów Reumatoidalne zapalenie stawów Łuszczycowe zapalenie stawów Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów
Zastosowanie MTX w reumatologii 2. Jako leczenie uzupełniające (głównie do GKS) Zapalenia dużych, średnich i małych naczyń Polimialgia reumatyczna Toczeń rumieniowaty układowy Zapalenie błony naczyniowej oka Sarkoidoza Twardzina skóry (tutaj bez GKS)