INSTYTUT FARMACEUTYCZNY RYDYGIERA 8, 01-793 WARSZAWA, POLSKA RAPORT z wynikami realizacji projektu POIG.01.03.01-14-068/08 Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczegółowym znaczeniu terapeutycznym i społecznym NEPAFENAC BROSZURA INFORMACYJNA 2017/2025 MARZEC 2016 1
1. Nomenklatura 1.1. Nazwa międzynarodowa: nepafenac 1.2. Nazwa chemiczna: 2-(2-Amino-3-benzoilofenylo)acetamid 1.3. Kody robocze: AHR-9434, AL.-6515 1.4. Nazwa handlowa: Nevanac (Alcon) Ilevro 1.5. CAS Registry Number: [78281-72-8] 1.6. Kod Klasyfikacji ATC: S 01 BC 10 2. Wzór strukturalny: Nepafenac 3. Wzór cząsteczkowy: C 15H 14N 2O 2 4. Masa cząsteczkowa: 254,2839 2
5. Działanie: Nepafenak, jest prolekiem niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), amfenaku. Po podaniu miejscowym do oka, nepafenak wnika do rogówki gdzie ulega przekształceniu do amfenaku, który hamuje cyklooksygenazę, enzym uczestniczący w wytwarzaniu prostaglandyn biorących udział w procesie zapalnym. Redukując wytwarzanie prostaglandyn w oku, preparat Nevanac może zmniejszyć nasilenie stanu zapalnego i bólu związanych z zabiegiem chirurgicznym w obrębie oka. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, pozbawione niektórych działań niepożądanych kortykosteroidów, są stosowane miejscowo w przebiegu operacji okulistycznych oraz w leczeniu przewlekłym zapalenia spojówek i rogówki, pourazowego zespołu bólowego, owrzodzeń i stanów zapalnych, na ogół w postaci kropli ocznych. Preparat Nevanac (zawiesina 1 mg/ ml) jest stosowany trzy razy dziennie. Starsze leki wskazane w zapobieganiu i leczeniu pooperacyjnego bólu i stanu zapalnego po zabiegu usunięcia zaćmy, jak Acular firmy Allergan (ketorolac tromethamine 0,5%) lub Voltaren firmy Novartis (diclofenac sodium 0,1%), wymagają podawania cztery, a stosowane w ty samym wskazaniu krople z kortykosteroidami lub antybiotykami więcej razy dziennie. 6. Wskazania: Nevanac jest wskazany do zapobiegania i leczenia bólu i stanu zapalnego jakie mogą wystąpić po zabiegu usunięcia zaćmy z oka. Nevanac 0,1% jest wskazany także do ograniczania ryzyka pooperacyjnego obrzęku plamki żółtej po zabiegu chirurgicznego usunięcia zaćmy u pacjentów cierpiących na cukrzycę. 7. Postaci farmaceutyczne i dawkowanie: Nevanac (Alcon), krople oczne, zawiesina 1 mg/ ml. Nevanac (Alcon), krople oczne, zawiesina 3 mg/ ml. W przypadku zawiesiny 1 mg/ ml, dawkę stanowi jedna kropla leku do chorego oka trzy razy na dobę. W przypadku zawiesiny 3 mg/ ml, dawkę stanowi jedna kropla leku do chorego oka raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć w dniu poprzedzającym operację usunięcia zaćmy, dodatkową kroplę leku należy podać przed zabiegiem. Podawanie leku 3
kontynuuje się przez dwa do trzech tygodni po operacji, jeżeli lek stosowano do zapobiegania bólowi i stanowi zapalnemu, przez 60 dni, jeżeli stosowano go w celu zapobieżenia wystąpieniu obrzęku plamki. Na rynku amerykańskim zawiesina 0,3% (3mg/1 ml) nepafenaku dostępna jest pod nazwą handlową Ilevro (firmy Alcon). Leczenie należy rozpocząć w dniu poprzedzającym operację usunięcia zaćmy, dodatkową kroplę leku należy podać przed zabiegiem. Podawanie leku kontynuuje się przez dwa pierwsze tygodnie po operacji. 8. Dane farmakokinetyczne: Po podawaniu do obu oczu kropli Nevanac trzy razy na dobę, stwierdzano obecność małych, ale oznaczalnych stężeń nepafenaku i amfenaku w osoczu u większości ochotników, odpowiednio po 2 i 3 godzinach od podania. Po podaniu do oczu średnie wartości C max nepafenaku i amfenaku w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 0,310±0,104 ng/ml i 0,422±0,121 ng/ml. Amfenak ma duże powinowactwo do albumin surowicy. Nepafenak podlega względnie szybkiej bioaktywacji do amfenaku przy udziale hydrolaz zlokalizowanych wewnątrz oka. Następnie, amfenak podlega intensywnemu metabolizmowi prowadzącemu do wytworzenia bardziej polarnych metabolitów, obejmującemu hydroksylację pierścienia aromatycznego, prowadzącą do wytworzenia połączeń glukuronidowych. Analiza radiochromatograficzna przeprowadzana przed i po hydrolizie przy udziale β- glukuronidazy wykazała, że wszystkie metabolity oprócz amfenaku znajdowały się w formie połączeń z kwasem glukuronidowym. Amfenak był głównym metabolitem w osoczu, na który przypadało około 13% całkowitej radioaktywności osocza. Drugim najistotniejszym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu był 5-hydroksynepafenak, stanowiący około 9% całkowitej radioaktywności przy stężeniu C max. Zarówno nepafenak, jak i amfenak nie hamują in vitro aktywności metabolicznej żadnego z głównych ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) w stężeniach do 300 ng/ml. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom 14C-nepafenaku, stwierdzono, że wydzielanie z moczem jest główną drogą wydalania pochodnych radioaktywnych, na którą przypada 85% dawki. 4
9. Badania kliniczne: Skuteczność preparatu Nevanac oceniano w czterech głównych badaniach z udziałem łącznie 1 201 pacjentów, u których wykonywano operację zaćmy. W jednym badaniu porównywano preparat stosowany raz, dwa razy lub trzy razy dziennie z placebo u 220 pacjentów. W innych trzech badaniach z udziałem łącznie 981 pacjentów porównywano preparat Nevanac stosowany trzy razy dziennie z placebo, kroplami do oczu zawierającymi ketorolak albo zarówno z placebo, jak i ketorolakiem. Lek był skuteczniejszy niż placebo i tak samo skuteczny jak ketorolak w redukowaniu objawów stanu zapalnego. W badaniu porównującym różne dawki najniższą częstość niepowodzeń stwierdzono u pacjentów stosujących preparat trzy razy na dobę. Gdy lek był porównywany z placebo, u około 70% pacjentów stosujących preparat nie występowały objawy stanu zapalnego po dwóch tygodniach, w porównaniu z 17% do 59% pacjentów stosujących placebo. W badaniu porównującym preparat Nevanac z ketorolakiem u około 65% pacjentów w obu grupach nie występowały objawy stanu zapalnego lub były one nieznaczne. Od lipca 2009 roku prowadzono badania fazy III nepafenaku w zapobieganiu obrzękowi plamki u pacjentów z retinopatią cukrzycową poddawanych operacji usunięcia zaćmy. Badanie zakończono w listopadzie 2010 roku, w maju 2011 wyniki zaprezentowano na dorocznej konferencji 2011 ARVO. Nepafenac 0,1% podawany 3xdziennie przez 3 miesiące poprawiał ostrość widzenia oraz grubość plamki. Prowadzono badania kliniczne fazy III także w zapaleniu spojówek oraz w degeneracji plamki związanej z wiekiem.[thomson Reuters Pharma] 10. Sytuacja rynkowa: Na polskim rynku dostępnych jest aktualnie osiem preparatów NLPZ w postaci kropli ocznych, zawierających pięć substancji czynnych: indometacynę (roztwór Indocollyre 0,1%, Laboratoire Chauvin), diklofenak (roztwory: Dicloabak 0,1% i Naclof 0,1% podmiotu odpowiedzialnego Laboratoires Thea oraz Difadol 0,1%/WZF Polfa), ketorolak (Acular roztwór 5 mg/ml firmy Allergan), nepafenac (Nevanac zawiesina 0,1% i 0,3% firmy Alcon) oraz bromfenak (Yellox roztwór 0,09% firmy Bausch&Lomb). Preparaty diklofenaku (Dicloabak 0,1%, Naclof 0,1% i Difadol 0,1%) podlegają aktualnie refundacji [wykaz leków refundowanych obowiązujący od 1 stycznia 2016 roku], przy 5
cenach odpowiednio: 22,45 PLN (but. 10 ml), 11,51 PLN (but. 5 ml) i 12,19 PLN (but. 5 ml) pacjent płaci ryczałt wysokości odpowiednio: 3,20 PLN, 3,48 PLN i 4,16 PLN. Preparaty Indocollyre, Acular, Nevanac i Yellox nie są refundowane. [Wykaz Leków Refundowanych obowiązujący od 1 stycznia 2016] Opakowanie 5 ml kropli 1 mg/ml preparatu Nevanac aktualnie kosztuje ok. 60 PLN, opakowanie 5 ml kropli 3 mg/ml kosztuje ok. 105 PLN. Lek pojawił się w 2011 roku na rynku, początkowo opakowanie kropli 0,1% kosztowało ok. 101 PLN. Od stycznia do sierpnia 2011 r. sprzedano 2339 opakowań preparatu Nevanac za ponad 80,5 tys. PLN. Nie jest refundowany w lecznictwie otwartym. W sześciu miesiącach od stycznia do czerwca 2012 roku NFZ dofinansował 160 opakowań preparatu Nevanac (pp. w lecznictwie zamkniętym) na kwotę ponad 8 930 zł. [źródło: NFZ] W dniu 30 września 2013 roku Rada Przejrzystości uznała za uzasadnione objęcie refundacją leku Nevanac (nepafenac) we wskazaniu: zmniejszenie ryzyka pooperacyjnego obrzęku plamki żółtej związanego z zabiegiem chirurgicznego usunięcia zaćmy u pacjentów z cukrzycą. Lek powinien być dostępny dla chorych za odpłatnością 30 proc. w ramach nowej, wspólnej grupy limitowej z diklofenakiem, jednak do tej pory nie pojawił się w wykazach leków refundowanych. [Wykaz Leków Refundowanych obowiązujący od 1 stycznia 2016 roku] 11. Zaawansowanie projektu nepafenak w Instytucie Farmaceutycznym: W ramach realizacji projektu UDA-POIG 01.03.01-14-068/08-11 pn.: Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczególnym znaczeniu terapeutycznym i społecznym Zadanie 5 T. V. Opracowanie technologii substancji farmaceutycznej nepafenak oraz postaci farmaceutycznej preparatu zawiesina do oczu 1mg/mL, do stosowania miejscowo w przebiegu operacji okulistycznych oraz leczeniu przewlekłym zapalenia spojówek i rogówki, pourazowego zespołu bólowego, owrzodzeń i stanów zapalnych: 6
1. Przeprowadzono poszukiwania w bazach patentowo-literaturowych i analizę stanu ochrony prawnej dla nepafenaku w zakresie: metod syntezy, polimorfizmu, form leku. 2. Opracowano procedury analityczne pozwalające na charakterystykę tożsamościową, polimorficzną i jakościową substancji nepafenak, substratów i zanieczyszczeń. Opracowano nowy sposób otrzymywania substancji nepafenaku charakteryzujący łagodnymi warunkami prowadzenia reakcji. Opracowano metodyki analityczne do kontroli międzyoperacyjnej procesu. Szarże laboratoryjne nepafenaku certyfikowano. Wykonano badania stresowe substancji czynnej. 3. Dokonano transferu syntezy ze skali laboratoryjnej do pilotowej. Wykonano szarżę pilotową, na podstawie której przygotowano dokumentację walidacyjną. Dla surowców, półproduktów oraz stosowanych odczynników opracowano specyfikacje i instrukcje analityczne. Przeprowadzono walidacje metod analitycznych i certyfikację surowców. Zgodnie z dokumentacją wytworzono trzy serie walidacyjne API. Metody analityczne stosowane do badania API poddano walidacji. Certyfikowano szarże walidacyjne. Spełniały one założone kryteria. Wykazano stabilność nepafenaku po 24 miesiącach. 4. Przeprowadzono szereg prób mających na celu opracowanie technologii produktu leczniczego. Wykonano próby z zastosowaniem zarówno składu alternatywnego jak również zgodnego ze składem preparatu referencyjnego, stosując dwie metody sterylizacji produktu końcowego. Opracowano sposób otrzymywania wielkości cząstek nepafenaku zgodnie z obecnymi wytycznymi. Przeanalizowano możliwości zastosowania różnych substancji zwiększających lepkość preparatu. Opracowano metody analityczne na produkcie referencyjnym oraz instrukcję analityczną, specyfikacje zwolnieniowe i stabilnościowe dla produktu leczniczego. Wykonano analizę dla trzech serii wielkolaboratoryjnych i 6 miesięczne badania stabilności. Opracowano specyfikacje na materiały wyjściowe oraz materiały opakowaniowe. 5. W ramach przygotowania do badania klinicznego wykonano optymalizację modelu do badań farmakodynamicznych in vitro. 7
6. Opracowano Moduł 3.2.S (ASMF) dokumentacji dla substancji aktywnej nepafenak (API) w formacie CTD oraz wstępną wersję Modułu 3.2.P dokumentacji dla produktu leczniczego. 12. Odnośniki literaturowe: 1. Friedman S.M., Almukhtar T.H., Baker C.W., Glassman A.R., Elman M.J., Bressler N.M., Maker M.P., Jampol L.M., Melia M. Topical nepafenec in eyes with noncentral diabetic macular edema. Retina 2015, 35(5): 944 2. Bucolo C., Marrazzo G., Platania C.B., Romano G.L., Drago F., Salomone S. Effects of topical indomethacin, bromfenac and nepafenac on lipopolysaccharide-induced ocular inflammation. J. Pharm. Pharmacol. 2014, 66(7): 954 3. Ulrich J.N. Topical nepafenac after intravitreal injection: a prospective double-masked randomized controlled trial. Retina. 2014, 34(3): 509 4. Jones B.M., Neville M.W. Nepafenac: an ophthalmic nonsteroidal antiinflammatory drug for pain after cataract surgery. Ann. Pharmacother. 2013, 47(6): 892 5. Nardi M. Nepafenac in the prevention and treatment of okular inflammation and pain following cataract burgery and in the prevention of post-operative macular oedema in diabetic patients. European Ophthalmic Review 2012, 6(3): 169 6. Jurys M., Mrukwa-Kominek E. Zastosowanie nepafenaku w okulistyce. Przegląd Okulistyczny 2012, 3(47): 15 7. Naithani P., Puranik S., Vashisht N., Khanduja S., Kumar S., Garg S. Role of topical nepafenac in prevention and treatment of macular edema after vitreoretinal surgery. Retina 2012, 32(2): 250 8. Yanni S.E., Clark M.L., Yang R., Bingaman D.P., Penn J.S. The effects of nepafenac and amfenac on retinal angiogenesis. Brain Res Bull 2010, 81(2-3): 310 9. Hariprasad S.M., Sanders M., Chastain J., Curtis M., Faulkner R., Dahlin D. Periocular distribution of nepafenac and amfenac after topical administration of nepafenac in the Rabbit. Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (ARVO) (May 3-7, Fort Lauderdale) 2009, Abst 5999-A622 8
10. Klaas C., Clever J., Hsu H., Lily T., Akduman L. Effect of nepafenac vs. bromfenac on OCT measured macular thickness after cataract burgery. Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (ARVO) (May 3-7, Fort Lauderdale) 2009, Abst 1378 11. Libondi T., Jonas J. Topical nepafenac for treatment of age-related macular degeneration. 8th Int Symp Ocular Pharmacol Ther (ISOPT) (December 3-6, Rome) 2009, Abst 12. Camillo R.A., Zaidman G.W., Liu W.M. The analgesic effect of topically applied nepafenac and bromfenac ophthalmic solution on normal adult eses. Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (ARVO) (April 27-May 1, Fort Lauderdale) 2008, Abst 96/A123 13. Duong H.V., Westfield K.C., Chalkley T.H. Ketorolac tromethamine LS 0.4% versus nepafenac 0.1% in patients having cataract surgery prospective randomized double-masked clinical trial. J Cataract Refract Surg 2007, 33(11): 1925 14. Lane S.S., Modi S.S., Lehmann R.P., Holland E.J. Nepafenac ophthalmic suspension 0.1% for the prevention and treatment of ocular inflammation associated with cataract burgery. J Cataract Refract Surg 2007, 33(1): 53 Inne źródła: EMA http://www.ema.europa.eu FDA Drugs@FDA www.accessdata.fda.gov Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej http://bip.urpl.gov.pl/produkty-lecznicze Wykaz Leków Refundowanych Narodowy Fundusz Zdrowia Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji ww.aotm.gov.pl 9
Opracowanie: Teresa Paszkowska-Reymer Ewa Krzywdzińska Aktualizacja: lipiec 2010 r., marzec 2011 r., październik 2011 r., wrzesień 2012 r., marzec 2013 r., lipiec 2013 r., grudzień 2013 r., kwiecień 2014 r., październik 2014 r., marzec/kwiecień 2015 r. Ostatnia aktualizacja: luty 2016 r. 10