AMH - Anti-Müllerian Hormone

AMH (ang. anti-müllerian hormone) nowoczesna ocena rezerwy jajnikowej Powszechnie wiadomo, iż wraz z wiekiem kobiety zmniejsza się zapas jej komórek jajowych, a tym samym zdolność do posiadania potomstwa. Spadek płodności obserwuje się od 30 roku życia, a ryzyko nie uzyskania ciąży w okresie roku starań rośnie z 5 % (20 25 rż) do 30 % (35 38 rż). Wiek kobiety i jej rezerwa jajnikowa wpływają na jakość komórek jajowych, ale jednocześnie nie wykazują ścisłej z nią korelacji. Odpowiedni marker jako czynnik predykcyjny prognozujący możliwość zajścia w ciążę staje się niezbędny w ocenie indywidualnej szansy pary z wywiadem niepłodności, przystępującej do leczenia metodami rozrodu wspomaganego. Dotychczas najlepiej poznanymi parametrami, odgrywającymi najważniejszą rolę w ocenie skuteczności metod wspomaganego rozrodu ART (ang. Assisted Reproductive Technology) w przypadku kobiety są: wiek, rezerwa jajnikowa, jakość komórek jajowych, a w przypadku partnera: jakość nasienia (żywotność, stopień fragmentacji DNA plemnika). Obecnie za pomocą takich paramterów jak: wiek kobiety, liczba pęcherzyków antralnych (ang. Antral Follicle Count, AFC), poziom hormonu antymüllerowskiego (ang. Anti-Müllerian Hormone, AMH), inhibina B, stężenie FSH w trzecim dniu cyklu, możemy ocenić odpowiedź organizmu kobiety na stymulację owulacji. Jednakże nadal informacja ta jest niewystarczająca; pacjenci z problemem niepłodności pragną uzyskać od klinicysty możliwie precyzyjną odpowiedź na szansę zajścia w ciążę. Najnowsze doniesienia naukowe dowodzą, iż najlepszym parametrem celem precyzyjnej oceny szansy niepłodnych pacjentów na urodzenie dziecka jest hormon AMH [1]. Hormon antymüllerowski zwany inaczej substancją hamującą müllerowskie (ang. Müllerian-Inhibiting Substance, MIH) to dimeryczna glikoproteina należąca do grupy transformujących czynników wzrostu β [2,3]. Występuje on zarówno u kobiet jak i u mężczyzn, ale odgrywa odmienną rolę u każdej z płci. U kobiet znamienną obecność AMH stwierdza się dopiero po okresie dojrzewania płciowego w komórkach ziarnistych pierwotnych pęcherzyków jajnikowych o średnicy 4-6 mm, gdzie jest produkowany [4,5]. Fakt wyłącznie jajnikowego pochodzenia AMH potwierdził La Marca i jego wsp. w pracy, w której poziom AMH był niewykrywalny u kobiet w okresie 3-5 dni po obustronnym usunięciu jajników [6]. Poziom AMH w surowicy odzwierciedla pulę małych pęcherzyków jajnikowych, o czym świadczy poprzedzenie spadku liczby wzrastających pęcherzyków obniżeniem wartości AMH we krwi obwodowej [7]. Największą jego ekspresję obserwuje się w pęcherzykach preantralnych i antralnych. AMH poprzez swoją aktywność parakrynną hamuje stymulowany przez FSH wzrost i rozwój pozostałych pęcherzyków pierwotnych, zapewniając jednocześnie selekcję pęcherzyka dominującego [8]. Stały poziom AMH w czasie cyklu miesiączkowego kobiety powoduje, iż AMH stanowi unikalny parametr endokrynologiczny, oceniający funkcje żeńskich gonad płciowych [6,8], idealny jako: wskaźniki oceny płodności parametr liczby rosnących pęcherzyków jajnikowych marker rezerwy jajnikowej czynnik prognostyczny przedwczesnego wygasania funkcji jajników. AMH jako parametr płodności dostarcza informacji zarówno o puli pęcherzyków jajnikowych, jakim dysponuje kobieta w danym okresie dojrzałości płciowej, jak i o ich jakości. Wraz z wiekiem kobiety zmniejsza się zapas pęcherzyków jajnikowych, co odzwierciedlają wartości AMH we krwi krążącej. W czasie porodu noworodek płci żeńskiej posiada 1 do 2 milionów oocytów, w okresie dojrzewania pozostaje 300 do 500 tysięcy, z czego 498 tysięcy ulega atrezji, a zaledwie 400 500 oocytów dojrzewa i owuluje. Stężenie AMH obniża się wraz z wiekiem kobiety [9,10] do poziomu niewykrywalnego w okresie menopauzy [7,8]. Pomiar wartości hormonu antymüllerowskiego pozwala ocenić aktualną płodność kobiety i oszacować czas, w jakim będzie ona w stanie zajść w ciążę. AMH nie wykazuje korelacji ze wskaźnikiem masy ciała, jakkolwiek wraz z wiekiem kobiety dochodzi do spadku jego poziomu, a wzrostu BMI, nie obserwuje się, aby występowała zależność między tymi parametrami, sugerując, iż odwrotna korelacja jest raczej drugorzędowa i podyktowana wiekiem kobiet [10]. Zmian stężenia AMH nie odnotowuje się również w sytuacjach, gdy dochodzi do spadku endogennych gonadotropin, takich jak: ciąża [6], podaż agonistów GnRH [11] oraz w przypadku przyjmowania przez kobietę tabletek antykoncepcyjnych [10-14]. Świadczy to, iż aktywność jajników jest niecykliczna, FSH-niezależna i trwa nawet w sytuacjach supresji przysadkowego FSH, udowadniając tym samym, iż poziom AMH odzwierciedla stały FSH-niezależny wzrost pierwotnych pęcherzyków jajnikowych[5].

Ścisły związek wartości AMH z pulą pierwotnych pęcherzyków jajnikowych dostarcza również innych istotnych informacji w diagnostyce zaburzeń funkcji jajników. U kobiet z hypogonadyzmem hypogonadotropowym poziomy AMH są prawidłowe, wskazując, iż proces rekrutacji pęcherzyków jajnikowych nie zostaje zniesiony [6], co zostało potwierdzone przez Van Elburga i wsp. w przypadku młodych niemiesiączkujących kobiet cierpiących na jadłowstręt psychiczny [15]. W przypadku zaś hypogonadyzmu hypergonadotropowego, cechującego się wtórnym brakiem miesiączki związanym z przedwczesnym wygasaniem funkcji jajników (ang. Premature Ovarian Failure, POF), poziomy AMH w surowicy są bardzo niskie, a nawet nieoznaczalne i ściśle korelują z ilością małych pęcherzyków jajnikowych [16]. Pomiar stężenia AMH odgrywa również istotną rolę w diagnostyce początkowego stadium przedwczesnego wygasania funkcji jajników u prawidłowo jeszcze miesiączkujących kobiet z umiarkowanym wzrostem gonadotropin przysadkowych. Rozpoczynająca się niewydolność jajników w swoim pierwszym stadium może ujawnić się pod postacią nieregularnych cykli miesiączkowych (przejściowa niewydolność jajników) i w ciągu 3 do 10 lat przechodzi w stadium menopauzy [5,17]. Dotychczasowe badania wykazały, iż oznaczenie stężenia AMH pozwala precyzyjnie rozróżnić początkowe stadium POF z regularnymi cyklami miesiączkowymi od stadium przejściowej niewydolności jajników u pacjentek nie spełniających wszystkich kryteriów zespołu POF [5,18]. Etiologia wczesnej utraty pęcherzyków jajnikowych może mieć podłoże genetyczne, autoimmunologiczne, zapalne, spowodowane radio-, chemioterapią. Dodatnio korelujące wartości AMH z liczbą pierwotnych pęcherzyków jajnikowych pozwalają na zastosowanie AMH jako precyzyjnego markera przedwczesnego wygasania funkcji jajników. Informacja jaką dostarcza AMH umożliwia kobietom ocenę płodności, zaplanowanie przyszłego potomstwa, zabezpieczenie się przed utratą komórek jajowych poprzez kriokonserwację oocytów czy tkanki jajnikowej. Długoterminowe badania naukowe wykazały, iż pomiar AMH stanowi niezawodny i wczesny marker uszkodzenia jajników, a obniżenie jego poziomu poprzedza zmiany innych parametrów funkcji gonad żeńskich [20-23]. Ocena gonadotoksyczności chemio- czy radioterapii za pośrednictwem AMH pozwoliłaby na ustalenie odpowiednich schematów postępowania klinicznego, indywidualnego dla każdej pacjentki, pozbawiając konieczności rozważenia kiedy należy zastosować strategię zachowania płodności [5]. Podwyższone wartości AMH obserwuje się u kobiet z zespołem policystycznych jajników (ang. Polycystic Ovary Syndrome, PCOS), co jest wynikiem wzmożonej syntezy i sekrecji AMH przez komórki ziarniste [7,24]. W stosunku do prawidłowych jajników, w gonadach policystycznych stężenie AMH w komórkach ziarnistych wykazuje się być 75 razy wyższe [25], co może być spowodowane zakłóceniem procesu folikulogenezy, prowadząc tym samym do nadmiernej akumulacji preantralnych i antralnych pęcherzyków jajnikowych [26]. Podwyższone wartości AMH obserwowane przed okresem dojrzewania u dziewczynek z wywiadem rodzinnym PCOS, jak również u dorastających kobiet z PCOS regularnie miesiączkujących, świadczyć mogą, iż zmiana w procesie rozwoju pęcherzyków zachodzi na etapie niemowlęctwa i wczesnego okresu dojrzewania, zanim dojdzie do klinicznego ujawnienia się fenotypu dysfunkcyjnych jajników [27,28]. Poziom AMH wykazuje ścisłą korelację z cieżkością przebiegu zespołu PCOS. W policystycznych jajnikach obserwuje się 6 razy większą liczbę pęcherzyków pierwotnych w porównaniu do zdrowych jajników, co wynikać może z hamującego wpływu wysokich wartości AMH na zmniejszenie puli pierwotnych pęcherzyków, opóźniając tym samym proces starzenia się jajników [24]. AMH wydaje się być wysoce specyficznym i czułym parametrem diagnostycznym zespołu PCOS, mogącym zastąpić istotne kryterium diagnostyczne, jakim jest liczba pęcherzyków antralnych, znajdującym również zastosowanie w sytuacjach, gdy badanie USG jest niedostępne [29]. Pomiar stężenia AMH może być przydatny w ustaleniu terapeutycznego postępowania u kobiet z PCOS, jako czynnik predykcyjny odpowiedzi na cytrynian klomifenu czy też w ocenie skuteczności leczenia lekami poprawiającymi biologiczne działanie insuliny [30]. Spadek funkcji reprodukcyjnych spowodowany obniżaniem się wraz z wiekiem zapasu pęcherzyków jajnikowych i jakości oocytów odzwierciedlony znamiennym zmniejszeniem się wartości AMH, udowadnia, iż jest on idealnym markerem oceny rezerwy jajnikowej i wiarygodnym czynnikiem predykcyjnym przyszłego życia reprodukcyjnego. Innymi stosowanymi parametrami w analizie redukcji rezerwy jajnikowej są: wzrost poziomu FSH, spadek stężenia inhibiny B, liczby pęcherzyków antralnych (ang. Antral Follicle Count, AFC) w badaniu USG. Dotychczasowe prace naukowe wskazują, iż najbardziej precyzyjnym parametrem rezerwy jajnikowej jest AMH [5,9,31].

Celem oceny rezerwy jajnikowej jest: wykrycie pacjentek młodych z obniżoną rezerwą jajnikową przyspieszone leczenie wykrycie pacjentek w średnim wieku, które nadal posiadają wartościowe komórki jajowe ustalenie dalszego postępowania klinicznego wykluczenie pacjentek, które nie mają szansy na uzyskanie ciąży (koszty leczenia, uciążliwość) W 2002 Seifer i wsp. wykazali związek pomiędzy stężeniem AMH a odpowiedzią jajników na stymulację gonadotropinami [32]. Doniesienie to rozpoczęło lawinę badań naukowych, w efekcie których wykazano, iż AMH stanowi czynnik rokowniczy odpowiedzi jajnikowej na proces stymulacji owulacji, a co za tym idzie pozwala przewidzieć efekt leczenia za pomocą metod rozrodu wspomaganego. Stałość wartości AMH w czasie cyklu miesiączkowego u kobiety pozwala na zastosowanie go jako niezależnego markera odpowiedzi jajnikowej w procesie kontrolowanej stymulacji owulacji w metodach ART [5,33]. AMH odzwierciedlając prawdopodobną reakcję gonad żeńskich na proces stymulacji analogami gonadotropin, pozwala przewidzieć zarówno słabą jak i nadmierną odpowiedź, umożliwiając jednocześnie dostosowanie odpowiednich dawek farmakologicznych. Zapewnia to uzyskanie efektu leczenia w przypadku kobiet z POF oraz zapobiega wystąpieniu zespołu hiperstymulacji jajników (ang. Ovarian Hiperstymulation Syndrome, OHSS) [34-35]. Kolejnym krokiem w badaniach naukowych stała się chęć znalezienia skutecznej odpowiedzi na często zadawane klinicystom pytanie niepłodnych pacjentów jaką mamy szansę na urodzenie dziecka? Prowadzono badania naukowe nad korelacją wartości AMH a morfologią zarodka, częstością występowania aneuploidii [37]. W 2009 roku Nelson i jego wsp. przeprowadzili prospektywne badanie 340 pacjentek podchodzących do IVF, w którym wykazali znaczny wzrost częstości urodzeń wraz ze zwiększeniem się wartości AMH w surowicy. Jednak takie wyniki mogły mieć związek z pozytywną korelacją stężeń AMH i wysokiej liczby uzyskanych oocytów [33]. Tymczasem Łukaszuk i wsp. w przeprowadzonym badaniu potwierdzili wyniki Nelsona, wskazując na istotny statystycznie związek wartości AMH z częstością urodzeń u kobiet poddanych IVF [1]. To największe dotychczas przeprowadzone badanie, oparte o grupę 607 pacjentek. Badanie wykazało, iż szanse na urodzenie dziecka są największe przy wartościach AMH powyżej 2,4 ng/ml, dwukrotnie niższe gdy AMH znajdowało się w granicach 1ng/ml, zaś najniższe przy AMH poniżej 0,2 ng/ml. Poza tym wartości AMH powyżej 1,4 ng/ml dawały 4-krotny wzrost szansy urodzenia dziecka w porównaniu do sytuacji, gdy AMH wynosiło 0,6 ng/ml [1]. Dodatkowo oceniając wiek pacjentek, szanse urodzenia dziecka u kobiet powyżej 37 roku życia były o 50% niższe w porównaniu do kobiet poniżej 35 roku życia [1]. Różnica w częstości ciąż w zależności od wieku pacjentek wynosiła 30,9% w grupie z wysokimi poziomami AMH, a 26,6% w przypadkach z obniżoną rezerwą jajnikową (AMH 0,6-1,4 ng/ml) [1]. Wyniki badania wykazują, iż AMH może stanowić prawie idealny parametr, pozwalając na precyzyjne określenie szansy pacjentów w uzyskaniu dziecka i ustaleniu odpowiedniej strategii postępowania klinicznego w ośrodkach zajmujących się rozrodem wspomaganym. Podsumowując, hormon antymüllerowski odgrywa znaczącą rolę w procesie folikulogenezy i steroidogenezy, pozwalając coraz lepiej zrozumieć patofizjologię żeńskich gonad płciowych. Poznanie zależności między poziomem AMH i puli pęcherzyków jajnikowych pozwala precyzyjnie ocenić płodność pacjentki w różnym jej okresie życia, oszacować czas na założenie rodziny dla kobiet realizujących karierę zawodową, zaplanować odpowiednią strategię postępowania klinicznego w przypadku pacjentek onkologicznych, czy z przedwczesnym wygasaniem funkcji jajników. Ścisła korelacja z ilością pierwotnych pęcherzyków jajnikowych umożliwia ocenę spodziewanej odpowiedzi jajników na stymulację analogami gonadotropin w programach rozrodu wspomaganego, zapewniając tym samym możliwość ustalenia skutecznego schematu stymulacji owulacji z uzyskaniem jak największej liczby pęcherzyków jajnikowych, jednocześnie pozbawionego działań niepożądanych. Ostatnie badania wykazują, iż posługując się AMH można przewidzieć szansę na urodzenie dziecka i zaproponować właściwe postępowanie terapeutyczne indywidualne dla każdej niepłodnej pary, zgłaszającej się do kliniki leczenia niepłodności. Wiele jednak kwestii dotyczących fizjologii AMH i jego klinicznej roli pozostaje nadal niewyjaśnionych i wymaga dalszych badań. Przyszłe prace naukowe skupiają uwagę na pozajajnikowym znaczeniu AMH. Zlokalizowano receptory dla AMH typu II w tkankach poza jajnikami, takich jak endometrium, ludzkie komórki linii nowotworowych, pochodzenia szyjkowego, endometrialnego, nabłonka jajnikowego, czy też gruczołu piersiowego [38-43].

Bibliografia 1. Łukaszuk K., Liss J., Łukaszuk M., Jakiel G. The use of ovarian reserve parameters for prediction of live birth in women undergoing assisted reproduction practical aspects. Dane nieopublikowane. 2. Cate R.L., Mattaliano R.J., Hession C., Tizard R., Farber N.M., Cheung A., Ninfa E.G., Frey A.Z., Gash D.J., Chow E.P., et al. Isolation of the bovine and human genes for Müllerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell. 1986 Jun 6;45(5):685-98. 3. Pepinsky R.B., Sinclair L.K., Chow E.P., Mattaliano R.J., Manganaro T.F., Donahoe P.K., Cate R.L. Proteolytic processing of mullerian inhibiting substance produces a transforming growth factor-beta-like fragment. J Biol Chem. 1988 Dec 15;263(35):18961-4. 4. Weenen C., Laven J.S., Von Bergh A.R., Cranfield M., Groome N.P., Visser J.A., Kramer P., Fauser B.C., Themmen A.P. Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod. 2004 Feb;10(2):77-83. 5. La Marca A., Broekmans F.J., Volpe A., Fauser B.C., Macklon N.S.; ESHRE Special Interest Group for Reproductive Endocrinology-- AMH Round Table. Anti-Mullerian hormone (AMH): what do we still need to know? Hum Reprod. 2009 Sep;24(9):2264-75. Epub 2009 Jun 11. 6. La Marca A., Giulini S., Orvieto R., De Leo V., Volpe A. Anti-Müllerian hormone concentrations in maternal serum during pregnancy. Hum Reprod. 2005 Jun;20(6):1569-72. Epub 2005 Feb 25. 7. La Marca A., Volpe A. Anti-Müllerian hormone (AMH) in female reproduction: is measurement of circulating AMH a useful tool? Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Jun;64(6):603-10. 8. Speroff L., Fritz M.. Kliniczna ginekologia endokrynologiczna i niepłodność. Medipage. Warszawa. 2007. Wyd. 1 9. de Vet A, Laven JS, de Jong FH, Themmen AP, Fauser BC. Antimüllerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging. Fertil Steril. 2002 Feb;77(2):357-62. 10. La Marca A., Sighinolfi G., Giulini S., Traglia M., Argento C., Sala C., Masciullo C., Volpe A., Toniolo D. Normal serum concentrations of anti-müllerian hormone in women with regular menstrual cycles. Reprod Biomed Online. 2010 Oct;21(4):463-9. Epub 2010 May 24. 11. Mohamed K.A., Davies W.A., Lashen H. Antimüllerian hormone and pituitary gland activity after prolonged down-regulation with goserelin acetate. Fertil Steril. 2006 Nov;86(5):1515-7. Epub 2006 Sep 14. 12. Arbo E., Vetori D.V., Jimenez M.F., Freitas F.M., Lemos N., Cunha-Filho J.S. Serum anti-mullerian hormone levels and follicular cohort characteristics after pituitary suppression in the late luteal phase with oral contraceptive pills. Hum Reprod. 2007 Dec;22(12):3192-6. Epub 2007 Nov 2. 13. Somunkiran A., Yavuz T., Yucel O., Ozdemir I. Anti-Müllerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007 Oct;134(2):196-201. Epub 2007 Mar 1. 14. Streuli I., Fraisse T., Pillet C., Ibecheole V., Bischof P., de Ziegler D. Serum antimüllerian hormone levels remain stable throughout the menstrual cycle and after oral or vaginal administration of synthetic sex steroids. Fertil Steril. 2008 Aug;90(2):395-400. Epub 2007 Oct 24. 15. van Elburg A.A., Eijkemans M.J., Kas M.J., Themmen A.P., de Jong F.H., van Engeland H., Fauser B.C. Predictors of recovery of ovarian function during weight gain in anorexia nervosa. Fertil Steril. 2007 Apr;87(4):902-8. Epub 2007 Jan 18. 16. Massin N., Guibourdenche J., Bachelot A., Fiori O., Kuttenn F., Misrahi M., Touraine P. Serum anti-müllerian hormone expression in women with premature ovarian failure. Hum Reprod. 2007 Jan;22(1):117-23. Epub 2006 Sep 5. 17. Soules M.R., Sherman S., Parrott E., Rebar R., Santoro N., Utian W., Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001 Nov;76(5):874-8. 18. Knauff E.A., Eijkemans M.J., Lambalk C.B., ten Kate-Booij M.J., Hoek A., Beerendonk C.C., Laven J.S., Goverde A.J., Broekmans F.J., Themmen A.P. Anti-Mullerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with varying degrees of hypergonadotropic ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 2008 19. Anderson R.A., Themmen A.P., Al-Qahtani A., Groome N.P., Cameron D.A. The effects of chemotherapy and long-term gonadotrophin suppression on the ovarian reserve in premenopausal women with breast cancer. Hum Reprod. 2006 Oct;21(10):2583-92. Epub 2006 Jul 4. 20. Loverro G., Guarini A., Di Naro E., Giacomantonio L., Lavopa C., Liso V.: Ovarian function after cancer treatment in young women affected by Hodgkin disease (HD). Hematology, 2007, 12, 141-147. 21. Lutchman Singh K., Muttukrishna S., Stein R.C., McGarrigle H.H., Patel A., Parikh B., Groome N.P., Davies M.C., Chatterjee R. Predictors of ovarian reserve in young women with breast cancer. Br J Cancer. 2007 Jun 18;96(12):1808-16. Epub 2007 May 29 22. van Beek R.D., van den Heuvel-Eibrink M.M., Laven J.S., de Jong F.H., Themmen A.P., Hakvoort-Cammel F.G., van den Bos C., van den Berg H., Pieters R., de Muinck Keizer-Schrama S.M. Anti-Mullerian hormone is a sensitive serum marker for gonadal function in women treated for Hodgkin's lymphoma during childhood. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Oct;92(10):3869-74. Epub 2007 Aug 28. 23. Lie Fong S., Lugtenburg P.J., Schipper I., Themmen A.P., de Jong F.H., Sonneveld P., Laven J.S. Anti-müllerian hormone as a marker of ovarian function in women after chemotherapy and radiotherapy for haematological malignancies. Hum Reprod. 2008 Mar;23(3):674-8. Epub 2008 Jan 23. 24. Mulders A.G., Laven J.S., Eijkemans M.J., de Jong F.H., Themmen A.P., Fauser B.C. Changes in anti-müllerian hormone serum concentrations over time suggest delayed ovarian ageing in normogonadotrophic anovulatory infertility. Hum Reprod. 2004 Sep;19(9):2036-42. Epub 2004 Jun 24.

25. Pellatt L., Hanna L., Brincat M., Galea R., Brain H., Whitehead S., Mason H. Granulosa cell production of anti-müllerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):240-5. Epub 2006 Oct 24 26. Wang J.G., Nakhuda G.S., Guarnaccia M.M., Sauer M.V., Lobo R.A. Müllerian inhibiting substance and disrupted folliculogenesis in polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2007 Jan;196(1):77.e1-5. 27. Sir-Petermann T., Maliqueo M., Codner E., Echiburú B., Crisosto N., Pérez V., Pérez-Bravo F., Cassorla F. Early metabolic derangements in daughters of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4637-42. Epub 2007 Sep 11. 28. Siow Y., Kives S., Hertweck P., Perlman S., Fallat M.E. Serum Müllerian-inhibiting substance levels in adolescent girls with normal menstrual cycles or with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2005 Oct;84(4):938-44. 29. Pigny P., Merlen E., Robert Y., Cortet-Rudelli C., Decanter C., Jonard S., Dewailly D. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5957-62. 30. Piltonen T., Morin-Papunen L., Koivunen R., Perheentupa A., Ruokonen A., Tapanainen J.S. Serum anti-müllerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2005 Jul;20(7):1820-6. Epub 2005 Mar 31. 31. Van Rooij I.A., Broekmans F.J., te Velde E.R., Fauser B.C., Bancsi L.F., Jong F.H. et al. Serum anti-mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Hum Reprod 2002;17:3065 71. 32. Seifer D.B., MacLaughlin D.T., Christian B.P., Feng B., Shelden R.M. Early follicular serum müllerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril. 2002 Mar;77(3):468-71. 33. Nelson S.M., Yates R.W., Fleming R. Serum anti-mullerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles implications for individualization of therapy. Hum Reprod 2007;22:2414 21. 34. Nakhuda G.S., Chu M.C., Wang J.G., Sauer M.V., Lobo R.A. Elevated serum müllerian-inhibiting substance may be a marker for ovarian hyperstimulation syndrome in normal women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2006 May;85(5):1541-3. Epub 2006 Mar 29. 35. Tremellen K.P., Kolo M., Gilmore A., Lekamge D.N. Anti-mullerian hormone as a marker of ovarian reserve. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2005 Feb;45(1):20-4. 36. Lee T.H., Liu C.H., Huang C.C., Wu Y.L., Shih Y.T., Ho H.N., Yang Y.S., Lee M.S. Serum anti-müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum Reprod. 2008 Jan;23(1):160-7. Epub 2007 Nov 13. 37. Lie Fong S., Baart E.B., Martini E., Schipper I., Visser J.A., Themmen A.P., de Jong F.H., Fauser B.J., Laven J.S. Anti-Müllerian hormone: a marker for oocyte quantity, oocyte quality and embryo quality? Reprod Biomed Online. 2008 May;16(5):664-70. 38. Wang J., Dicken C., Lustbader J.W., Tortoriello D.V. Evidence for a Müllerian-inhibiting substance autocrine/paracrine system in adult human endometrium. Fertil Steril. 2009 Apr;91(4):1195-203. Epub 2008 Mar 7. 39. Barbie T.U., Barbie D.A., MacLaughlin D.T., Maheswaran S., Donahoe P.K. Mullerian Inhibiting Substance inhibits cervical cancer cell growth via a pathway involving p130 and p107. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Dec 23;100(26):15601-6. Epub 2003 Dec 11. 40. Renaud E.J., MacLaughlin D.T., Oliva E., Rueda B.R., Donahoe P.K. Endometrial cancer is a receptor-mediated target for Mullerian Inhibiting Substance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 4;102(1):111-6. Epub 2004 Dec 23. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 3;102(18):6513. 41. Masiakos P.T., MacLaughlin D.T., Maheswaran S., Teixeira J., Fuller A.F. Jr, Shah P.C., Kehas D.J., Kenneally M.K., Dombkowski D.M., Ha T.U., Preffer F.I., Donahoe P.K. Human ovarian cancer, cell lines, and primary ascites cells express the human Mullerian inhibiting substance (MIS) type II receptor, bind, and are responsive to MIS. Clin Cancer Res. 1999 Nov;5(11):3488-99. 42. Ha T.U., Segev D.L., Barbie D., Masiakos P.T., Tran T.T., Dombkowski D., Glander M., Clarke T.R., Lorenzo H.K., Donahoe P.K., Maheswaran S. Mullerian inhibiting substance inhibits ovarian cell growth through an Rb-independent mechanism. J Biol Chem. 2000 Nov 24;275(47):37101-9. 43. Segev D.L., Ha T.U., Tran T.T., Kenneally M., Harkin P., Jung M., MacLaughlin D.T., Donahoe P.K., Maheswaran S. Mullerian inhibiting substance inhibits breast cancer cell growth through an NFkappa B-mediated pathway. J Biol Chem. 2000 Sep 15;275(37):28371-9.