(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 187965

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 187965 ( 2 1) Numer zgłoszenia: 324675 (22) Data zgłoszenia: 02.04.1998 (13) B1 (51) IntCl7 C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 495/04 (54) Nowe pochodne 2-merkaptobenzenosulfonamidu i sposób ich otrzymywania (43) Zgłoszenie ogłoszono: 16.08.1999 BUP 17/99 (73) U praw niony z patentu: Akademia Medyczna, Gdańsk, PL (45) o udzieleniu patentu ogłoszono: 30.11.2004 W UP 11/04 (72) Tw órcy w ynalazku: Zdzisław Brzozowski, Gdańsk, PL PL 187965 B1 (57) 1. Nowe pochodne 2-merkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza chlor lub fluor, R oznacza grupę metylową lub wodór, R2 oznacza wodór lub grupę metylową, a Y jest grupą pochodzącą od skondensowanych układów heterocyklicznych 1,2,4-triazolu o wzorach ogólnych 2-8, w których R3 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorometylową, R4 oznacza w odór lub grupę trifluorom etylową, R 5 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorometylową, a R6, R 7 i R8 oznaczają grupę metylową lub wodór. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 6 Wzór 7 Wzór 9 Wzór 10

Nowe pochodne 2-merkaptobenzenosulfonamidu i sposób ich otrzymywania Zastrzeżenia patentowe 1. Nowe pochodne 2-merkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza chlor lub fluor, R 1 oznacza grupę metylową lub wodór, R2 oznacza wodór lub grupę metylową, a Y jest grupą pochodzącą od skondensowanych układów heterocyklicznych 1,2,4- triazolu o wzorach ogólnych 2-8, w których R3 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorometylową, R4 oznacza wodór lub grupę trifluorometylową, R5 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorometylową, a R6, R7 i R8 oznaczają grupę metylową lub wodór. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza chlor lub fluor, R 1oznacza grupę m etylową lub wodór, R2 oznacza wodór lub grupę metylową, a Y jest grupą pochodzącą od skondensowanych układów heterocyklicznych 1,2,4- triazolu o w zorach ogólnych 2-8, w których R3 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorom etylową, R4 oznacza w odór lub grupę trifluorom etylową, R 5 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorometylową, a R6, R7 i R oznaczają grupę metylową lub wodór, znamienny tym, że 3- m etylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 9, w którym X jest chlorem lub fluorem, R 1oznacza grupę m etylow ą lub wodór, a R2 jest wodorem lub grupą metylową, poddaje się reakcji z heteroarylohydrazynami o wzorze ogólnym 10, w którym Ar jest 2- pirydylem, 3-chloro-5-(trifluorometylo) piryd-2-ylem, 5-chloro-3- (trifluorometylo) piryd-2- ylem, 6-metylo-4-(trifluorometylo) piryd-2-ylem, 3-metylopirydazyn-6-ylem, 2-chinolilem, 1-izochinolilem, 2-chinoksalilem, 1-ftalazynylem lub 3-metylotieno[3,2-d]pirymidy-7-ylem, korzystnie w środowisku wrzącego toluenu lub benzenu, a otrzymane pochodne 2-merkaptosulfonamidu o wzorze ogólnym 1 lub pośrednio powstające pochodne N -(1,1-diokso-1,4,2- benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny o wzorze ogólnym 11, w którym X, R 1, R 2 i Ar m ają określone wyżej znaczenia, wyodrębnia się przez odsączenie, przy czym w przypadku otrzymania pochodnych N -(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny poddaje się je dalszej przemianie w środowisku wrzącej pirydyny, z której wykrystalizowuje się osady pochodnych 2- m erkaptobenzenosulfonam idu o w zorze ogólnym 1. * * * Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2-merkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza chlor lub fluor, R 1 oznacza grupę m etylową lub wodór, R2 oznacza wodór lub grupę metylową, a Y jest grupą pochodzącą od skondensowanych układów heterocyklicznych 1,2,4-triazolu o wzorach ogólnych 2-8, w których R3 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorometylową, R4 oznacza wodór lub grupę trifluorometylową, R 5 oznacza wodór, chlor lub grupę trifluorometylową, a R6, R7 i R8 oznaczają grupę metylową lub wodór, a także sposób ich otrzym ywania. Znane pochodne 2-merkaptobenzenosulfonamidu są reprezentowane przez szeregi otrzym anych dotąd N-(2-m erkaptobenzenosulfonylow ych) pochodnych: mocznika, karbaminianów alkilowych, guanidyny, 2-aminoimidazoliny, 2-aminopirymidyny, 2-imidazolidynonu, 2-am inobenzim idazolu i 3,5-diam ino-1,2,4-triazolu. Związki te charakteryzują się, w zależności od podstawników pierścienia benzenowego i atomu azotu grupy sulfonamidowej, różnymi kierunkami i siłą działania farmakologicznego, zwłaszcza przeciwcukrzycowego [Brzozowski Z., Wójcikowski Cz., Acta Polon. Pharm- Drug Research 47, 45 (1990)], przeciwarytm icznego, obniżającego lub podwyższającego ciśnienie krwi [Pomarnacka E., Sci. Pharm.: 55, 121 (1987); 55, 127 (1987); 62, 373 (1994). - Brzozowski Z. i współpracownicy: polski patent nr 173901; Acta Polon. Pharm - Drug Research: 42, 501 (1985); 47, 57 (1990); 48, 39 (1991); 50, 353 (1993); 51, 393 (1994); 52, 223

187 965 3 (1995); 53, 443 (1996)], przeciw nowotworow ego lub AIDS - przeciw w irusow ego [Brzozowski Z. i współpracownicy, polski patent nr 173244; Acta Polon. Pharm- Drug Research: 52, 99 (1995); 52, 287 (1995); 53, 269 (1996); 54, 215 (1997)]. Dotychczas nieznane były pochodne 2-merkaptobenzenosulfonamidu, w których atom azotu grupy sulfonamidowej jest związany z pierścieniem 1,2,4-triazolu skondensowanym z innym układem heterocyklicznym, a w szczególności nieznane były pochodne 2 - merkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1, w którym X, R 1, R 2 Y m ają określone wyżej znaczenia. Sposób otrzymywania nowych pochodnych o wzorze ogólnym 1 charakteryzuje się według wynalazku tym, że 3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny o wzorze ogólnym 9, w którym X jest chlorem lub fluorem, R 1 oznacza grupę metylową lub wodór, a R 2 jest wodorem lub grupą metylową, poddaje się reakcji z heteroarylohydrazynami o wzorze ogólnym 1 0, w którym Ar jest 2-pirydylem, 3-chloro-5-(trifluorometylo)piryd-2-ylem, 5-chloro-3-(trifluorometylo) piryd-2-ylem, 6-metylo-4-(trifluorometylo)piryd-2-ylem, 3-metylopirydazyn-6- ylem, 2 -chinolilem, 1-izochinolilem, 2 -chinoksalilem, 1 -ftalazynylem lub 3-metylotieno[3,2- d]pirymidyn-7-ylem, korzystnie w środowisku wrzącego toluenu lub benzenu i otrzymane pochodne 2 -merkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1 lub pośrednio powstające pochodne N -(1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo) hydrazyny o wzorze ogólnym 11, w którym X, R 1, R2 i Ar mają określone wyżej znaczenia, wyodrębnia się przez odsączenie. W przypadku otrzymania pochodnych N -(1, 1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny poddaje się je dalszej przemianie w środowisku wrzącej pirydyny, z której już na gorąco lub podczas ochładzania krystalizują osady pochodnych 2 -m erkaptobenzenosulfonam idu o w zorze ogólnym 1, w którym X, Y, R 1 i R 2 m ają określone wyżej znaczenia. Przeprowadzając sposobem według wynalazku reakcje 3 - m e t y l o t i o d i o k s o - 1,4,2- benzoditiazyn z heteroarylohydrazynam i stwierdzono, że ich przebieg z utw orzeniem pochodnej 2 -merkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1 lub pośrednio powstającej pochodnej N-( 1,1-diokso-1,4 2-benzoditiazyn-3-ylo) hydrazyny o wzorze ogólnym 11 zależy głównie od rodzaju użytej do reakcji heteroarylohydrazyny o wzorze ogólnym 1 0, ale może być też uwarunkowany zbyt m ałą rozpuszczalnością wytworzonych pośrednich produktów reakcji o w zorze ogólnym 1 1, które po rozpuszczeniu we wrzącej pirydynie bardzo łatwo ulegają dalszej przem ianie w pochodne 2 -m erkaptobenzenosulfonam idu o w zorze ogólnym 1. Stwierdzono również, że ogrzewanie w środowisku wrzącej pirydyny wyodrębnionej ewentualnie mieszaniny 2 -merkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1 z jego pośrednio pow stającą pochodną N -(1, 1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny o w zorze ogólnym 1 1, pozw ala na otrzym anie z w ysoką w ydajnością czystej pochodnej 2 -m erkaptobenzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 1. Ponadto stw ierdzono też, że reakcje 3-metylotio- 1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn o w zorze ogólnym 9 z heteroarylohydrazynam i o w zorze ogólnym 10 przeprow adzane bezpośrednio w środowisku wrzącej pirydyny przebiegają z utw orzeniem złożonych m ieszanin produktów ubocznych i produktów utlenienia pochodnych 2 -merkaptobenzenosulfonamidu do ich disulfidów. D otychczasowe wyniki wstępnych badań biologicznych (in vitro) wykazały, że te nieznane wcześniej związki są z reguły obdarzone umiarkowanym lub silnym działaniem AIDSprzeciwwirusowym, którego przykłady przedstaw iono w tabeli 1. Z kolei poszerzone badania biologiczne (in vitro) otrzymanego 4-chloro-5-metylo-2- m erkapto-n-(1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyn-3-ylo) benzenosulfonam idu, który został przedstawiony w przykładach XIII i XIV, wykazały jego w ysoką również aktywność w odniesieniu do 10 mutantów HIV, zwłaszcza odpornych na działanie znanych środków AIDS-przeciwwirusowych, którą przedstaw iono w tabeli 2. W rezultacie związki te i ich analogi m ogą mieć zastosowanie w lecznictwie i przemyśle farmaceutycznym jako potencjalne środki A ID S-przeciw w irusow e, w zględnie jako półprodukty do syntezy pochodnych o podobnym lub innym działaniu biologicznym. Poniższe przykłady wyjaśniają dokładniej sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

4 187 965 Przykład I Roztwór 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2- benzoditiazyny i 1,1 g (10 mmoli) pirydyn-2-ylohydrazyny w 25 cm 3 bezwodnego toluenu mieszając ogrzew a się w temperaturze wrzenia przez okres 40-45 godzin, po czym otrzymaną zawiesinę ochładza się do temperatury 25 C. Osad produktu reakcji odsącza się, przemywa czterema porcjami toluenu po 3 cm 3 i suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100 C. Otrzymuje się 3,4 g (95%) 4-chloro-5-metylo-2-merkapto-N-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piryd -3-ylo)benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w tem peraturze 202-204 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3230 (NH); 2545 (SH); 1660, 1615 (O N ); 1340, 1140 (SO2). Widmo 1HNM R (DMF-d7 ):δ = 2,30 (s, 3H); 6,92-7,62 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,27 (s, 0,6H) i 8,37 (s, 0,4H). Przykład II 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio- 1,1 -diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 2,12 g (10 mmoli) 3-chloro-5-(trifluorometylo)piryd-2-ylohydrazyny dodaje się do 25 cm bezwodnego toluenu i postępuje się dalej jak w przykładzie I. Otrzymuje się 3,2 g (70%) 4- chloro-5-metylo-2-merkapto-n-[8-chloro-6-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piryd-3- ylo] benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w temperaturze 293-295 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3240 (NH); 2555 (SH); 1655, 1615 (O H ); 1350, 1130 (SO2). Widmo 1HNMR (DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3H), 7,64 (s, 1H); 8,01 (s, 2H); 8,04-8,08 (szer.s, 1H); 8,36 (m, 1H). Przykład III Do mieszaniny 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-7-m etylo-3-m etylotio-1,1-diokso-1,2,4- benzoditiazyny i 2,12 g (10 mmoli) 5-chloro-3-(trifluorometylo) piryd-2-ylohydrazyny dodaje się 25 cm 3 bezwodnego toluenu i postępuje się dalej jak w przykładzie I. Otrzymuje się 2,9 g (63%) 4-chloro-5-metylo-2-merkapto-N-[6-chloro-8(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo [4,3-a] piryd-3-ylo]benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w temperaturze 296-300 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3100 (NH); 2530 (SH); 1645, 1630 (O N ); 1330, 1140 (SO2). Widmo 1HNM R(DMSO-d6): δ = 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,09 (s, 2H); 8,14-8,37 (szer, s, 1H), 8,51 (s, 1H). Widmo 13CNM R (DMSO-d6): δ = 18,89; 117,07; 119,94; 123,77; 125,89; 126,25; 131,23; 133,03; 134,42; 134,66; 137,54; 138,05; 138,84; 143,79. Przykład IV Do mieszaniny 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2- benzoditiazyny i 1,92 g (10 mm oli) 6-m etylo-4- (trifluorometylo) piryd-2-ylohydrazyny dodaje się do 25 cm 3 bezwodnego toluenu i postępuje się dalej jak w przykładzie I. Otrzymuje się 3,6 g (83%) 4-chloro-5-metylo-2-merkapto-N-[5-metylo-7-(trifluorometylo)-1,2,4-triazolo [4,3-a]piryd-3-ylo]benzenosulfonam idu o tem peraturze topnienia 207-209 C. Widmo IR (KBr, cm-1) 3305 (NH); 2545 (SH); 1660, 1610 (C=N); 1350, 1135 (SO2). Widmo 1HNM R (DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); 2,86 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7,87-7,95 (szer. s, 1H); 8,02 (s, 1H). Przykład V Zawiesinę 5,88 g (20 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 3,2 g (20 mmoli) chinol-2-ilohydrazyny w 80 cm3 bezw odnego toluenu mieszając ogrzewa się przez okres 35-40 godzin do zaniku wydzielania się CH 3 SH, po czym ochładza się do 20 C. Osad odsącza się, przemywa się kolejno czterema porcjami toluenu po 5 cm 3 i trzema porcjami metanolu po 5 cm3. Po wysuszeniu uzyskuje się 7,4 g (91%) N-(chinol-2- ilo)-n'-(6-chloro-7-m etylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny topniejącej z rozkładem w tem peraturze 256-256,5 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3230, 3175 (HN=NH); 1658 (O N ); 1345, 1140 (SO2). Widmo 1HNM R (DMSO-d6): δ =2,38 (s, 3H), 7,35-8,13 (m, 8 H); 11,96 (s, 1H); 12,41 (s, 1H). Do 20 cm3 odwodnionej pirydyny dodaje się 4,05 g (10 mmoli) otrzymanej N-(chinol- 2-ilo)-N'-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny i ogrzewa się 1 godzinę w tem peraturze wrzenia, po czym otrzym any roztwór pozostawia się do krystalizacji,

187 965 5 3 w temperaturze pokojowej, na okres 1-2 godzin. Osad odsącza się, przemywa kolejno 2 cm pirydyny, trzema porcjami metanolu po 3 cm3 i porcją 3 cm 3 heksanu, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100 C. Otrzymuje się 3,9 g (96%) 4-chloro-5- me-tylo-2-merkapto-n-(1,2,4-triazolo[4,3-a] chinol-3-ilo)benzenosulfonamidu topniejącego z rozkładem w tem peraturze 258-259 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3240 (NH); 2538 (SH); 1635, 1610 (C=N); 1325, 1150 (SO2). Widmo 1HNMR (DM SO-d6): δ = 2,32 (s, 3H), 7,35-7,90 (m, 7H); 8,34 (s, 1H); 9,36 (s, 0,5H); 9,40 (s, 0,5H). Widmo 13CNMR (DMSO-d6): δ = 18,92; 113,60; 117,29; 123,71; 126,54; 128,88; 129,77; 130,32; 130,97; 131,87; 132,27; 132,88; 134,27; 136,36; 137,72; 142,92; 146,39. Przykład VI Zawiesinę 5,88 g (20 mmoli) 6-chloro-6-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 3,2 g (20 m m oli) chinol -2-ilohydrazyny w 120 cm bezwodnego benzenu m ieszając ogrzewa się przez okres około 40 godzin w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH 3 SH, po czym ochładza się do 20 C. Osad odsącza się, przemywa się kolejno trzema porcjami benzenu po 3 cm 3 i trzema porcjami metanolu po 5 cm3. Po wysuszeniu otrzymuje się 7,5 g (92%) N- (chinol-2-ilo)-n'-(6-chloro-8-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny topniejącej z rozkładem w tem peraturze 233-234 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3325, 3185 (HN-NH); 1652 (O N ); 1320, 1150 (SO2). Widmo 1HNMR (DM SO-d6): δ= 2,63 (s, 3H), 7,30-7,48 (m, 4H); 7,63-7,80 (m, 2H); 8,09 (t, 2H); 11,95 (s, 1H); 12,35 (s, 1H). Do 12 cm 3 odwodnionej pirydyny dodaje się 4,05 g (10 mmoli) otrzymanej N-(chinol- 2-ilo)-N'-(6-chloro-8-metylo-1,1 -diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny i mieszając ogrzewa się 1 godzinę w temperaturze wrzenia, po czym otrzymany roztwór pozostawia się do krystalizacji bez dostępu powietrza w temperaturze pokojowej na okres do 2 godzin. Osad odsącza się, przemywa kolejno dwoma porcjami po 1 cm 3 pirydyny, dwoma porcjami m etanolu po 2 cm i trzema pocjam i toluenu po 3 cm3, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100 C. Otrzymuje się 2,9 g (72%) 4-chloro-6-metylo-2-merkapto-N- ( 1,2,4-triazolo[4,3-a]chinol-3-ilo)benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w tem peraturze 235-236 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3255, 3115 (NH); 2560 (SH); 1630, 1615 (C = N), 1325, 1155 (SO2). Widmo 1HNM R(DM SO-d 6 ): δ = 2,66 (s, 3H); 7,20-7,90 (m, 8 H); 9,17 (s, 0,6H); 9,21 (s, 0,4H). Przykład VII Do mieszaniny 5,3 g (20 mmoli) 6-fluoro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 3,2 g (20 mmoli) chinol -2-ilohydrazyny dodaje się 120 cm 3 bezwodnego benzenu i postępuje dalej jak w przykładzie VI. O trzym uje się 7,1 g (94% ) N -(chinol-2-ilo)-n '-(6-fluoro-1,1- diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny topniejącej z rozkładem w tem peraturze 225,5-226,5 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3318, 3205 (HH-NH); 1658 (C = N); 1380, 1145 (SO2). Widmo 1HNMR (DM SO-d6): δ= 7,23-7,92 (m, 6 H), 8,10 (t, 2H); 11,99 (s, 1H); 12,42 (s, 1H). Do 12 cm odwodnionej pirydyny dodaje się 3,8 g (10 mmoli) otrzymanej N-(chinol-2- ilo)-n'-(6 -fluoro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny i dalej postępuje się jak w przykładzie VI. Otrzymuje się 3,5 g (93%) fluoro-2-merkapto-n-(1,2,4-triazolo [4,3-a] chinol -3-ilo)benzenosulfonam idu topniejącego w tem peraturze 227-228 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3345, 3210 (NH); 2543 (SH); 1635, 1610 (C=N), 1335, 1150, 1140 (SO2). Widmo 1HNM R (DM SO-d6): δ = 7,07-7,17 (m, 1H), 7,34-7,88 (m, 7H); 8,17 (q, 1H); 9,36 (s, 0,5H); 9,40 (s, 0,5H). Przykład VIII Do mieszaniny 5,6 g (20 mmoli) 6-chloro-3-m etylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 3,2 g (20 mmoli) chinol-2-ilohydrazyny dodaje się 130 cm 3 bezw odnego benzenu i postępu-

6 187 965 je dalej jak w przykładzie VI. Uzyskuje się 7,7 g (98%) N- ( chinol -2-ilo) -N' - (6-chloro- 1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny topniejącej z rozkładem w temperaturze 244-245 C. W idmo IR (KBr, cm-1): 3235, 3230 (HNNH); 1665 (C=N); 1360, 1150, 1135 (SO2). Widmo 1HNM R (DMSO-d6): δ = 7,36-7,86 (m, 7H); 8,10 (t, 2H); 11,99 (s, 1H); 12,45 (s, 1H). Do 12 cm odwodnionej pirydyny dodaje się 3,91 g (10 mmoli) otrzymanej N-(chinol -2- ilo) -N' - ( 6-chloro-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny i dalej postępuje się jak w przykładzie VI. Otrzymuje się 3,8 g (97%) 4-chloro-2-m erkapto-n-(1,2,4-triazolo[4,3-a] chinol -3-ilo)benzenosulfonamidu topniejącego z rozkładem w temperaturze 247,5-248, 5 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3200 (NH); 2537 (SH); 1635, 1610 (C = N), 1335, 1150 (SO2). Widmo 1HNM R (DMSO-d6): δ = 7,30-8,11 (m, 9H); 9,35 (s, 0,5H); 9,39 (s, 0,5H). Przykład IX Zawiesinę 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 1,6 g (10 mmoli) izochinol - 1-ilohydrazyny w 60 cm3 bezwodnego toluenu mieszając bez dostępu powietrza ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 30-35 godzin. Po ochłodzeniu do 20 C odsącza się osad, który przem yw a się kolejno trzem a porcjami toluenu po 5 cm3 i trzema porcjami metanolu po 3 cm3, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100 C. Otrzymuje się 3,0 g (73%) 4-chloro-5-metylo-2- m erkapto-n -(1,2,4-triazolo[3,4-a]izochinol-3-ilo)benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w temperaturze 303-304 C. W idmo (KBr, cm-1): 3295 (NH); 2555 (SH); 1648, 1605 (CN); 1345, 1135 (SO2). Widmo 1HNM R(DMSO-d6): δ = 2,31 (s, 3H); 7,22 (d, 1H); 7,62-8,03 (m, 7H); 8,26 (s, 0,5H); 8,30 (s, 0,5H). Przykład X Do mieszaniny 2,64 g (10 mmoli) 6-fluoro-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 1,6 g (10 mmoli) izochinol -1-ilohydrazyny dodaje się 60 cm3 bezwodnego toluenu i postępuje dalej jak w przykładzie IX. Otrzymuje się 2,3 g (61%) 4-fluoro-2-merkapto-N-(1,2,4 triazolo[3,4-a]izochinol-3-iło)benzenosulfonamidu topniejącego z rozkładem w temperaturze 294-296 C. W idmo (KBr, cm-1): 3255 (NH); 2540 (SH); 1648, 1610 (CN); 1375, 1140 (SO2). Widmo 1HNM R (DMSO-d6): δ = 7,05-8,19 (m, 9H); 8,25 (s, 0,6H); 8,29 (s, 0,4H). Przykład XI Do mieszaniny 5,86 g (20 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 2,5 g (20 mm oli) 6-m etylopirydazyn-3-ylohydrazyny dodaje się 70 cm3 bezwodnego toluenu i postępuje dalej jak w przykładzie V. Otrzymuje się 6,3 g (85%) N-(6- metylopirydazyn-3-ylo)-n'-(6-chloro-7-metylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny topniejącej z rozkładem w tem peraturze 251-253 C. Widmo IR (KBr, cm -1): 3275, 3170 (NH); 1655, 1645 (C = N); 1345, 1145 (SO2). Widmo 1HNM R (DMSO-d6): δ = 2,34 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); 7,51 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 11,60 (s, 1H); 12,30 (s, 1H). Do 12 cm3 odwodnionej pirydyny dodaje się 3,7 g (10 mmoli) otrzymanej N-(6- metylopirydazyn-3-ylo)-n'-(6-chloro-7-metylo- 1,1-diokso-1,4,2 -benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny i postępuje dalej jak w przykładzie V. Otrzymuje się 3,1 g (84%) 4-chloro-5-metylo- 2-m erkapto-n-(6-m etylo-1,2.4-triazolo[4,3-b]pirydazyn-3-ylo)-benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w temperaturze 251-252 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3100 (NH); 2510 (SH); 1600 bardzo mocne (C=N); 1350, 1160 (SO2). Widmo 1HNMR (DMSO-d6): δ = 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 7,28 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,01 (d, 1H), 8,10 (s, 1H); 8,58 (s, 0,5H); 8,58 (s, 0,5H). Przykład XII Do mieszaniny 5,88 g (20 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2- benzoditiazyny i 3,2 g (20 mmoli) chinoksalin-2-ylohydrazyny dodaje się 70 cm3 bezwodnego toluenu i postępuje dalej jak w przykładzie V. Otrzymuje się 7,3 g (90%) N-(chinoksalin-2-

187 965 7 ylo)-n'-(6-chloro-7-metylo-1,1 -diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny topniejącej z rozkładem w tem peraturze 311-312 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3200, 3140 (HNNH); 1650 (O N ); 1345, 1135 (SO2). Widmo 1HNM R(DM SO-d6): δ = 2,40 (s, 3H), 7,42-6,01 (m, 7H); 8,90 (s, 1H); 10,30 (s, 1H); Do 30 cm3 odwodnionej pirydyny dodaje się 4,06 g (10 mmoli) otrzymanej N- (chinoksalin-2-ylo)'n'-(6-chloro-7-metylo-1,1 -diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny i postępuje dalej jak w przykładzie V. Otrzymuje się 3,2 g (79%) 4-chloro-5-metylo-2-merkapto-N-(1,2,4-triazolo[4,3-a] chinoksalin-3-ylo) benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w tem peraturze 268-269 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3220, 3160 (NH); 2515 (SH); 1615, 1590 bardzo mocne (C=N); 1355, 1345, 1150 (SO2). Widmo 1 HNM R(DM SO-d6): δ = 2,21 (s, 1H); 2,32 (s, 3H); 7,44-7,98 (m, 5H); 8,08 (s, 1H); 9,04 (s, 1H), 9,13 (s, 0,5H); 9,16 (s, 0,5H). Przykład XIII Zawiesinę 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 1, 6 g ( 1 0 mmoli) ftalazyn-1-ylohydrazyny w 60 cm bezwodnego toluenu miesza się bez dostępu powietrza i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez okres 3 4-35 godzin. Osad produktu reakcji odsącza się na gorąco w tem peraturze 90-105 C, przem yw a kolejno pięcioma porcjami toluenu po 3 cm i trzema porcjami metanolu po 2 cm, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100 C. Otrzymuje się 3,2 g (787.) 4-chloro-5- metylo-2-merkapto-h-(1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyn-3-ylo)benzenosulfonamidu topniejącego z rozkładem w tem peraturze 259-261 C. W idmo IR (KBr, cm-1): 3280 (NH); 2545 (SH); 1610 (C=N); 1345, 1135 (SO2). Widmo 1HNMR(DMSO-d6): δ = 2,25 (s, 1H); 2,32 (s, 3H); 7,62 (s, 1H); 7,9 0-8,31 (m, 6 H); 8,93 (s, 1H). Widmo 13CNM R (DMSO-dó): δ = 18,90; 122,26; 124,04; 129,26; 130,30; 130,74; 131,78; 132,23; 132,35; 134,39; 136,20; 138,09; 138,17; 139,22; 145,51; 148,48. Przykład XIV Zawiesinę 5,88 g (20 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 3,2 g (10 mmoli) ftalazyn-1-ylohydrazyny w 120 cm 3 bezwodnego benzenu mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH3SH przez okres 33-35 godzin, po czym ochładza się do 20 C. Osad produktu reakcji odsącza się, przemywa 10 cm 3 benzenu, pięcioma porcjami metanolu po 5 cm3, a następnie suszy się. Otrzymuje się 6,3 g (78%) N-(ftalazyn-1 -ylo)-n'-(6-chloro-7-metylo-1,1 -diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo)hydrazyny topniejącej z rozkładem w temperaturze 284-287 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3320, 3260, 3140 (HNNH); 1635 (C = N ); 1345, 1145 (SO2). Widmo 1HNM R (DM SO-d6): δ = 2,31 (s, 3H), 7,62 (s, 1H); 7,79-8,22 (m, 5H); 6,93 (s, 1H); 11,86 (s, 1H). Do 3,9 g (10 mmoli) otrzymanej N-(ftalazyn-1-ylo ) -N'-( 6 - chloro-7-m etylo-1,1- diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylo) hydrazyny dodaje się 15 cm 3 odwodnionej pirydyny i mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 30 minut, po czym ochładza się do temperatury 20 C. Osad produktu reakcji odsącza się, przemywa 3 cm 3 pirydyny i czterema porcjami metanolu po 5 cm3, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100 C. Otrzymuje się 3,3 g (84%) 4-chloro-5-metylo-2-merkapto-N-(1,2, 4-triazolo [3,4-a] ftalazyn-3-ylo) benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w temperaturze 260-261 C. Widma IR (KBr, cm-1) i 1HNMR (DMSO-d6) zgodne z opisem dla tego związku w przykładzie XIII. Przykład XV Do mieszaniny 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-8-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2- benzoditiazyny i 1, 6 g ( 1 0 mmoli) ftalazyn- 1 -ylohydrazyny dodaje się 60 cm 3 bezwodnego toluenu i postępuje dalej jak w przykładzie XIII. Otrzymuje się 3,0 g (74%) 4-chloro-6- m etylo-2-merkapto-(n-1,2,4-triazolo [3,4-a] ftalazyn-3-ylo)benzenosulfonamidu topniejącego z rozkładem w tem peraturze 215-216 C.

8 187 965 Widmo IR (KBr, cm-1): 3315 (NH); 2525 (SH); 1610 (O N ); 1375, 1315, 1115 (SO2). Widmo 1HNHR (DHSO-d6): δ = 2,62 (s, 3H), 7,20 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,93-6,32 (m, 5H); 8,90 (s, 1H). Przykład XVI Do mieszaniny 2,8 g (10 mmoli) 6-chloro-3-m etylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditia-zyny i 1, 6 g ( 1 0 mmoli) ftalazyn-1 -ylohydrazyny dodaje się 60 cm 3 bezwodnego toluenu i postępuje dalej jak w przykładzie XIII. Otrzymuje się 2,8 g (71%) 4-chloro-2-m erkapto-n-(1,2,4- triazolo[3,4-a]ftalazyn-3-ylo)benzenosulfonamidu topniejącego z rozkładem w temperaturze 242-243 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3355 (NH); 2515 (SH); 1610, 1595 bardzo mocne (C=N); 1370, 1135 (SO2). Widmo 1HNM R (DM SO-d6):δ = 7,30-8,30 (m, 8 H); 8,93 (s, 1H). Przykład XVII Zawiesinę 2,64 g (10 mmoli) 6-fluoro-3-m etylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 1,6 g (10 mmoli) ftalazyn-1-ylohydrazyny w 50 cm 3 bezwodnego toluenu mieszając bez dostępu powietrza ogrzewa się w temperaturze w rzenia przez okres 46 godzin i postępuje dalej jak w przykładzie XIII. Otrzymuje się 2,7 g (72%) 4-fluoro-2-merkapto-N-(1,2,4-triazolo [3,4-a]ftalazyn-3-ylo)benzenosulfonamidu topniejącego z rozkładem w temperaturze 226-227 C. Widmo IR (KBr, cm-1) 3250 (NH); 2537 (SH); 1630, 1610, 1595 (C = N); 1380, 1140 (SO2). Widmo 1HNM R (DM SO-d6):δ = 7,10-8,31 (m, 8 H); 8,93 (s, 1H). Przykład XVIII Zawiesinę 2,94 g (10 mmoli) 6-chloro-7-metylo-3-metylotio-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyny i 1,8 g (10 mmoli) 3-metylotieno [3,2-d] pirymidyn-7-ylohydrazyny w 70 cm 3 bezwodnego benzenu mieszając bez dostępu powietrza ogrzewa się w temperaturze wrzenia do zaniku wydzielania się CH3SH przez okres około 250 godzin, po czym ochładza się do temperatury 20 C. Osad produktu reakcji odsącza się, przemywa 10 cm 3 benzenu i suszy się. Do otrzymanej mieszaniny 3,5 g N-(3-metylotieno [3,2-d]pirymidyn-7-ylo)-N'-(6-chloro-7-m etylo-1,1-diokso-1,4,2-benzoditiazyn-3-ylohydrazyny i 4-chloro-5-metylo-2-merkapto- N-(7-m etylotieno[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-c]-pirymidyn-3-ylo)benzenosulfonamidu dodaje się 10 cm 3 odwodnionej pirydyny i ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 45 minut, po czym uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 20 C. Wydzielony krystaliczny osad odsącza się, przemywa kolejno dwoma porcjami pirydyny po 1 cm3, porcją 1 0 cm 3 wody, porcją 20 cm 1% kwasu solnego, ponownie 10 cm wody i 5 cm 3 metanolu, a następnie suszy się w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100 C. Otrzymuje się 3,1 g (73%) 4-chloro- 5-metylo-2-merkapto-N-(7-m etylotieno[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pirymidyn-3-ylo) benzenosulfonam idu topniejącego z rozkładem w tem peraturze 261-263 C. Widmo IR (KBr, cm-1): 3120 (NH); 2560 (SH); 1635 (O N ); 1370,1165 (SO2). Widmo 1HNMR (DMSO-d6):δ = 2,28 (s, 1H), 2,36 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 7,13 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) 7,88 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 9,46 (s, 1H).

187 965 9 Tabela 1. A ktywność anty-h IV -1 zw iązków w edług w zoru 1 w testach biologicznych in vitro Związek według wzoru 1 Wyniki testów*) Nr przykł. syntezy X R 1 R2 Y a IC50 μm b EC50 μm c TI Maksymalna protekcja Dawka μm 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % 1 Cl CH3 H >200 51.2 >3.9 200.0 104 2 Cl CH3 H 108.0 39.1 2 8 63.2 84 3 Cl CH3 H >200 133.0 > 1.5 200.0 78 4 Cl CH3 H 139.0 25.4 5.5 63.2 101 9 Cl CH3 H > 200 167.0 > 1.2 200.0 60 10 F H H 109.0 13.9 7.8 63.2 90 12 Cl CH3 H > 200 74.0 > 2.7 200.0 61

10 187 965 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 13,14 Cl CH3 H >200 3,6 > 54,5 63.2 169 15 Cl H CH3 > 200 12.6 > 15.9 63.2 136 16 Cl H H >200 49.0 >4.1 200.0 140 17 F H H >200 48.0 > 4.2 200.0 82 18 Cl CH3 H >200 108.0 > 1.8 200.0 107 Suramina (związek wzorcowy) (Biochem.Pharmacol. 41,642 (1991); J.Mech. Chera.: 34,312 (1991); 35, 4846 (1992)1 250 8.2 30.5 350 92 *) Testy wykonał National Cancer Institute (Bethesda, USA) a Stężenie toksyczne testowanego związku hamujące w 50 % wzrost komórek normalnych, niezakażonych. b Stężenie efektywne testowanego związku obniżające w 50 % cytopatyczny efekt wirusowy (HIV) c Indeks terapeutyczny (IC50/EC50).

187 965 11 Tabela 2 A ktywność 4-chloro-5-m etylo-2-m erkapto-n -(1,2,4-triazolo [3,4-a]ftalazyn-3-ylo)benzenosulfonam idu w testach in vitro na mutantach HIV Wynik testów*) Mutanty HIV LC 50 μm EC50 μm TI Protekcja Dawka μm % Konkluzja HIV-1 (RF) 80.4 37.6 2.1 38.0 50.4 Umiarkowanie aktywny HIV-1 (6R) (AZT Resistant) >200.0 53.9 >3.7 63.2 200.0 53,7 97.3 4 x A Z T (AZT Resistant) > 187.0 80.0 >23.4 187.0 1870.0 90.8 100.7 Colo Resistant 563.0 26.5 21.3 59.4 187.0 74.9 129.1 ddl Resistant 597.0 8.2 72.9 59.4 187.0 Diphenyl Sulfone Resistant >200.0 10.6 >18.9 20.0 63.2 HIV-2 (ROD) >200.0 7.8 >25.6 20.0 63.2 SIV (B670) 186.0 0.38 515.0 20.0 63.2 OC/100 889.0 27.4 32.5 59.4 187.0 HEPT/236 > 1870.0 53.8 >34.8 59.4 187.0 593.0 123.7 128.7 85.3 144.5 92.5 104.7 144.9 162.7 90.9 143.0 54.5 116.0 163.3 *) Testy wykonał National Cancer Institute (Bethesda, USA).

187 965

187 965 wzór 1 wzór 2 wzór 3 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7

187 965 wzór 8 A r-n H -N H 2 wzór 10 wzór 9 wzór 11 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.