Anita Olczak Leczenie zaka enia HIV Rozdzia³ VIII Próby leczenia zakażenia HIV datuje się od 1985 roku, kiedy po raz pierwszy zastosowano AZT u chorych na AIDS. W latach 1987 1991 jedyną metodą leczenia była monoterapia, która charakteryzowała się niską i krótkotrwałą skutecznością. W tym okresie poza AZT zarejestrowano drugi lek o podobnym mechanizmie działania didanozynę (ddi). W 1995 roku ogłoszono wyniki badań Delta i ACTG 175. Wskazywały one na wyższą skuteczność terapii dwulekowej niż monoterapii. Zauważono też lepsze efekty, gdy leki podawano jednocześnie zamiast stosowanej wcześniej terapii sekwencyjnej. W tym samym roku rozpoczęto badania nad nową grupą leków hamujących proteazę HIV. Ich efektywność była tak wysoka, że zostały zarejestrowane przez FDA na przełomie 1995 1996 roku w trybie skróconym. Stanowiło to kolejny przełom w leczeniu, gdyż pozwoliło na jednoczesne stosowanie kilku leków o różnym mechanizmie działania. Już po 2 latach odnotowano spadek zachorowań i zgonów wśród chorych. W leczeniu zakażenia HIV pojawiła się era HAART (Highly Active Antyretroviral Therapy), intensywnego leczenia antyretrowirusowego (ARW). Zakażenie HIV jest obecnie postrzegane jako jedna z wielu przewlekłych chorób, która poddaje się kontroli farmakologicznej. Dzięki dużej liczbie nowych, skutecznych preparatów możliwe jest konstruowanie różnych wielolekowych schematów terapii. Postęp generuje jednak nowe problemy, które są związane z toksycznością leków, interakcjami, a zwłaszcza narastającą lekoopornością wirusa. Trwają badania zarówno nad nowymi lekami należącymi do starych klas, jak i lekami o innych mechanizmach działania. Do tych ostatnich należą związki blokujące wejście wirusa do komórki (inhibitory fuzji, inhibitory koreceptorów) oraz inhibitory integrazy i dojrzewania. Wskazania do leczenia i jego zasady Cel terapii Nadrzędnym celem terapii jest poprawa stanu zdrowia oraz wydłużenie życia i poprawa jego jakości w wyniku zmniejszenia ryzyka nowotworów LECZENIE ZAKA ENIA HIV 97
i zakażeń oportunistycznych. Jest to możliwe po zahamowaniu replikacji HIV do poziomów niewykrywalnych obecnie stosowanymi metodami diagnostycznymi. Terapia antyretrowirusowa w wypadku niektórych chorób definiujących AIDS jest jedyną metodą leczenia, a odpowiednio wcześnie zastosowana staje się profilaktyką tych schorzeń. Wykorzystywane dziś metody są nadal niewystarczające do eradykacji wirusa, a więc wyleczenia z zakażenia HIV, z powodu przeżywania wirusa w niedostępnych dla leków rezerwuarach anatomicznych i komórkowych wirusa. Pacjent leczony antyretrowirusowo stwarza mniejsze zagrożenie epidemiczne. Stężenie HIV-RNA w surowicy nie koreluje ze stężeniem HIV-RNA w innych płynach ustrojowych, takich jak nasienie, wydzielina pochwy, płyn mózgowo-rdzeniowy, dlatego też pacjent z niewykrywalną wiremią w surowicy nadal jest zakaźny. Wskazania do rozpoczêcia leczenia Decyzję o rozpoczęciu leczenia antyretrowirusowego podejmuje się w sposób indywidualny, uwzględniając stan kliniczny, liczbę limfocytów CD4 oraz wysokość wiremii. Jednym z najważniejszych czynników decydujących o powodzeniu terapii jest właściwe, zgodne z zaleceniami przyjmowanie leków. Dlatego tak duże znaczenie ma odpowiednie przygotowywanie pacjenta, uzyskanie jego zgody i uświadomienie współodpowiedzialności za powodzenie terapii. Pacjent musi zrozumieć, że regularne stosowanie leków gwarantuje skuteczność ich przyjmowania, utrudniając tym samym powstawanie lekooporności. Podstawowym kryterium kwalifikacji do terapii jest wystąpienie objawów zakażenia HIV. Dotyczy to pacjentów w okresie ostrego zakażenia HIV, schorzeń z kategorii B (według klasyfikacji z 1993 roku) oraz chorych na AIDS. W bezobjawowym okresie zakażenia HIV przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia bierze się pod uwagę zarówno korzyści z leczenia, jak i potencjalne zagrożenia wiążące się ze stosowaniem leków. Zgromadzone doświadczenia wskazują, że optymalny moment rozpoczęcia terapii u osób bez objawów klinicznych związany jest z liczbą limfocytów CD4 pomiędzy 350/ml a 200/ml. Rozpoczynanie terapii przy wyższych wartościach w okresie bezobjawowym HIV nie daje lepszych efektów, natomiast zbyt późne włączenie leków zwiększa ryzyko rozwoju AIDS. Przy podejmowaniu decyzji dotyczącej terapii bierze się pod uwagę również tempo obniżania się liczby limfocytów CD4 i wzrostu stężenia HIV-RNA. Zwolennicy leczenia we wcześniejszych okresach zakażenia HIV zwracają uwagę na korzyści wynikające z mniejszego w tym czasie 98 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
uszkodzenia układu immunologicznego i większe możliwości jego rekonstrukcji oraz lepszą tolerancję leków, gdy są one stosowane u zdrowszych pacjentów. Przeciwnicy zaś przywołują ryzyko kumulacji działań niepożądanych, prowadzące do utraty motywacji do dalszego leczenia, a przede wszystkim rozwój i utrwalanie wariantów lekoopornych. Monitorowanie skutecznoœci terapii Skutecznoœæ wirusologiczna Podstawowe znaczenie w ocenie skuteczności mają oznaczenia stężenia HIV-RNA w surowicy krwi. Wykrywanie materiału genetycznego wirusa umożliwiają testy wykrywające HIV-RNA w stężeniach >50 kopii w 1 ml surowicy. Rekomenduje się oznaczanie wiremii przed rozpoczęciem leczenia oraz po miesiącu od rozpoczęcia terapii, a następnie po każdych kolejnych 3 miesiącach. Obniżanie HIV-RNA ma przebieg dwufazowy. Największą redukcję uzyskuje się w pierwszych tygodniach stosowania leków. Rokowniczo korzystne jest obniżenie stężenia HIV-RNA w surowicy o 0,7 1,0 log 10 po pierwszym tygodniu i o 1,5 2,0 log 10 po czterech tygodniach terapii. Najczęściej do poziomu poniżej detekcji (<50 kp/ml) dochodzi między 12. a 16. tygodniem. O nieskuteczności terapii świadczy obecność HIV-RNA w surowicy po 24 tygodniach leczenia lub wzrost po okresie niewykrywalności. Pewnym wyjątkiem są występujące u 20 40% skutecznie leczonych pacjentów krótkotrwałe, nieprzekraczające 200 500 kp/ml wzrosty wiremii (blips). Częściej obserwuje się to u osób, u których leczenie rozpoczęto w bardzo późnym okresie choroby. Ich podłożem jest pobudzenie replikacji w komórkach przewlekle zakażonych w wyniku bodźca immunologicznego, a nie nieskuteczność terapii. Uzyskanie niewykrywalnej wiremii ma znaczenie priorytetowe. W skomplikowanych przypadkach zakażenia wielolekoopornym wariantem wirusa, uniemożliwiającym uzyskanie tego efektu, najważniejsze jest utrzymanie możliwie najwyższej liczby limfocytów CD4. Doświadczenie kliniczne uczy, że nawet taka suboptymalna terapia wydłuża życie zakażonym HIV. Skutecznoœæ immunologiczna Podobnie jak w wypadku wiremii, odpowiedź limfocytów CD4 na skuteczne leczenie ARW ma przebieg dwufazowy. Najwyższy wzrost obserwuje się w pierwszych tygodniach i jest on spowodowany redystrybucją LECZENIE ZAKA ENIA HIV 99
limfocytów T z węzłów chłonnych oraz obniżeniem apoptozy. W drugiej fazie liczba limfocytów zmienia się wolniej i jest wynikiem produkcji nowych komórek. W przypadkach skutecznego leczenia liczba limfocytów CD4 wzrasta co najmniej o 50 komórek/ml po 2 miesiącach oraz o 100 150 komórek/ ml surowicy w ciągu roku. Problemowa jest sytuacja pacjentów, u których mimo prawidłowej i trwałej odpowiedzi wirusologicznej nie obserwuje się przyrostu limfocytów CD4. W wielu takich przypadkach odbudowa układu immunologicznego jest niemożliwa, ale często pacjenci ci pozostają w dobrym i poprawiającym się stanie klinicznym i nie są predysponowani do zakażeń oportunistycznych. Częściej dotyczy to osób w starszym wieku, ze skrajnie niską liczbą limfocytów T CD4 przed leczeniem oraz narkomanów dożylnie przyjmujących środki odurzające. U dzieci i młodzieży dość często występuje zjawisko odwrotne bardzo efektywnej odpowiedzi immunologicznej towarzyszy niepełna skuteczność wirusologiczna. Skutecznoœæ kliniczna Korzystny wpływ terapii na stan kliniczny pacjenta jest konsekwencją poprawy wirusologicznej i immunologicznej. Wiąże się to z ustąpieniem objawów choroby i brakiem nawrotów zakażeń oportunistycznych. Z drugiej strony nie zawsze jednak rozwój lub zaostrzenie zakażenia oportunistycznego lub pogorszenie stanu klinicznego świadczą o braku skuteczności leczenia, gdyż mogą one być spowodowane rekonstrukcją immunologiczną. Zespół rekonstrukcji immunologicznej jest pośrednim dowodem skuteczności terapii. Zasady terapii wielolekowej Szczególne znaczenie ma wybór pierwszej terapii, ponieważ determinuje on dalszy przebieg leczenia. Właściwie planowana terapia ARW uwzględnia zarówno skuteczność i bezpieczeństwo, jak i zachowanie alternatywnych możliwości leczenia w sytuacji konieczności wprowadzenia późniejszych zmian. Konsekwencją narastającej liczby zakażeń lekoopornymi szczepami HIV wśród nowo wykrytych pacjentów jest zalecenie oznaczania lekooporności wirusa w ramach wstępnej diagnostyki. Wykonywanie kosztownych testów genotypowania przed leczeniem wbrew pozorom obniża całkowity koszt terapii, umożliwiając terapię 100 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
celowaną. O wyborze leków decydują także wiek i płeć pacjenta, współistniejące schorzenia, obciążenia rodzinne i planowanie potomstwa. Obecnie standardem jest stosowanie zestawu leków złożonych z dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) w połączeniu z jednym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitorem proteazy HIV (IP), wzmocnionym małą dawką RTV. Wyjątkowo terapię można rozpocząć odpowiednio dobranym zestawem złożonym z trzech nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Tak skonstruowane schematy lekowe są pod względem skuteczności wirusologicznej równoważne, chociaż często rekomenduje się IP/r jako leczenie z wyboru w zaawansowanym okresie choroby, a zwłaszcza u osób z bardzo wysoką wiremią. Wyniki badań klinicznych nie potwierdzają jednak wyższej skuteczności IP w porównaniu z NNRTI zarówno u pacjentów z niską liczbą CD4, jak i z wysoką wiremią. Wobec porównywalnej skuteczności rekomendowanych połączeń znaczenie mają toksyczność wczesna i późna, wygoda w dawkowaniu, tolerancja oraz zachowanie możliwości leczenia w przyszłości. Nie bez znaczenia są też współistniejące obciążenia, takie jak: przewlekłe zapalenia wątroby, cukrzyca, zaburzenia lipidowe, czynność nerek, oraz stosunek do posiadania potomstwa i konieczność stosowania innych leków. Leczenie rozpoczyna się jednocześnie wszystkimi lekami, w pełnej zalecanej dawce. Wyjątkiem od tej zasady jest NVP, którą ze względu na bezpieczeństwo w początkowym okresie stosuje się w obniżonej dawce. Schematy terapii ARW z inhibitorami proteazy HIV Inhibitory proteazy HIV w po³¹czeniu z rytonawirem Jak wspomniano wcześniej, obecnie rekomenduje się stosowanie większości inhibitorów proteazy HIV z małą dawką rytonawiru. Zdolność RTV do hamowania aktywności metabolicznej cytochromu CYP3A4 poprawia parametry farmakokinetyczne wszystkich leków tej klasy z wyjątkiem nelfinawiru. W konsekwencji stają się one skuteczniejsze, łatwiejsze w dawkowaniu i mają wyższą barierę genetyczną. Inhibitory proteazy HIV niewzmocnione RTV Nelfinawir, fosamprenawir i atazanawir są zalecane jako terapia alternatywna wobec wzmocnionych rytonawirem leków tej klasy. Obecnie są one rzadziej stosowane z powodu skomplikowanego dawkowania, większej liczby tabletek i niejasnej farmakokinetyki. LECZENIE ZAKA ENIA HIV 101
Schematy terapii ARW z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy Wykazują one podobną skuteczność jak inhibitory proteazy HIV przy jednocześnie wygodniejszym dawkowaniu, lepszej tolerancji i mniejszym ryzyku działań niepożądanych. Od kilku lat najbardziej rekomendowanym połączeniem jest EFV + 2 NRTI. U kobiet w wieku rozrodczym WHO rekomenduje stosowanie newirapiny, która wykazuje podobną jak efawirenz skuteczność, ale jest bezpieczna dla płodu we wszystkich okresach ciąży. Terapia z³o ona z nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy W wyjątkowych sytuacjach leczenie ARW może być rozpoczęte zestawem AZT + 3TC + ABC. W ten sposób oszczędza się pozostałe klasy leków, które mogą być wykorzystane w przyszłości. Jest to jedyne połączenie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, tworzące skuteczny schemat terapeutyczny. Nie zaleca się takiego sposobu leczenia przy wysokich wyjściowych stężeniach wiremii. Po³¹czenia oszczêdzaj¹ce nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy Połączenia złożone z IP + NNRTI stanowią atrakcyjną propozycję, aczkolwiek ich zastosowanie prowadzi do utraty możliwości wykorzystania ich w przyszłych terapiach. W konsekwencji zestawy te nie są rekomendowane w terapii początkowej. Mają one zastosowanie u chorych z przeciwwskazaniami do NRTI. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy Obecnie w terapii ARW zaleca się następujące połączenia leków tej klasy: AZT + 3TC lub FTC Zarówno AZT + 3TC, jak i AZT + FTC charakteryzują się wysoką skutecznością terapeutyczną. Leczenie mogą utrudniać objawy niepożądane związane z AZT. Należą do nich powikłania hematologiczne oraz późno ujawniające się objawy uszkodzenia mitochondriów. Utrata skuteczności połączenia AZT + 3TC zwykle jest wynikiem mutacji w pozycji M184V, warunkującej oporność na 3TC i FTC. Utrzymanie suboptymalnej terapii AZT/3TC prowadzi do kumulacji TAM (thymidyne analog mutations, czyli zespół mutacji powstających w genomie wirusa, 102 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
powodujący jego oporność w stosunku do analogów tymidyny) i warunkuje selekcję wariantu opornego na inne leki tej klasy. TDF + 3TC lub FTC Połączenie tenofowiru z FTC lub 3TC charakteryzuje się porównywalną skutecznością, jest jednak bezpieczniejsze niż połączenia z AZT. ABC + 3TC lub FTC Leki wykorzystywane w tych połączeniach są słabymi inhibitorami ludzkiej γ-polimerazy DNA, co decyduje o ich niewielkim wpływie na mitochondria. Nieskuteczność wirusologiczna w czasie leczenia ABC/3TC jest najczęściej rezultatem mutacji w pozycji M184V lub L74V oraz rzadziej K65R. Najpoważniejszym mankamentem połączeń zawierających ABC są reakcje nadwrażliwości. d4t + 3TC lub FTC Stawudyna jest obecnie lekiem zalecanym jedynie jako terapia alternatywna, wyłącznie u pacjentów z przeciwwskazaniami do AZT, którzy wymagają leczenia analogami tymidyny. ddi + 3TC lub FTC W połączeniu z efawirenzem leki mogą być stosowane raz dziennie. Profil lekooporności jest podobny jak przy połączeniu ABC + 3TC. Toksyczność tego zestawu warunkuje ddi, co może być przyczyną zapalenia trzustki, obwodowej symetrycznej polineuropatii oraz lipoatrofii i kwasicy mleczanowej. Wskazania do zmiany leczenia Zmiany leków często są konieczne z powodu działań niepożądanych, objawów nietolerancji, niewygodnego dawkowania czy też braku skuteczności. Dotyczy to połowy chorych w ciągu pierwszych 2 lat terapii. Liczba leków antyretrowirusowych oraz ich połączeń jest ograniczona. W wypadku nietolerancji i działań niepożądanych wymienia się tylko ten składnik terapii, który jest za nie odpowiedzialny. Poważne działania niepożądane, takie jak: reakcje nadwrażliwości, zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek czy kwasica mleczanowa, są wskazaniem do przerwania terapii. Nowe leki włącza się dopiero po ustąpieniu objawów i normalizacji wyników badań laboratoryjnych. LECZENIE ZAKA ENIA HIV 103
Nieskutecznoœæ wirusologiczna Zmiana pierwszej nieskutecznej terapii Każda zmiana leczenia z powodu nieskuteczności wymaga doświadczenia, które zmniejsza ryzyko błędnych decyzji. Częstą przyczyną wzrostu wiremii są subterapeutyczne stężenia leków w surowicy z powodu zaburzeń wchłaniania, interakcji z innymi lekami lub zbyt małej w stosunku do masy ciała dawki, rzadziej zaś mutacje warunkujące lekooporność wirusa. Nieskuteczna terapia antyretrowirusowa oraz tak zwana terapia suboptymalna wiąże się z ryzykiem powstawania i selekcjonowania wariantu lekoopornego. W większości przypadków niepowodzenia wirusologicznego pierwszej terapii zasadą jest włączenie leku innej klasy, np. wymiana NNRTI na IP oraz dwóch wcześniej niestosowanych lub wybranych na podstawie wyników oznaczeń lekooporności nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Zmiany kolejnej nieskutecznej terapii Zmiany leczenia z powodu kolejnych niepowodzeń wymagają doboru optymalnej terapii na podstawie oceny lekooporności wirusa. W najbardziej skomplikowanych przypadkach zaleca się najnowsze, skuteczne wobec szczepów opornych, inhibitory proteazy HIV: tipranawir lub duranawir w połączeniu z rytonawirem oraz dwoma aktywnymi NRTI. Korzystne jest także dodanie leku blokującego fuzję wirusa i komórki docelowej. Gdy nie można stworzyć z dostępnych leków skutecznego wirusologicznie schematu, alternatywą jest stosowanie monoterapii lamiwudyną lub leczenie pacjenta w ramach badań klinicznych nad skutecznością nowych leków ARW. Charakterystyka leków ARW W terapii antyretrowirusowej wykorzystuje się leki należące do czterech klas: nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI i NtRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory proteazy HIV (IP) oraz inhibitory fuzji (IF). Inhibitory odwrotnej transkryptazy Inhibitory odwrotnej transkryptazy dzielą się na trzy grupy: nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTI) oraz nienukleozydowe inhibitory od- 104 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
wrotnej transkryptazy (NNRTI). Różnią się one mechanizmem działania, właściwościami farmakologicznymi i budową biochemiczną. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI i NtRTI) Pochodne nukleozydów są najstarszą klasą leków antyretrowirusowych. Mimo że od wprowadzenia pierwszego leku tej klasy minęło 20 lat, ich znaczenie w terapii antyretrowirusowej jest nadal istotne. Stanowią one element składowy wszystkich rekomendowanych schematów lekowych. Grupa ta systematycznie się powiększa. Nowe preparaty charakteryzują się korzystniejszym profilem farmakokinetycznym, mniejszą toksycznością i wyższą skutecznością. Dotychczas zarejestrowano siedem analogów nukleozydowych, jeden nukleotydowy oraz cztery preparaty złożone. Wiele nowych leków pozostaje w badaniach klinicznych. Syntetyczne nukleozydy, wykorzystując enzymy komórkowe, ulegają fosforylacji do aktywnych metabolitów, a następnie konkurują z fizjologicznymi nukleotydami w procesie transkrypcji. Wbudowanie fałszywego nukleotydu do tworzącego się prowirusowego DNA uniemożliwia powstawanie wiązań fosfodwuestrowych stabilizujących podwójną nić DNA i powoduje przedwczesne zakończenie jego syntezy. Analogi nukleotydowe (NtRTI) są monofosforanami nukleozydów, po fosforylacji do dwufosforanów kompetycyjnie hamują enzym i, podobnie jak NRTI, blokują elongację wirusowej nici DNA. W odróżnieniu od NRTI aktywność uzyskują po jednostopniowej fosforylacji. NRTI są na ogół dobrze tolerowane. Do najczęstszych objawów niepożądanych, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia, należą: bóle głowy, objawy żołądkowo-jelitowe (uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, nudności, wymioty i biegunki) oraz uczucie zmęczenia. Dolegliwości ze strony układu pokarmowego zazwyczaj ustępują po leczeniu objawowym. NRTI są również przyczyną poważnych, odległych i często nieodwracalnych działań toksycznych, takich jak uszkodzenie szpiku, kwasica mleczanowa, polineuropatia, miopatia. Podłożem tych działań niepożądanych jest uszkodzenie mitochondriów. Dawkowanie nie jest skomplikowane, większość z nich można stosować raz na dobę. Abakawir (ABC, Ziagen) Jest syntetycznym analogiem guaniny, jednym z najsilniejszych leków tej klasy. In vitro wykazuje aktywność w stosunku do HIV-1 i HIV-2. LECZENIE ZAKA ENIA HIV 105
Różni się strukturalnie od innych leków tej klasy. We wnętrzu komórki ulega przemianie do trójfosforanu karbowiru. Aktywny metabolit konkuruje z fizjologicznym dgtp w procesie inkorporacji do prowirusowego DNA. Abakawir jest słabym inhibitorem ludzkich polimeraz: α, β i γ. Ma zastosowanie w leczeniu przewlekłego zakażenia HIV oraz profilaktyce poekspozycyjnej. Charakteryzuje się dużą, niezależną od posiłków biodostępnością (83%), penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając 27 33% stężenia w surowicy. Okres półtrwania wynosi 1,5 godziny w surowicy i ponad 12 godzin w komórkach, co daje możliwość stosowania leku raz na dobę. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym są występujące u 4 6% pacjentów reakcje nadwrażliwości. Największe ryzyko dotyczy pierwszych 6 tygodni leczenia i jest ono wyższe przy ponownym przyjęciu leku, nawet jeśli wcześniej był on dobrze tolerowany. Nadwrażliwość na ABC jest najprawdopodobniej uwarunkowana genetycznie i wiąże się z halotypem B 5701. Objawy alergizacji przebiegają z dusznością, gorączką, bólami mięśni i gardła, natomiast wysypki występują w 70% przypadków. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wzrost AlAT, AspAT, kinazy kreatyninowej oraz eozynofilię i limfopenię. Abakawir jest bezwzględnie przeciwwskazany u chorych z alergią na lek. Przebieg reakcji nadwrażliwości bywa burzliwy, a nawet zagrażający życiu. Śmiertelność ocenia się na 0,03%. Ryzyko reakcji nadwrażliwości jest wyższe u chorych w okresie ostrego zakażenia HIV (18%), dlatego nie jest on rekomendowany do leczenia tej grupy chorych. Azydotymidyna (AZT, ZVD, Retrovir) Azydotymidyna jest najstarszym lekiem ARW. Nadal jednak stanowi ważną komponentę wielu schematów leczniczych zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Charakteryzuje się dobrą penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym osiąga wysokie stężenia (68% u dzieci, 60% u dorosłych). Przenika przez łożysko do płynu owodniowego, tkanek płodu i mleka. Azydotymidyna jest lekiem z wyboru w profilaktyce poekspozycyjnej i zakażeń wertykalnych. Rzadko powoduje osłabienie, bezsenność, bóle głowy, brzucha i jest lekiem najczęściej dobrze tolerowanym. Dolegliwości ustępują samoistnie i nie mają znaczenia klinicznego. Najpoważniejsze działania niepożądane to sporadycznie występujące w pierwszych 3 4 miesiącach leczenia uszkodzenie szpiku oraz toksyczny wpływ na mitochondria. 106 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Didanozyna (ddi, Videx) Didanozyna jest syntetyczną pochodną inozyny. Charakteryzuje się umiarkowaną biodostępnością, ocenianą na 30 40%. Obecność pokarmu zmniejsza wchłanianie leku o 27 47%, dlatego lek należy przyjmować co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania w surowicy (1,5 godziny) i komórkach (25 40 godzin). Produkowany jest w postaci buforowanych tabletek do żucia, buforowanego proszku do sporządzania roztworów, a od 2000 roku również w postaci kwasoopornych kapsułek. Wprowadzenie ostatniej spośród wymienionych form spowodowało poprawę tolerancji leku i zmniejszyło częstość działań niepożądanych. Poważne działania niepożądane ddi to zapalenie trzustki, polineuropatia obwodowa, kwasica mleczanowa. Stawudyna (d4t, Zerit) Analog tymidyny zwykle jest dobrze tolerowany, niewiele objawów niepożądanych występuje w początkowym okresie leczenia. Skuteczność leku potwierdziły wyniki licznych badań klinicznych w efekcie stawudyna stała się lekiem chętnie stosowanym. Obecnie ze względu na toksyczność jest stosowana jedynie wyjątkowo. Spośród wszystkich analogów nukleozydowych jest najsilniejszym inhibitorem γ-polimerazy DNA i powoduje toksyczne zmiany w mitochondriach, co jest przyczyną licznych objawów niepożądanych. Lamiwudyna (3TC, Epivir) Lamiwudyna jest syntetycznym analogiem cytydyny o aktywności w stosunku do HIV i HBV. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością. Po podaniu doustnym osiąga stężenie w surowicy sięgające 86% i niską, ale wystarczającą do zahamowania replikacji HIV, penetracją do OUN, ocenianą na 10%. Okres półtrwania w surowicy wynosi 5 7 godzin oraz 18 22 godzin w komórkach. Może być stosowana w jednej dawce dobowej. Lamiwudyna jest również składnikiem preparatów złożonych Combivir (AZT + 3TC), Trizivir (AZT + 3TC + ABC), Kivexa (ABC + 3TC) i jest obecnie jednym z najczęściej stosowanych leków antyretrowirusowych. W porównaniu z innymi analogami nukleozydów jest słabszym inhibitorem transkryptazy i charakteryzuje się niską barierą genetyczną. Rozwój punktowych mutacji M184V obserwuje się już po kilku tygodniach monoterapii lamiwudyną lub suboptymalnej terapii złożonej. Wariant HIV LECZENIE ZAKA ENIA HIV 107
z mutacją M184V wykazuje oporność na 3TC, FTC oraz niemającą klinicznego znaczenia obniżoną wrażliwość na ABC i ddi. Jednocześnie wzrasta wrażliwość szczepu na analogi tymidynowe (AZT i d4t) i tenofowir. Mutacja M184V powoduje zmniejszenie zdolności replikacyjnej wirusa. Wykorzystuje się to u chorych z wielokrotnymi niepowodzeniami w terapii i obecnością wielolekoopornego szczepu HIV. Zastosowanie w tych przypadkach 3TC monoterapii pozwala na utrwalenie mutacji M184V, zmniejsza replikację wirusa i pozwala na utrzymanie stabilnej liczby limfocytów CD4. Lamiwudyna jest lekiem o minimalnej toksyczności. U chorych ze współistniejącym zakażeniem HBV powinna być stosowana w połączeniu z innymi lekami o skuteczności przeciwko HBV. Emtrycytabina (FTC, Emtriva) Lek jest podobnym biochemicznie do lamiwudyny analogiem cytydyny o aktywności w stosunku do HBV i HIV. Po podaniu doustnym, niezależnie od posiłku, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie po 1 2 godzinach. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością (93%) oraz długim okresem półtrwania w surowicy (10 godzin) i komórkach (39 godzin), w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza. Łatwo przenika do tkanek. W nasieniu osiąga wyższe stężenia niż w surowicy, brakuje natomiast wyników badań oceniających penetrację leku do płynu mózgowo-rdzeniowego i mleka. Eliminacja przez nerki odbywa się zarówno w procesie przesączania kłębkowego, jak i aktywnej sekrecji kanalikowej. FTC jest lekiem o niewielkiej toksyczności. W początkowym okresie może powodować nudności i biegunkę, rzadziej zawroty i bóle głowy, astenię lub wysypkę. Objawy te mają zwykle umiarkowane nasilenie i jedynie u 1% pacjentów są przyczyną odstawienia leku. Może on również powodować hyperpigmentację skóry, której patomechanizm jest nieznany. Przebarwienia najczęściej pojawiają się na dłoniach i stopach. Emtrycytabina, podobnie jak 3TC, charakteryzuje się niską barierą genetyczną, co w wypadku terapii suboptymalnej skutkuje wytworzeniem mutacji M184V. Tenofowir DF (TDF, Viread) TDF jest acyklicznym nukleotydowym analogiem adenozyny o zdolności hamowania replikacji HIV oraz HBV. Produkowany w postaci rozpusz- 108 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
czalnego fumaranu dizoproksylu o wyższej w porównaniu z tenofowirem biodostępności. Po przyjęciu doustnym pod wpływem enzymów jelitowych ulega on przemianie do tenofowiru, a następnie ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnego farmakologicznie dwufosforanu TDF. Z białkami surowicy wiąże się w minimalnym stopniu (>0,7%). Biodostępność leku wynosi 25%, gdy jest przyjmowany na czczo, oraz 40% w obecności wysokotłuszczowego posiłku. Okres półtrwania wynosi 12 18 godzin w surowicy i >60 godzin w komórce. TDF jest wydalany w 80% z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Wydalenie przez nerki odbywa się na drodze przesączania kłębowego i aktywnego wydalania cewkowego. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym TDF, podobnie jak innych analogów nukleotydowych, jest uszkodzenie nerek przypominające zespół Fanconiego z białkomoczem, normoglikemiczną glikozurią, hypofosfatemią i obniżeniem stężenia kwasu moczowego, sporadycznie prowadzące do ostrej niewydolności nerek. Ryzyko tych powikłań jest wyższe u chorych z niską masą ciała i inną współistniejącą chorobą nerek. Przed włączeniem TDF zaleca się ocenę klirensu kreatyniny według równania Cockrofta-Gaulta: CrCl u mężczyzn = (140 wiek w latach) x masa ciała w kg 72 x stężenie kreatyniny w surowicy U kobiet wartość należy pomnożyć przez współczynnik 0,85. Szczególną ostrożność zaleca się u chorych przyjmujących leki wydalane drogą aktywnej sekrecji kanalikowej (cidofowir, adefowir, walacylowir, walagancyklowir, acyclowir, gancylowir i FTC). U osób z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min należy wydłużyć odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami leków. Tenofowir jest lekiem dobrze tolerowanym, w badaniach klinicznych częstość działań była porównywalna z placebo. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV odstawienie TDF, 3TC lub FTC wiąże się z ryzykiem nagłego, ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych w okresie kilku miesięcy po zakończeniu stosowania tych leków. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Preparaty te hamują aktywność odwrotnej transkryptazy poprzez bezpośrednie i niekompetytywne połączenie z enzymem, co powoduje całkowite zablokowanie jego centrum katalitycznego, uniemożliwiając połączenie LECZENIE ZAKA ENIA HIV 109
z nukleotydami i zmniejszając polimeryzację. W odróżnieniu od NRTI leki te nie wymagają aktywacji we wnętrzu komórki. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy charakteryzują się niską barierą genetyczną, co umożliwia rozwój mutacji, jeśli są stosowane w monoterapii lub suboptymalnej terapii złożonej. Punktowa mutacja w pozycji K103N powoduje krzyżową oporność HIV w stosunku do wszystkich leków tej klasy. Skuteczność NNRTI jest niższa w porównaniu z inhibitorami proteazy HIV, są one jednak rekomendowane w leczeniu antyretrowirusowym i stanowią istotną komponentę terapii ARW. Wyniki licznych randomizowanych badań potwierdziły skuteczność nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy zarówno u chorych wcześniej nieleczonych, jak i tych, u których wymieniano inhibitor proteazy HIV na newirapinę lub efawirenz. Między 1996 a 1998 rokiem zarejestrowano trzy leki tej klasy: newirapinę, delawirydynę i efawirenz. Delawirydynę wycofano w Europie w 1999 roku z powodu niewystarczającej liczby badań potwierdzających skuteczność leku. Obecnie stosuje się newirapinę i efawirenz. Newirapina (NVP, Viramune) Newirapina w połączeniu z ddi + AZT jest najstarszą kombinacją HAART. Badania nad skutecznością tego zestawu leków u pacjentów z niską liczbą limfocytów CD4, które prowadzono od 1993 roku, wykazały wyższą skuteczność w porównaniu z monoterapią lub terapią z udziałem dwóch leków. Wyniki późniejszych badań wykazały podobną skuteczność NVP i EFV oraz porównywalną skuteczność z inhibitorami proteazy HIV. Lek charakteryzuje się wysoką biodostępnością, bardzo dobrą penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego (>45%) oraz długim okresem półtrwania w surowicy (25 30 godzin). Po podaniu doustnym, niezależnie od posiłku wchłania się w 93%. Newirapina jest metabolizowana w wątrobie przez CYP3A4, którego jest induktorem. Zmienia biodostępność m.in. doustnych środków antykoncepcyjnych, ketokonazolu, inhibitorów proteazy HIV, ryfampicyny i metadonu. Przeciwwskazaniem do stosowania newirapiny jest ciężkie uszkodzenie wątroby oraz wysoka liczba limfocytów CD4 (>250 k/ml u kobiet i >400 k/ml u mężczyzn). Modyfikacji nie wymaga dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek. Najważniejsze działania niepożądane to reakcje alergiczne, które są przyczyną odstawienia leku u 7% pacjentów. Wysypka występuje u 15 20%, do rzadkości należą, wymagające natychmiastowego przerwania leczenia, ciężkie, alergiczne zapalenia skóry (4%) lub występujący sporadycznie ze- 110 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
spół Stevensa-Johnsona. We wszystkich przypadkach reakcji alergicznych konieczna jest ocena hepatologiczna z powodu częstego współistnienia toksycznego uszkodzenia wątroby. W porównaniu z inhibitorami proteazy HIV i efawirenzem newirapina ma korzystniejszy wpływ na profil lipidów. Efawirenz (EFV, Stocrin, Sustiva) Jest pierwszym NNRTI, który uzyskał wysoką ocenę skuteczności w porównaniu z inhibitorami proteazy HIV zarówno w leczeniu pacjentów, u których po raz pierwszy zastosowano terapię ARW, jak też u chorych z wcześniejszymi niepowodzeniami. W badaniach klinicznych jest często stosowany jako lek porównawczy. Biodostępność leku wynosi 40 45% po przyjęciu na czczo, posiłek o dużej zawartości tłuszczu zwiększa wchłanianie o 39% leku w postaci tabletek i o 79% w postaci kapsułek. Ponad 99% wiąże się z białkami, słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym osiąga 0,25 1,2% stężenia w surowicy. Okres półtrwania w surowicy wynosi 36 100 godzin. Metabolizowany w wątrobie w układzie cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP2B6), jest induktorem i jednocześnie słabym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, co ma istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest niekorzystny wpływ na czynność CUN. Objawy najczęściej pojawiają się od 1. dnia leczenia i u większości pacjentów ustępują po upływie miesiąca. W tym czasie u ponad połowy pacjentów występują zaburzenia snu (bezsenność, koszmarne sny, trudności w zasypianiu), zaburzenia koncentracji uwagi, pamięci, halucynacje, depersonalizacja, euforia lub depresja, zmienność nastroju, nadmierna senność, zaburzenia procesów myślenia. Rzadko obserwuje się ciężkie depresje lub psychozy, co zmusza 2 5% pacjentów do rezygnacji z leczenia efawirenzem. W celu złagodzenia objawów lek przyjmuje się tuż przed snem i na czczo. Pacjent przed leczeniem powinien być poinformowany o możliwości wystąpienia takich objawów, jak również o synergistycznym działaniu alkoholu i środków psychoaktywnych w generowaniu zaburzeń psychicznych. Alkohol i środki psychoaktywne mogą nasilać działania uboczne EFV, o czym należy informować pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Łagodne i ustępujące samoistnie wysypki obserwuje się u 15 27% chorych średnio po 11 dniach stosowania leku, sporadycznie powikłaniem leczenia jest zespół Stevensa-Johnsona. Wzrost aktywności aminotrans- LECZENIE ZAKA ENIA HIV 111
feraz częściej dotyczy osób ze współistniejącym zakażeniem HCV lub leczonych innymi hepatotoksycznymi lekami. Innym typowych objawem niepożądanym EFV jest ginekomastia, która może być przyczyną dolegliwości bólowych. W tych przypadkach, jeśli jest to możliwe, zaleca się zamianę EFV na newirapinę. W czasie leczenia efawirenzem obserwuje się wzrost stężenia trójglicerydów i cholesterolu całkowitego. Lek ze względu na teratogenny wpływ na płód jest bezwzględnie przeciwwskazany w 1. trymestrze ciąży i nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym. Bezpieczeństwo leku w późniejszych okresach ciąży nie zostało określone. Zaleca się stosowanie na czczo lub po niskotłuszczowym posiłku, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, co zmniejsza nasilenie objawów ze strony OUN. Inhibitory proteazy HIV (IP) Proteaza HIV jest enzymem o charakterze endopeptydazy i jej rola polega na rozszczepieniu prekursorowego polipeptydu, kodowanego przez gen gag-pol, na białka rdzeniowe wirusa p6, p7, p17, p24 oraz białka prekursorowe enzymów. W wyniku zahamowania proteazy HIV potomne cząstki wirusa są niedojrzałe i pozbawione zakaźności. Inhibitory proteazy HIV zrewolucjonizowały leczenie zakażenia HIV i stanowią ważną komponentę HAART. Wszystkie inhibitory proteazy HIV są metabolizowane w wątrobie przez różne izoenzymy cytochromu P450, co jest przyczyną różnorodnych interakcji, jakie zachodzą pomiędzy IP a innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie. Stosowanie innych leków wymaga znajomości wzajemnych interakcji. Rytonawir (RTV, Norvir) Jeden z najstarszych leków antyretrowirusowych zalecany w terapii dorosłych i dzieci od 1. miesiąca życia. Wykazuje wysoką aktywność w stosunku do HIV-1 i w mniejszym stopniu do HIV-2. Dobrze wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 2 4 godzin, w 98 99% wiąże się z białkami surowicy i słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego. Obecnie rytonawir odgrywa bardzo ważną rolę w terapii ARW i jest wykorzystywany w celu wzmocnienia działania innych leków tej klasy. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu 3A4, należącego do układu cytochromu P450 w wątrobie i przewodzie pokarmowym, który 112 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
metabolizuje wiele innych leków, w tym inhibitory proteazy HIV. Dodanie małej, subterapeutycznej dawki tego leku do innego inhibitora proteazy HIV powoduje poprawę jego właściwości farmakokinetycznych, umożliwiając redukcję ilości, jak i wielkości dawek. Jedynie w przypadku nelfinawiru połączenie z RTV nie jest zalecane, ponieważ nie wiąże się to ze znaczącym wzrostem stężenia nelfinawiru w surowicy. Z powodu wpływu na aktywność metaboliczną cytochromu P450 lista leków, których nie można stosować łącznie z RTV, jest długa. Obecnie ze względu na działania niepożądane nie stosuje się RTV w pełnej dawce terapeutycznej Nelfinawir (NLV, Viracept) Metylosulfan nelfinawiru jest inhibitorem proteazy HIV, stosowanym zarówno w leczeniu przewlekłego zakażenia HIV, jak i w profilaktyce poekspozycyjnej oraz u kobiet w ciąży. Hamuje replikację HIV-1 i HIV-2. Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie po upływie 2 4 godzin, w 98% wiąże się z białkami surowicy i praktycznie nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizowany jest w wątrobie przez liczne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4 i CYP2C19. Okres półtrwania w surowicy u osób powyżej 13. roku życia wynosi 3,5 5 godzin, natomiast u młodszych okres eliminacji wydłuża się dwu-, a nawet trzykrotnie. Nelfinawir jest lekiem zazwyczaj dobrze tolerowanym, najczęstszym objawem niepożądanym są biegunki (10 30% przypadków) i nudności. Zaleca się ostrożność u chorych z poważnymi schorzeniami wątroby. Stosowanie innych leków w połączeniu z nelfinawirem wymaga znajomości wzajemnych interakcji. W przypadku leków metabolizowanych w wątrobie, między innymi inhibitorów reduktazy HMG-CoA, pochodnych ergotaminy i rifampicyny, wzrasta ryzyko ich toksyczności. Podobnie jak inne inhibitory proteazy HIV, powoduje zaburzenia metabolizmu lipidów i glukozy, zwiększa ryzyko krwawień u pacjentów z hemofilią. Sakwinawir (SQV, Invirase, Forovase) Metanosulfan (mezylan) sakwinawiru jest najstarszym peptydowym inhibitorem proteazy HIV. Biodostępność sakwinawiru jest niewielka, wynosi 4% po podaniu doustnym i dlatego może być on stosowany wyłącznie w połączeniu z małą dawką RTV. Podobnie jak większość IP, wiąże się w 97% z białkami su- LECZENIE ZAKA ENIA HIV 113
rowicy krwi, praktycznie nie penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego. Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie po upływie około 3 godzin, okres półtrwania w surowicy wynosi 1 2 godzin. Atazanawir (ATV, Reyataz) ATV jest silnym, selektywnym azapeptydowym inhibitorem proteazy HIV, który może być stosowany raz na dobę. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w czasie 2 2,5 godzin. Optymalna absorpcja leku następuje w obecności kwasu żołądkowego i posiłku. Słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego i nasienia. Niezależnie od stężenia w 86% wiąże się z białkami surowicy krwi. Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4 i UDP-glukonylotransferazy. Atazanawir jest na ogół dobrze tolerowany; typowym, występującym u większości osób działaniem niepożądanym jest wzrost stężenia wolnej bilirubiny z powodu zahamowania transferazy UDP-glukonylotransferazy. Ponadto dość często obserwuje się w EKG wydłużenie odcinka P-R lub blok przedsionkowo-komorowy I stopnia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby. W odróżnieniu od pozostałych IP nie wpływa niekorzystnie na przemiany lipidów. Ze względu na interakcje obniżające stężenie ATV może być stosowany jedynie po wzmocnieniu RTV, jeśli jest podawany łącznie z EFV lub TDF. Obniżenie stężenia ATV powodują także inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H-2, leki zmniejszające kwasowość treści żołądkowej oraz leki buforowane (Videx). Lopinawir/Rytonawir (LPV/r, Kaletra) Jest to pierwszy lek antyretrowirusowy będący połączeniem dwóch inhibitorów proteazy HIV. Może być stosowany w leczeniu zakażenia HIV u dorosłych i dzieci od 7. miesiąca życia. W odróżnieniu od kapsułek lek w tabletkach może być przyjmowany niezależnie od posiłków, przechowywany w temperaturze pokojowej i nie wymaga zmiany dawkowania w połączeniu z NNTRI. W preparacie wykorzystuje się aktywność przeciwwirusową lopinawiru, a RTV powoduje poprawę parametrów farmakokinetycznych. LPV/r wykazuje silne działanie hamujące replikację HIV zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i u tych, u których leczenie innymi lekami było nieskuteczne. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie osiąga w czasie 4 godzin, w 98 99% łączy się z białkami surowicy. W postaci metabolitów jest wydalany w 83% z kałem. 114 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
W czasie leczenia dość często występują bóle brzucha, nudności, wymioty, sporadycznie objawy te mogą być spowodowane zapaleniem trzustki. Powikłanie częściej występuje u chorych z zaburzeniami metabolizmu lipidów i współistniejącą hypertrójglicerydemią. Leczenie LPV/r ma wpływ na metabolizm lipidów oraz glukozy. Zaburzenia lipidowe występują u 20% pacjentów, rzadziej pogorszeniu ulega tolerancja glukozy i wzrasta ryzyko rozwoju lub zaostrzenie wcześniej istniejącej cukrzycy. Jednym z istotnych, odległych powikłań terapii jest redystrybucja tkanki tłuszczowej, która jest jednym z objawów zespołu lipodystrofii (LD HIV). U chorych z hemofilią wzrasta ryzyko krwawień. LPV/r można stosować raz dziennie u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów. Takiego dawkowania nie zaleca się u dzieci i u pacjentów z niepowodzeniami wcześniejszych terapii. Fosamprenawir (FPV, Telzir) Jest produkowany w postaci proleku, który pod wpływem enzymów nabłonka jelit ulega przemianie do amprenawiru. Po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, uzyskując maksymalne stężenie po 1,5 4 godzinach. Do najczęstszych działań niepożądanych fosamprenawiru należą bóle brzucha, nudności, wymioty, bóle głowy, uczucie zmęczenia oraz wysypki ze sporadycznie (<1%) występującym zespołem Stevensa-Johnsona. Ciężkie zmiany skórne są wskazaniem do przerwania leczenia. Względnym przeciwwskazaniem do leczenia fosamprenawirem jest alergia na sulfonamidy, natomiast bezwzględnym alergia na amprenawir. Podobnie jak inne leki tej klasy, fosamprenawir może mieć wpływ na metabolizm lipidów i glukozy. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa leku u dzieci. Tipranawir (TPV, Aptivus) Tipranawir jest pierwszym niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV. Wykazuje skuteczność w stosunku do szczepów z obecnością UPAM (universal protease-associated mutations): L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V, L90M, które powodują oporność w stosunku do wszystkich starszych inhibitorów proteazy HIV. Aktywność leku jest jednak ograniczona, gdy współistnieją co najmniej trzy mutacje UPAM. Obniża stężenia LPV, APV, SQV, natomiast w połączeniu z ddi konieczny jest kilkugodzinny odstęp pomiędzy podaniem tych leków. Korzystne LECZENIE ZAKA ENIA HIV 115
efekty uzyskuje się w połączeniu z ENV. Podobnie jak w innych terapiach ratunkowych, skuteczność jest tym wyższa, im więcej pozostało aktywnych leków do wykorzystania. Toksyczność jest podobna jak w wypadku innych leków tej klasy. Głównymi problemami są znaczna hepatotoksyczność oraz niekorzystny wpływ na gospodarkę lipidów i węglowodanów. Nie bez znaczenia są też objawy nietolerancji leku: nudności (5%), biegunki (4 10%), bóle brzucha, bóle głowy, uczucie zmęczenia. Wysypki skórne częściej występują u kobiet (13% vs 8%). Musi być stosowany łącznie z RTV, co również wpływa na działania niepożądane. Duranawir (TMC114) Niepeptydowy inhibitor proteazy HIV. Zarejestrowany do leczenia zakażenia HIV w USA u dorosłych, natomiast w Europie stosowany zgodnie z zasadami rozszerzonego dostępu. Zaleca się go w terapii poprzedzonej wieloma niepowodzeniami i lekoopornością na inne inhibitory proteazy HIV. W badaniach in vivo i in vitro skuteczny w stosunku do HIV-1 opornego na inne inhibitory proteazy. Podobnie jak inne zalecane w terapii ratunkowej leki tej klasy, musi być stosowany w połączeniu z rytonawirem. Inhibitory fuzji (IF) Teoretycznie każdy etap wejścia wirusa do komórki może być farmakologicznie zablokowany. Dotychczas w leczeniu znalazł zastosowanie jedynie enfuwirtyd, który został zarejestrowany w USA i Europie do leczenia zakażenia HIV u dorosłych i dzieci >6. roku życia. Lek ten jest zalecany wyłącznie w terapiach ratunkowych u pacjentów z wieloma wcześniejszymi niepowodzeniami terapii. Enfuwirtyd (ENF, T-20, Fuzeon) ENF jest syntetycznym oligopeptydem złożonym z 36 aminokwasów. Może być stosowany wyłącznie parenteralnie i w połączeniu z innymi lekami skutecznie hamującymi replikację wirusa. Mechanizm działania polega na przyłączeniu do części gp41, która ulega odsłonięciu w czasie fuzji HIV z komórką. Połączenie to blokuje zmiany konformacyjne i uniemożliwia wnikanie wirusa do komórki. Po podaniu podskórnym wchłania się w 84,3%, w 92% łączy się z białkami. Okres półtrwania leku wynosi 3,8 godziny. Nie wchodzi w interakcje z innymi lekami. 116 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
Najczęstszym działaniem niepożądanym są odczyny w miejscach wstrzyknięcia. U chorych leczonych ENF obserwuje się zwiększoną podatność na bakteryjne zapalenie płuc. Leki o dzia³aniu immunomodulacyjnym Możliwości leczenia różnymi substancjami o właściwościach immunomodulatorów są przedmiotem licznych badań klinicznych i dotychczas żadna z tych metod nie jest stosowana w praktyce klinicznej. Interleukina-2 (IL-2) IL-2 jest cytokiną produkowaną przez pobudzone limfocyty T i wykazuje zdolność pobudzania proliferacji limfocytów T, B i NK. Najważniejszym efektem, jaki uzyskuje się w wyniku zastosowania IL-2 w leczeniu HIV, jest wzrost liczby limfocytów CD4 i CD8. Początkowo wzrasta populacja komórek pamięci CD45RO, następnie również limfocytów dziewiczych o fenotypie CD45RA. Wydłużeniu ulega również okres przeżycia CD4 i CD8. Z IL-2 wiązano ogromne nadzieje, że spowoduje ona wyrzut HIV z komórek zakażonych latentnie. Aktywacja limfocytów CD4 w wyniku działania IL-2 nie ma wpływu na komórkowe rezerwuary wirusa. W połączeniu z HAART u większości pacjentów powoduje normalizację liczby limfocytów CD4, nie ma jednak żadnego wpływu na replikację wirusa, prowirusowy DNA oraz komórki zakażone latentnie. Zachęcające efekty uzyskano przy jednoczesnym stosowaniu IL-2 i terapeutycznej szczepionki ALVAC i HIV-LIPO-6T. W grupie pacjentów poddanych temu leczeniu w porównaniu z pacjentami bez immunoterapii można było przerwać HA- ART na 15 miesięcy. Większość badaczy jest zgodna, że im niższa jest liczba limfocytów CD4 przed leczeniem, tym większy jest ich wzrost pod wpływem IL-2. Wyjaśnienia natomiast wymaga fakt, czy obserwowany pod wpływem IL-2 wzrost liczby limfocytów CD4 jest spowodowany proliferacją obwodową czy też grasiczą i czy wydolność tych komórek jest taka jak normalnych limfocytów. Nie wiadomo również, czy IL-2 zapobiega rozwojowi AIDS. Nie zmienia ona odpowiedzi na specyficzne antygeny tężca, gp120, HAV oraz HBV. Lek wywołuje szereg działań niepożądanych, związanych z uwalnianiem cytokin pod wpływem IL-2. Obecnie prowadzone są dwa międzynarodowe badania kliniczne ESPRIT i SILCAAT nad zastosowaniem IL-2 w leczeniu zakażenia HIV. LECZENIE ZAKA ENIA HIV 117
Interferon Pojawiają się informacje o możliwości stosowania IFN w terapiach ratujących. Wymaga to jednak dalszych badań. G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) Zarejestrowany jest do leczenia przewlekłej neutropenii towarzyszącej zakażeniu HIV. Jest szczególnie użyteczny w leczeniu powikłań chemioterapii i leków mielosupresyjnych (AZT, gancyklowir). Zmniejsza ryzyko zakażeń bakteryjnych u chorych z neutropenią, nie wpływa na wiremię HIV. Korzystne działanie zaobserwowano u pacjentów CMV retinitis. GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) W badaniach klinicznych wykazano nieznaczny wpływ leku na replikację wirusa oraz ochronny wpływ na limfocyty CD4 po odstawieniu ARW. Badania nad wpływem innych cytokin na replikację HIV oraz odbudowę układu immunologicznego nie potwierdziły ich użyteczności w leczeniu tej choroby Powik³ania terapii antyretrowirusowej Poważnym ograniczeniem terapii antyretrowirusowej są liczne działania niepożądane wynikające z negatywnego wpływu leku na przemiany metaboliczne organizmu. Toksyczne uszkodzenie mitochondriów Decydujące znaczenie w patogenezie zaburzeń metabolicznych i uszkodzenia różnych narządów ma toksyczne działanie leków na mitochondria. Nukleozydowe inhibitory transkryptazy HIV są pochodnymi endogennych nukleozydów adenozyny, guanozyny, tymidyny, cytydyny i inozyny. Przyjmowane w postaci nieaktywnego proleku ulegają wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnych trójfosforanów. W tej postaci mogą być alternatywnym substratem dla ludzkich polimeraz. W mitochondriach znajduje się jedynie γ-polimeraza, której zadanie polega na tworzeniu mitochondrialnego DNA kodującego białka enzymatyczne łańcucha oddechowego. W błonie wewnętrznej mitochondriów znajduje się także dehydrogenaza kwasu dihydroorotowego, niezbędnego w syntezie nukleozydów pirymidynowych. NRTI, powodując zmniejszenie produkcji lub mutacje mt-dna, prowadzą do uszkodzenia łańcucha oddechowego niezbędnego w wielu pro- 118 HIV/AIDS PODRÊCZNIK DLA LEKARZY I STUDENTÓW
cesach metabolicznych. Niewydolność enzymatyczna łańcucha oddechowego i obniżenie zużycia NADH i FADH, końcowych produktów oksydacji kwasów tłuszczowych, wyjaśnia przyczynę wewnątrzkomórkowego gromadzenia trójglicerydów. Objaw ten często występuje w stanach niewydolności wątroby. Prawidłowa funkcja łańcucha oddechowego jest niezbędnym czynnikiem warunkującym syntezę DNA. Ryzyko uszkodzenia mitochondriów jest proporcjonalne do wewnątrzkomórkowego stężenia oraz czasu ekspozycji na NRTI. Zmiany te ujawniają się, gdy stężenie mt-dna osiągnie odpowiednio niskie wartości, dlatego wymagają czasu. W wyniku przewlekłej ekspozycji uszkodzenie mitochondriów następuje nawet wówczas, gdy stężenia NRTI są relatywnie niskie. Zahamowanie γ-polimerazy jest podłożem większości niepożądanych objawów terapii NRTI. Największe powinowactwo do enzymu wykazują dwudezoksynukleozydy NRTI określane jako D-drugs (ddc>ddi>d4t). Lamiwudyna, tenofowir, emtrycytabina oraz abakawir są słabymi inhibitorami γ-polimerazy, dlatego też są prawie pozbawione działań niepożądanych. Trójfosforan AZT jest słabym inhibitorem γ-polimerazy, dlatego jego działania niepożądane spowodowane są innym mechanizmem bezpośrednim uszkodzeniem mitochondriów. Wykazano, że AZT w niektórych komórkach ulega spontanicznemu przekształceniu w d4t, co mogłoby wyjaśniać obniżenie mt-dna i obserwowane uszkodzenia. Rozpoznanie toksyczności mitochondrialnej wymaga różnicowania z ich uszkodzeniem przez HIV. Stężenia mt-dna w surowicy nie odzwierciedlają zaburzeń na poziomie różnorodnych tkanek, podobnie jak rutynowe oznaczanie stężenia mleczanów nie ma uzasadnienia w ocenie ryzyka wystąpienia ciężkich postaci kwasicy mleczanowej. Poważne konsekwencje kliniczne oraz tylko częściowo odwracalny charakter omawianych uszkodzeń wymagają opracowania strategii zmniejszającej ich ryzyko. Miopatia polekowa Miopatia należy do typowych działań niepożądanych azydotymidyny. Objawy pojawiają się u 8 18% chorych, najczęściej pod koniec 1. roku leczenia. Dominują bóle mięśni kończyn dolnych, nasilające się pod wpływem wysiłku. Ryzyko jest związane z wysokością dawki, czasem leczenia oraz małą liczbą limfocytów CD4. Miopatia polekowa częściej występuje u pacjentów z wcześniejszymi chorobami mięśni. Sporadycznie dochodzi do rozwoju kardiomiopatii i rabdomiolizy. LECZENIE ZAKA ENIA HIV 119