Biotechnologia w praktyce. Przeciwciała monoklonalne przeciwnowotworowe Przeciwciała monoklonalne przeciwnowotworowe Przeciwciała monoklonalne (ang. Monoclonal AntiBodies, mab) są to immunoglobuliny otrzymywane z jednego klonu limfocytów B i wykazujące jednakową swoistość względem danego antygenu. Próby ich wykorzystania w onkologii zainicjowano już pod koniec XIX wieku. Przeciwciała wykorzystywane w leczeniu nowotworów mają najczęściej charakter immunoglobulin G (IgG). Uzyskuje się je w wyniku fuzji nieśmiertelnej komórki szpiczaka z limfocytem B pobranym od uodpornionego na dany antygen, tzn. poddanego immunizacji osobnika. Stosowanie przeciwciał obcogatunkowych wywoływało liczne działania niepożądane. Mniejszą immunogenność uzyskuje się obecnie dzięki manipulacjom na poziomie DNA. Odpowiednie regiony mysich immunoglobulin można w ten sposób zastępować analogicznymi fragmentami pochodzącymi z przeciwciał ludzkich. Immunoglobuliny te, w zależności od rodzaju wymienionego obszaru, nazywa są chimerycznymi lub humanizowanymi. Wszystkie nazwy przeciwciał monoklonalnych mają końcówkę - mab, a poprzedzająca ją litera udziela informacji o pochodzeniu leku. W przypadku immunoglobulin mysich jest nią samogłoska o (-omab), u szczurzych a (-amab), a u tych pochodzących od chomika e (-emab). Przeciwciała chimeryczne oznacza się za pomocą xi (-ximab), natomiast humanizowane literą u (-umab). Efekt przeciwnowotworowy zależy od typu zastosowanego
przeciwciała. Mogą one niszczyć zmienione komórki m.in. poprzez aktywację układu immunologicznego gospodarza lub indukcję apoptozy, a także blokować niezbędne receptory komórkowe i czynniki wzrostu. Skuteczność terapii z udziałem przeciwciał monoklonalnych zależy od wielu czynników związanych z samymi immunoglobulinami, cechami nowotworu oraz indywidualną reaktywnością układu odpornościowego pacjenta. Substancja czynna: Alemtuzumab (ang. alemtuzumab) Nazwa handlowa preparatu: MabCampath, producent Genzyme Europe/Bayer Schering Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1κ. Lek ten uzyskuje się metodami inżynierii genetycznej, poprzez wstawienie do cząsteczki ludzkiej immunoglobuliny IgG1 sześciu regionów szczurzego przeciwciała monoklonalnego IgG2a. Fragmenty te warunkują swoistość wiązania się leku z odpowiednim antygenem. Alemtuzumab skierowany jest przeciwko CD52, czyli glikoproteinie zlokalizowanej na powierzchni limfocytów typu B i T krwi obwodowej i występującej zarówno w prawidłowych, jaki i w zmienionych chorobowo komórkach. Przyłączenie się przeciwciał do odpowiednich antygenów powoduje pobudzenie tzw. naturalnych zabójców (ang. natural killer NK) wywołujących lizę komórek docelowych. Jest to tzw. cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC). Lek aktywuje również układ dopełniacza (ang. komplement system), czyli zespół białek uzupełniający mechanizmy obronne organizmu. Podczas terapii tym lekiem, nie dochodzi do uszkodzeń krwiotwórczych komórek macierzystych oraz prekursorowych i dzięki temu po zakończeniu leczenia można odbudować populację
limfocytów. Wskazaniem do stosowania Alemtuzumabu jest przewlekła białaczka limfocytowa B-komórkowa, w przypadku, gdy u pacjenta nie jest właściwa skojarzona chemioterapia zawierająca fludarabinę. Substancja czynna: Bewacyzumab (ang. bevacizumab) Nazwa handlowa preparatu: Avastin producent Roche Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Lek ten skierowany jest przeciwko nabłonkowym czynnikom wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor), czyli białkom pełniącym ważne funkcje sygnalizacyjne w procesach formowania się sieci naczyń krwionośnych (angiogenezy i waskulogenezy). Wysyłane przez nie sygnały stymulują mitozę komórek śródbłonka oraz ich migrację. Oba te procesy są niezbędne m.in. w trakcie formowania się i wzrostu guzów nowotworowych. Przyłączenie się przeciwciała uniemożliwia cząsteczce VEGF wiązanie się z odpowiednimi receptorami występującymi na powierzchni komórek śródbłonka. W ten sposób zneutralizowana zostaje biologiczna aktywność tego czynnika. Utworzone wokół guza naczynia zanikają, nie tworzą się również nowe połączenia. Wzrost tkanki nowotworowej zostaje zahamowany z powodu niedostępności tlenu i składników odżywczych. Bewacyzumab był pierwszym lekiem tego typu dopuszczonym do obiegu. Wskazania: przerzutowy rak jelita grubego w skojarzeniu z 5-
fluorouracylem (5-FU); przerzutowy rak sutka w skojarzeniu z paclitakselem; nieoperacyjny, zaawansowany, przerzutowy lub nawrotowy niedrobnokomórkowy raka płuca (NDRP) (z wyjątkiem typu płaskonabłonkowego) w skojarzeniu z leczeniem opartym na związkach platyny; zaawansowany lub przerzutowy rak nerki w skojarzeniu z interferonem alfa-2a. Substancja czynna: Cetuksymab (ang. cetuximab) Nazwa handlowa preparatu: Erbitux, producent Merck Cetuksymab to chimeryczne, ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, uzyskiwane za pomocą technik rekombinacyjnych. Skierowane jest ono swoiście przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu EGFR (ang. epidermal growth factor receptor), którego aktywacja polega na autofosforylacji i jest warunkowana przyłączeniem odpowiedniego ligandu. Cetuksymab wiąże się z receptorem ok. 5-10 razy silniej niż inne cząsteczki i w ten sposób hamuje dalsze szlaki sygnałowe związane z niewrażliwością na apoptozę, namnażaniem się komórek (proliferacją), angiogenezą oraz tworzeniem się przerzutów. Unieczynniony receptor ulega internalizacji. Lek ten współdziała również z komórkami cytotoksycznymi układu odpornościowego i nakierowuje je na komórki wykazujące ekspresję EGFR. Jest to tzw. cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Wskazania do stosowania Cetuksymabu: przerzutowy rak okrężnicy w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irinotekanem, bądź też jako samodzielne leczenie,
jeśli pacjent nie może otrzymać leczenia irinotekanem; Warunkiem rozpoczęcia terapii jest wykazanie ekspresji EGFR oraz obecność prawidłowej sekwencji genu KRAS (ang. Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue). Mutacja genu KRAS powoduje występowanie odporności na ten lek. lokalny płaskonabłonkowy rak głowy i szyi w skojarzeniu z radioterapią; nawrotowy i/lub przerzutowy raków głowy i szyi w skojarzeniu z leczeniem opartym na związkach platyny. Substancja czynna: Ofatumumab (ang. oftamumab) Nazwa handlowa preparatu: Arzerra, producent GlaxoSmithKline Oftatumumab jest to rekombinowane, ludzkie przeciwciało monoklonalneklasy IgG1. Wiąże się ono specyficznie z określoną determinantą antygenową (tzw. epitopem), obejmującą zarówno małą jak i dużą pętlę zewnątrzkomórkową antygenu CD20. Cząsteczka ta jest przezbłonową fosfoproteiną występującą na powierzchni komórek linii limfocytów B (od pre-b do stadium form dojrzałych) oraz wywodzących się z nich guzów. Przyłączenie leku nie prowadzi do uwolnienia, ani do przemieszczenia się antygenu. Przeciwciała powodują aktywację układu dopełniacza i w rezultacie lizę komórki docelowej. Jest to tzw. cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza, skuteczna bez względu na poziom ekspresji antygenu. Ta właściwość leku jest istotna ze względu na niski poziom CD20 w przypadku przewlekłych białaczek. Wiązanie ofatumumabu aktywuje również mechanizm cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał, czyli aktywność naturalnych zabójców (NK) powodujących śmierć
komórek połączonych z przeciwciałami. Po zakończeniu terapii populacja limfocytów B może zostać obudowana, ponieważ ich komórki macierzyste są pozbawione antygenu CD20. Wskazaniem do stosowania Oftatumumabu jest przewlekła białaczka limfocytowa oporna na fludarabinę i alemtuzumab. Substancja czynna: Panitumumab (ang. panitumumab) Nazwa handlowa preparatu: Vectibix, producent Amgen Panitumumab jest rekombinowanym, w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2. Lek ten wykazuje duże powinowactwo i wysoką specyficzność względem ludzkiego receptora nabłonkowego czynnika wzrostu EGFR (ang. epidermal growth factor receptor). Przeciwciała wiążą się z antygenem i w ten sposób uniemożliwiają mu przyłączanie odpowiednich ligandów. Dzięki temu zablokowane zostają dalsze szlaki sygnałów wewnątrzkomórkowych. Efektem działania leku jest zahamowanie angiogenezy i proliferacji komórek nowotworowych, które w efekcie kierowane są na drogę apoptozy. Panitumumab, w odróżnieniu od cetuksymabu, nie wykazuje zdolności do stymulacji cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ADCC, charakteryzuje się jednak o wiele większym powinowactwem do EGFR. Ze względu na ludzkie pochodzenie charakteryzuje się też mniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji uczuleniowych. Wskazaniem do stosowania Panitumumabu jest przerzutowy rak okrężnicy po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem (5-FU), oksaliplatyną i irinotekanem. Podaje się go jedynie pacjentom u których stwierdzono ekspresję EGFR oraz prawidłową sekwencję
genu KRAS, ponieważ, tak jak w przypadku Cetuksymabu, obecność mutacji w tym onkogenie powoduje występowanie odporności na Panitumumab i stanowi podstawowe kryterium klasyfikacji chorych do terapii. Substancja czynna: Rytuksymab (ang. rituximab) Nazwa handlowa preparatu: MabThera, producent Roche Rytuksymab to chimeryczne, ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne uzyskiwane z kultur tkankowych komórek jajnika chomika chińskiego. Lek wiąże się wybiórczo z antygenem przezbłonowym CD20, czyli fosfoproteiną występującą na powierzchni zarówno prawidłowych, jak i zmienionych nowotworowo limfocytów B. Po połączeniu z przeciwciałem antygen ten nie podlega wprowadzeniu do komórki, nie jest on również uwalniany z jej powierzchni. Przyłączenie rytuksymabu uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do śmierci komórek docelowych. Podstawowym mechanizmem jego działania jest cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC) oraz aktywacja układu dopełniacza. Wykazano również, że lek ten wpływa na ekspresję czynników antyapoptotycznych i dzięki temu może indukować samobójczą śmierć nowotworowych limfocytów B. Wskazaniem do stosowania Retuksymabu są: chłoniak nieziarniczy: zaawansowany chłoniak grudkowy w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszorzutowym leczeniu lub u pacjentów, u których obserwowano odpowiedź kliniczną na leczenie; zaawansowany chłoniak grudkowy u pacjentów opornych na leczenie chemioterapią;
rozlany chłoniak z dużych limfocytów B w skojarzeniu z leczeniem opartym na cyklofosfamidzie, doksorubicynie, winkrystynie i prednizolonem; przewlekła białaczka limfocytowa; reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Substancja czynna: Trastuzumab (ang. trastuzumab) Nazwa handlowa preparatu: Herceptin (Herceptyna) producent Roche Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1. Lek ten wiąże się specyficznie z subdomeną IV związaną z błoną w regionie zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 (receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2, ang. human epidermal growth factor receptor), którego nadekspresja związana jest z niekontrolowaną proliferacją komórek nowotworowych. Mechanizmem aktywującym HER2 jest proteolityczne rozszczepienie jego zewnątrzkomórkowej domeny. Przyłączenie trastuzumabu hamuje ten proces i dzięki temu uniemożliwia przekazywanie sygnału niezależne od ligandu. Dodatkowo trastuzumab pośredniczy w aktywacji cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) względem komórek guza wykazujących nadekspresję HER2. Wskazaniem do terapii Trastuzumabem są: niezaawansowany rak sutka po chirurgicznym wycięciu zmiany, chemioterapii i radioterapii; przerzutowy rak sutka samodzielnie u pacjentów opornych na wcześniej stosowane leczenie lub w skojarzeniu z paclitakselem lub docetakselem w leczeniu pierwszorzutowym lub wraz z inhibitorami aromatazy u pacjentek z nowotworami hormonowrażliwymi po menopauzie;
przerzutowy raka żołądka w skojarzeniu z cisplatyną i kapecytabiną lub 5-fluorouracylem (5-FU). amplifikacja genu HER2 stwierdzona w badaniu FISH i/lub wysoka ekspresja HER2 w badaniu immunohistopatologicznym bioptatów gruboigłowych raka piersi (wg. kryteriów polskich FISH jest badaniem rozstrzygającym) Substancja czynna: Ipilimumab (ang. ipilimumab) Nazwa handlowa preparatu: Yervoy, producent Bristol-Myers Squibb Yervoy jest przeciwciałem monoklonalnym, wykazującym powinowactwo do antygenu 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4). Lek ten w sposób pośredni wzmacnia odpowiedź immunologiczną, której mediatorem są limfocyty T. Czynność CTLA-4 polega na hamowaniu aktywności komórek układu odpornościowego, a połączenie się odpowiedniego przeciwciała z tym białkiem receptorowym prowadzi do zablokowania jego funkcji. Proliferacja i zwiększenie nacieku limfocytów T w guzach powoduje śmierć komórek nowotworowych. Wskazaniem do terapii Yervoyem jest zaawansowany czerniak (nieoperacyjny lub z przerzutami) u dorosłych pacjentów, których już wcześniej poddawano leczeniu. Coraz więcej leków przeciwnowotworowych to przeciwciała monoklonalne.