Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Rak płuca Epidemiologia i etiologia Pierwotny rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym w Polsce. Według Krajowego Rejestru Nowotworów w ostatnich kilku latach rak płuca jest rozpoznawa ny u niemal 16 000 mężczyzn i niemal 5000 kobiet (standaryzowane współczynniki zachoro walności wynoszą odpowiednio 60 i 14 na 100 000 osób). Rak płuca jest przyczyną naj większej liczby zgonów z powodu nowotworów złośliwych. W 2005 roku zarejestrowano 21 455 zgonów, w tym 16 522 u mężczyzn i 4933 u kobiet (wskaźnik struktury odpowiednio 32,2% i 12,0%). Standaryzowany współczynnik umieralności na 100 000 osób wyniósł w 2004 roku 65,5 u mężczyzn i 13,4 u kobiet (standaryzowane współczynniki zachorowalno ści wynoszą odpowiednio 60 i 14 na 100 000 osób). Ryzyko zachorowania na raka płuca zależy przede wszystkim od narażenia na działanie rakotwórczych składników dymu tytoniowego, a także niektórych fizycznych i chemicznych czynników środowiskowych (metale radioaktywne i gazowe produkty ich rozpadu, nikiel, chrom, arsen, azbest, związki węglowodorowe) oraz czynników genetycznych. Dotychczasowe próby stosowania badań przesiewowych lub farmakologicznego zapobie gania w celu zmniejszenia umieralności z powodu raka płuca okazały się nieskuteczne, przy czym kontynuowane są prospektywne badania z wykorzystaniem niskodawkowej tomografii komputerowej. W związku z tym zasadnicze znaczenie ma pierwotna profilaktyka, która pole ga na całkowitej eliminacji narażenia na działanie składników dymu tytoniowego. Patomorfologia i charakterystyka biologiczna Pierwotny rak płuca jest nowotworem pochodzącym z komórek nabłonkowych. Wyróżnia się 4 podstawowe typy histologiczne stanowiące około 95% wszystkich raków płuca rak płaskonabłonkowy (ok. 30%), rak drobnokomórkowy (ok. 15%), rak gruczołowy (ok. 40%) i rak wielkokomórkowy (ok. 10%). Szczegółową klasyfikację nabłonkowych nowotworów płuca według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) przedstawiono w tabeli 1. Klasyfikację histologiczną uzupełnia podział według zróżnicowania (histologiczna złośliwość), który wyodrębnia następujące stopnie: GX zróżnicowanie raka niemożliwe do określenia, G1 rak dobrze zróżnicowany, G2 rak umiarkowanie zróżnicowany, G3 rak słabo zróżnicowany i G4 rak niezróżnicowany. Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) różni się od pozostałych typów histologicznych pod względem wielu cech biologicznych i klinicznych (wysoki wskaźnik proliferacji, krótki czas podwojenia masy guza, wybitna skłonność do tworzenia wczesnego rozsiewu krwiopochodne go, chemiowrażliwość i promieniowrażliwość). Wspomniane odrębności są podstawą stoso wanego w praktyce podziału na DRP i niedrobnokomórkowe raki płuca (NDRP). Rak płuca częściej rozwija się w dużych oskrzelach, z radiograficzną manifestacją przy wnękową. Postać obwodowa występuje rzadziej i zwykle dotyczy raka gruczołowego. Przerzuty raka płuca pojawiają się najczęściej w regionalnych węzłach chłonnych. W dalszej kolejności dotyczą wątroby, mózgu, drugiego płuca, kości, nadnerczy, tkanki podskórnej i szpiku kostne go. Rak płuca może się również szerzyć miejscowo przez naciekanie anatomicznych struktur śródpiersia oraz przepony, opłucnej i ściany klatki piersiowej. 69
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 1. Klasyfikacja histologiczna raka płuca według Światowej Organizacji Zdrowia z 1999 roku Typy Rak płaskonabłonkowy Rak drobnokomórkowy Odmiany brodawkowaty jasnokomórkowy z drobnych komórek podstawnokomórkowy złożony Raki gruczołowe zrazikowy brodawkowaty oskrzelikowo pęcherzykowy (bez lub z wydzielaniem śluzu, mieszany bez lub z wydzielaniem śluzu, nieokreślony) lity z wydzielaniem śluzu gruczołowy z podtypami mieszanymi i odmianami torbielakogruczolak śluzowy sygnetowatokomórkowy jasnokomórkowy Rak wielkokomórkowy Rak gruczołowo płaskonabłonkowy Raki pleomorficzne z różnicowaniem rzekomomięsakowym, elementami mięsaka wrzecionowatokomórkowego lub olbrzymiokomórkowego pleomorficzny wrzecionowatokomórkowy olbrzymiokomórkowy mięsakorak blastoma płuc Rakowiaki typowy atypowy Raki z gruczołów typu śliniankowego śluzowo naskórkowy gruczołowo torbiowaty inne Raki niesklasyfikowane z cechami neuroendokrynności mieszany z morfologicznymi cechami neuroendokrynności podstawnokomórkowy lymphoepithelioma jasnokomórkowy z fenotypem prążkowanokomórkowym 70
Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Diagnostyka Postępowanie diagnostyczne obejmuje ustalenie rozpoznania i określenie zaawansowa nia raka płuca (ryc. 1). Rycina 1. Zasady postępowania diagnostycznego w raku płuca. RTG rentgenografia; KT komputerowa tomografia; NDRP niedrobnokomórkowy rak płuca; DRP drobnokomórkowy rak płuca; *W przypadku zmian zlokalizowanych w obwodowych częściach płuc w pierwszym etapie biopsja przez ścianę klatki piersiowej 71
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 2. Objawy raka płuca Objawy zależne od guza pierwotnego i miejscowego szerzenia się nowotworu Kaszel (szczególnie zmiana jego charakteru u osób palących) Duszność Krwioplucie Ból w klatce piersiowej Nawrotowe lub przedłużające się zapalenia płuc Chrypka Zaburzenia połykania Ból w barku Objawy ogólne Bóle stawowe Osłabienie ogólne Ubytek masy ciała Podwyższenie ciepłoty ciała Zaburzenia czucia powierzchownego Objawy zakrzepowego zapalenia żył Inne objawy zespołów paranowotworowych Badanie podmiotowe W przypadku podejrzenia raka płuca badanie podmiotowe składa się z wywiadu w kierun ku objawów (tab. 2) oraz palenia tytoniu (szczególnie duże narażenie u osób powyżej 50. roku życia, palących powyżej 20 paczkolat i/lub narażonych na czynniki rakotwórcze), rodzinnego występowania nowotworów i narażenia zawodowego. Badanie przedmiotowe W badaniu przedmiotowym osób z podejrzeniem raka płuca należy szczególnie uwzględnić: objawy związane ze zwężeniem lub obturacją oskrzela (osłabienie szmeru pęcherzyko wego, zlokalizowane świsty nad zajętym oskrzelem, szmer oskrzelowy lub tchawiczy); powiększenie węzłów chłonnych, zwłaszcza węzłów nadobojczykowych; objawy obecności płynu w jamie opłucnej (stłumienie odgłosu opukowego, osłabienie szmeru pęcherzykowego); objawy obecności płynu w worku osierdziowym i naciekania mięśnia sercowego (powięk szenie sylwetki serca, osłabienie tonów serca, poszerzenie żył szyjnych, powiększenie wątroby, refluks wątrobowo żylny, niska amplituda ciśnienia tętniczego, zaburzenie ryt mu serca); objawy zespołu żyły głównej górnej (obrzęk twarzy, powiększenie obwodu szyi, obrzęk kończyn górnych, poszerzenie żył szyjnych i na ścianie klatki piersiowej, zasinienie skó ry twarzy i błon śluzowych); powiększenie wątroby; bolesność uciskowa w zakresie układu kostnego i ściany klatki piersiowej; objawy paranowotworowe; objawy ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Ocena stanu sprawności Niezbędnym elementem diagnostyki jest ocena stanu sprawności, którą należy przepro wadzić według skali Zubroda WHO lub Karnofsky ego. 72 Diagnostyka radiograficzna Objawy radiograficzne raka płuca mogą być bardzo zróżnicowane. Podejrzenie raka płuca powinno szczególnie nasuwać stwierdzenie w konwencjonalnej radiografii (zdjęcie klatki pier siowej w projekcjach przednio tylnej i bocznej):
Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej cienia okrągłego; zmiany zarysu wnęki; zaburzeń powietrzności o charakterze rozedmy lub niedodmy; zmiany naciekowej. Prawidłowy wynik konwencjonalnej radiografii nie wyklucza raka płuca ze względu na moż liwość umiejscowienia nowotworu w okolicach o ograniczonej dostępności w ocenie (szczyt płuca lub śródpiersie); u chorych z podejrzanymi objawami należy uzupełnić diagnostykę, wykonując komputerową tomografię klatki piersiowej z użyciem kontrastu, która powinna obejmować nadbrzusze do poziomu nadnerczy. W szczególnych sytuacjach uzupełnienie sta nowi badanie magnetycznego rezonansu klatki piersiowej, które może być pomocne w okreś leniu stosunku zmiany do okolicznych struktur (np. ściany klatki piersiowej, przepony lub dużych naczyń). Diagnostyka laboratoryjna W ramach wstępnej diagnostyki konieczne jest wykonanie badań morfologii krwi z rozma zem, układu krzepnięcia i badań biochemicznych (stężenie w surowicy kreatyniny, mocznika, sodu, potasu, wapnia, bilirubiny, transaminaz, fosfatazy zasadowej, dehydrogenazy kwasu mlekowego i glukozy) oraz badania ogólnego moczu. Inne badania można przeprowadzać w zależności od wskazań indywidualnych. Diagnostyka patomorfologiczna Podstawowym badaniem w diagnostyce raka płuca jest ocena mikroskopowa wycinka pobranego w czasie bronchoskopii lub wymazu z oskrzeli, a w guzach o lokalizacji obwodowej badanie materiału uzyskanego w wyniku biopsji przez ścianę klatki piersiowej. W przypadku niemożności uzyskania materiału do badania patomorfologicznego za po mocą wymienionych metod zastosowanie znajdują metody alternatywne, do których zalicza się: badanie cytologiczne plwociny; badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych; biopsja przez ścianę oskrzela; badanie cytologiczne wysięku opłucnowego i/lub biopsja opłucnej; biopsja zmienionych obwodowych węzłów chłonnych; mediastinoskopia; mediastinotomia; bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją; torakoskopia; biopsja ogniska przerzutowego; torakotomia (po wyczerpaniu wszystkich innych możliwości). Ocena zaawansowania Określenie zaawansowania raka płuca obejmuje ocenę stanu guza pierwotnego (cecha T), regionalnych węzłów chłonnych (cecha N) i narządów, w których mogą występować przerzuty (cecha M). W odniesieniu do guza pierwotnego bezwzględnie konieczne jest określenie jego wielkości i lokalizacji oraz stosunku do okolicznych struktur anatomicznych (ściana klatki piersiowej, opłucna, przepona, serce, duże naczynia i przełyk). Badania, które można wykorzy stywać w ocenie zaawansowania, przedstawiono w tabeli 3. Łączna ocena cechy T, N i M (tab. 4) pozwala na określenie stopnia zaawansowania klinicznego NDRP (tab. 5). 73
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 3. Badania wykonywane w ramach oceny zaawansowania raka płuca Ocena guza pierwotnego Ocena węzłów chłonnych Ocena narządów odległych Bronchofiberoskopia Bronchofiberoskopia USG lub KT jamy brzusznej RTG KT lub MR Biopsja pojedynczego KT lub MR Mediastinoskopia ogniska z podejrzeniem Badanie cytologiczne Mediastinotomia przerzutu w nadnerczu płynu opłucnowego przymostkowa KT lub MR mózgu lub osierdziowego PET KT * (DRP Zawsze/NDRP Badanie fizykalne i BAC podejrzenie kliniczne) lub biopsja chirurgiczna Scyntygrafia kości (DRP podejrzanych węzłów planowane leczenie nadobojczykowych skojarzone**/ndrp Torakoskopia podejrzenie kliniczne) EUS Obustronna trepanobiopsja EBUS szpiku z talerza biodrowego (DRP planowane leczenie skojarzone/ndrp nigdy w rutynowym postępowaniu) PET * BAC lub biopsja chirurgiczna podejrzanych ognisk w tkankach miękkich RTG konwencjonalna rentgenografia; KT komputerowa tomografia; MR magnetyczny rezonans; BAC biopsja aspiracyjna cienkoigłowa; EUS przezprzełykowa ultrasonografia; USG ultrasonografia; EBUS (endobronchial ultraso nography) przezoskrzelowa ultrasonografia; PET (positron emission tomography) pozytonowa tomografia emisyjna * W ocenie układu chłonnego śródpiersia u chorych z potencjalnymi wskazaniami do chirurgicznego leczenia badanie PET KT jest metodą uzupełniającą (ujemny wynik badania PET KT uzasadnia rezygnację z mediastinoskopii nawet w przypadku stwier dzenia znamiennie powiększonych węzłów chłonnych w badaniu tomografią komputerową; pozytywny wynik badania PET KT nie oznacza obecności przerzutów i w każdym przypadku wymaga weryfikacji histologicznej). Poza tym u chorych z potencjal nymi wskazaniami do chirurgicznego leczenia badanie PET KT pozwala na bardziej precyzyjną ocenę narządów odległych (szcze gólnie nadnerczy). Podejrzenie zmian w węzłach chłonnych śródpiersia lub innych narządach nie zwalnia z konieczności wykonania biopsji. Wykonanie badania PET KT nie jest bezwzględnie konieczne w ocenie zaawansowania nowotworu przed planowanym leczeniem chirurgicznym. Badanie PET KT jest badaniem przydatnym w ocenie zasięgu choroby u chorych na miejscowo zaawansowanego NDRP przed podjęciem decyzji o zastosowaniu radykalnej radioterapii lub chemioradioterapii. **Rutynowe wykonanie biopsji trepanacyjnej nie jest konieczne u chorych z prawidłową aktywnością dehydrogenazy kwasu mlekowego, bez cech przerzutów do kości w badaniu scyntygraficznym i bez małopłytkowości. 74 W odniesieniu do oceny zaawansowania DRP obowiązuje uproszczona klasyfikacja, która obejmuje stadium choroby ograniczonej (LD, limited disease) lub choroby rozległej (ED, exten sive disease). Stadium choroby ograniczonej oznacza nowotwór, który nie przekracza jednej połowy klatki piersiowej, z możliwością zajęcia węzłów chłonnych wnękowych po stronie zmia ny oraz węzłów śródpiersiowych i nadobojczykowych po obu stronach, a także występowania wysięku nowotworowego w jamie opłucnej po stronie guza. Obecność ognisk nowotworu poza tym obszarem oznacza rozpoznanie stadium choroby rozległej. Stopień zaawansowania potwierdzony patomorfologicznie na podstawie pooperacyjnego badania materiału uzyskanego w następstwie wykonania doszczętnej resekcji miąższu płuca i wycięcia grup węzłowych jest określany nazwą patologicznego stopnia zaawansowania (ptnm) i ma bardziej wiarygodne znaczenie prognostyczne.
Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Tabela 4. Opis zaawansowania guza pierwotnego (T), regionalnych węzłów chłonnych (N) i przerzutów do odległych narządów (M) w raku płuca (International Union Aganist Cancer; UICC 2003) Cecha Charakterystyka T N TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 NX N0 N1 N2 N3 M MX M0 M1 Brak możliwości oceny ogniska pierwotnego lub istnienie guza udowodnione jedynie na podstawie obecności komórek nowotworowych w wydzielinie oskrzelowej, lecz bez cech guza w badaniu radiologicznym i bronchoskopowym Nieobecność cech guza pierwotnego Rak in situ Guz o średnicy nie większej niż 3 cm, otoczony miąższem płucnym lub opłucną płucną, bez naciekania oskrzeli głównych Guz mający przynajmniej jedną z wymienionych cech: średnica większa niż 3 cm, zajęcie oskrzela głównego w odległości nie mniejszej niż 2 cm od ostrogi głównej, naciekanie opłucnej płuca, towarzysząca niedodma lub zapalenie płuc dochodzące do okolicy wnęki, lecz niezajmujące całego płuca Guz każdej wielkości naciekający jedno miejsce z wymienionych: ścianę klatki piersiowej, przeponę, opłucną śródpiersiową, osierdzie lub guz oskrzela głównego umiejscowiony w odległości mniejszej niż 2 cm od ostrogi głównej, lecz bez jej zajęcia, lub guz z towarzyszącą niedodmą lub zapaleniem całego płuca Guz każdej wielkości naciekający jedno miejsce z wymienionych: śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, przełyk, kręgi, ostrogę główną lub z towarzyszącym nowotworowym wysiękiem opłucnowym, lub ze zmianami satelitarnymi w obrębie tego samego płata co ognisko pierwotne Brak możliwości oceny okolicznych węzłów chłonnych Nieobecność przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych Przerzuty w węzłach chłonnych okołooskrzelowych i/lub wnękowych po stronie guza pierwotnego oraz wewnątrzpłucnych (w tym bezpośrednie zajęcie przez ciągłość od strony guza pierwotnego) Przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia po stronie guza pierwotnego i/lub rozwidlenia tchawicy Przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia lub wnęki po stronie przeciwnej, pod mięśniem pochyłym i/lub nadobojczykowych po stronie guza pierwotnego lub po stronie przeciwnej Brak możliwości oceny przerzutów do narządów odległych Nieobecność przerzutów odległych Obecność przerzutów do odległych narządów lub zmian satelitarnych po tej samej stronie, ale w innych płatach niż ognisko pierwotne 75
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 5. Stopnie zaawansowania raka płuca (UICC 2003) Stopień Charakterystyka Rak utajony TX N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T1 N1 M0 IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 IIIB każde T N3 M0 T4 każde N M0 IV każde T każde N M1 Ocena wydolności oddechowej i krążenia Uzupełnieniem diagnostyki przed planowanym leczeniem chirurgicznym lub (chemio)ra dioterapią powinna być ocena wydolności oddechowej (spirografia z oceną nasilonej objęto ści wydechowej 1 sekundowej, pojemności życiowej, maksymalnej wentylacji oraz ocena zdol ności dyfuzyjnej i gazometrii) i krążenia (elektrokardiografia, a w uzasadnionych sytuacjach echokardiografia i elektrokardiografia wysiłkowa). Leczenie Ogólne zasady pierwotnego postępowania terapeutycznego w raku płuca przedstawiono na rycinie 2. Leczenie powinno się odbywać w ośrodkach z pełną dostępnością do obowiązu jących współcześnie metod diagnostyki i leczenia chirurgicznego oraz radioterapii i chemiote rapii. Ośrodki te powinny posiadać odpowiednie doświadczenie w zakresie skojarzonego le czenia oraz postępowania w przypadkach często nieuniknionych powikłań. 76 Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca stopnie I IIIA Leczenie chirurgiczne Chorzy na NDRP w stopniach I i II oraz część chorych w stopniu IIIA (obecność cechy pn1) powinni być poddawani pierwotnemu leczeniu chirurgicznemu, przy czym obowiązuje doszczęt ność wycięcia. Standardowe postępowanie polega na lobektomii lub pneumonektomii oraz usunięciu węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia. W I stopniu zaawansowania można wykonać lobektomię metodą wideotorakoskopową. Materiał pooperacyjny powinien zawierać przynaj mniej 6 węzłów chłonnych z trzech grup węzłów wnęki i śródpiersia. Wpływ rozległości limfa denektomii na wyniki leczenia chirurgicznego jest przedmiotem prowadzonych obecnie ba dań. O ile wpływ zakresu usunięcia układu chłonnego na wskaźniki przeżycia jest jeszcze trudny do ustalenia, o tyle jednak bardziej rozległe wycięcie ma zasadnicze znaczenie dla właściwego określenia pooperacyjnego zaawansowania choroby i kwalifikacji do leczenia uzu pełniającego.
Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Resekcja bardziej ograniczona niż lobektomia ma uzasadnienie jedynie u chorych z istot nym ograniczeniem rezerw oddechowych. W przypadku niemożności przeprowadzenia resekcji z powodu istotnych przeciwwskazań medycznych lub braku zgody chorego należy rozważyć zastosowanie radykalnej radioterapii konformalnej w dawce 66 70 Gy (dawki frakcyjne 1,8 2,0 Gy), natomiast u chorych z obwo dowymi zmianami pierwotnymi o niewielkich wymiarach (T1) i bez klinicznych cech przerzutów w węzłach chłonnych alternatywą jest radioterapia stereotaktyczna. Radykalne napromienia nie jest możliwe u chorych w dobrym stanie sprawności i z prawidłową wydolnością oddecho wo krążeniową. Wartość termoablacji w opisanej sytuacji wymaga potwierdzenia w ramach prospektywnych badań, metody tej nie powinno się zatem stosować w praktyce klinicznej. Uzupełniająca radioterapia pooperacyjna Wyniki randomizowanych badań oraz metaanaliza wskazują, że radioterapia uzupełniają ca po doszczętnym wycięciu nie tylko nie wydłuża czasu przeżycia chorych z rozpoznaniem NDRP w stopniach pi piiia, ale może je skrócić. W niektórych badaniach wykazano natomiast zmniejszenie ryzyka wystąpienia nawrotów miejscowych. Uzupełniającej radioterapii pooperacyjnej nie zaleca się w przypadku doszczętnego wycię cia NDRP (margines chirurgiczny wolny od nowotworu) i stwierdzenia w mikroskopowym bada niu pooperacyjnym cechy pn0 lub pn1, pod warunkiem wiarygodnego oznaczenia cechy pn. Stosowanie radioterapii po doszczętnym wycięciu w przypadku obecności cechy pn2 jest przedmiotem kontrowersji i w praktyce klinicznej dopuszcza się zarówno pooperacyjne napro mienianie, jak i rezygnację z tej formy leczenia. Wskazania do stosowania uzupełniającej radioterapii pooperacyjnej obejmują: obecność komórek nowotworowych w linii cięcia w pooperacyjnym badaniu histologicznym; niewiarygodne określenie cechy pn2. W ramach uzupełniającej radioterapii podaje się dawkę 55 65 Gy (dawka frakcyjna 1,8 2,0 Gy dziennie) z frakcjonowaniem konwencjonalnym w warunkach terapii megawoltowej (4 15 MeV). Leczenie powinno się rozpocząć w ciągu 6 tygodni od daty operacji. Uzupełniająca chemioterapia pooperacyjna Wyniki randomizowanych badań oraz ich metaanaliz (bezwzględne różnice w zakresie 5 letniego przeżycia odpowiednio 4 15% oraz 5% na korzyść uzupełniającej chemioterapii pooperacyjnej) uzasadniają stosowanie tej metody u chorych na NDRP o zaawansowaniu pii i piiia. Korzyści z zastosowania uzupełniającej chemioterapii nie są związane z płcią i wie kiem chorych oraz histologicznym typem nowotworu. Uzupełniające leczenie powinno polegać na podaniu 3 4 cykli 2 lekowej chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny w dawce 80 100 mg/m 2. Zaleca się stosowanie cisplatyny w skojarzeniu z winorelbiną, ponieważ najwię cej dowodów naukowych dotyczy tego schematu. Uzupełniającą chemioterapię powinno się stosować jedynie u chorych w dobrym lub bardzo dobrym stanie sprawności, z pełną rekon walescencją oraz bez współistniejących chorób i istotnych przeciwwskazań medycznych do chemioterapii. W przypadku jednoczesnych wskazań do radioterapii (np. dodatni margines chirurgiczny) można rozważyć jednoczesną chemioterapię i napromienianie. Przydatność czyn ników molekularnych lub genetycznych w kwalifikacji do uzupełniającej chemioterapii poope racyjnej nie została ostatecznie udowodniona. Uzupełniające leczenie przedoperacyjne W dotychczasowych badaniach przedoperacyjną chemioterapię stosowano głównie u cho rych w stopniu zaawansowania IIIA z cechą pn2. Optymalny sposób leczenia chorych w tej 77
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Rycina 2. Zasady pierwotnego postępowania terapeutycznego w raku płuca. NDRP niedrobnokomór kowy rak płuca; DRP drobnokomórkowy rak płuca; RTH radioterapia; CTH chemioterapia; CTH + RTH chemioradioterapia; PCI (prophylactic cranial irradiation) elektywne napromienianie mózgowia u chorych z całkowitą odpowiedzią po chemioradioterapii lub chemioterapii; (1) przeciw wskazania ogólne lub brak zgody na chirurgiczne leczenie; (2) pierwotna resekcja niemożliwa (moż liwość zastosowania wstępnej CTH w ramach protokołu badawczego); (3) wybrane przypadki T4N0 i T4N1; (4) T4N2 z obecnością płynu w jamie opłucnej; (5) II IIIA; (6) niedoszczętność resek cji lub cecha pn2; (7) stan sprawności 0 1, ubytek masy ciała < 10% wartości należnej, możli wość objęcia zmiany polem napromieniania; (8) stan sprawności 2 3, ubytek masy ciała > 10% wartości należnej, niemożliwe objęcie zmiany polem napromieniania; (9) u chorych z całkowitą odpowiedzią po chemioterapii lub chemioradioterapii; (10) stan sprawności 0 2 i nieobecność przeciwwskazań nieonkologicznych; (11) stan sprawności 3 4 i obecność przeciwwskazań nieon kologicznych. *Tylko w odniesieniu do chorych w stopniu IIIB niekwalifikujących się do radioterapii lub radiochemioterapii 78
Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej grupie nie został ostatecznie określony. Wyłączne leczenie chirurgiczne nie przynosi zadowa lających wyników. W kilku randomizowanych badaniach wykazano wydłużenie czasu przeżycia w następstwie zastosowania przedoperacyjnej chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny, ale budziły one zastrzeżenia pod względem metodyki. W metaanalizie dotychczasowych ba dań nie stwierdzono znamiennych korzyści z zastosowania przedoperacyjnej chemioterapii pod względem wskaźnika 5 letniego przeżycia chorych w stopniu IIIA (znamienne różnice doty czyły jedynie wskaźników przeżycia 1 i 3 letniego). Przedoperacyjną chemioterapię u chorych w stopniu zaawansowania IIIA powinno się sto sować jedynie w ramach prospektywnych protokołów badawczych, pod warunkiem wiarygod nego określenia stanu węzłów chłonnych śródpiersia (badanie KT i mediastinoskopia). Lecze nie przedoperacyjne obejmuje 2 3 cykle chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny (schema ty 2 lekowe), przy czym należy monitorować odpowiedź i tolerancję. Leczenie chirurgiczne (z wyboru lobektomię; wykonanie pneumonoktomii nie wydłuża przeżycia w porównaniu z le czeniem zachowawczym) można podejmować po ustąpieniu objawów toksyczności hematolo gicznej i/lub po 21 dniach od podania ostatniego cyklu chemioterapii. Nie wykazano korzyści w zakresie odległego przeżycia po stosowaniu wstępnej chemiora dioterapii. Jest to postępowanie doświadczalne, z wyjątkiem chorych z rozpoznaniem nowo tworu górnego otworu klatki piersiowej (tzw. guz Pancoasta). Chemioradioterapię z próbą późniejszej resekcji zaleca się u chorych potencjalnie kwalifikujących się do resekcji i bez przerzutów do węzłów chłonnych śródpiersia w badaniu mediastinoskopowym (wyłączna che mioradioterapia jest wskazana u chorych, którzy nie kwalifikują się do resekcji lub u chorych z cechą pn2). Chemioradioterapia Chorzy z rozpoznaniem NDRP w stopniu IIIA, u których nie można wykonać pierwotnej doszczętnej resekcji, powinni być poddawani radioterapii lub chemioradioterapii według za sad leczenia obowiązujących w stopniu IIIB. Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca stopień IIIB Wśród chorych na NDRP w stopniu IIIB można wyróżnić podgrupy o bardzo różnym rokowa niu. Pierwotne leczenie chirurgiczne według zasad postępowania w stopniach II IIIA może być rozważane u wybranych chorych z grupy T4N0 lub T4N1, natomiast w przypadku stwierdzenia zaawansowania T1 3N3 i T4N2 N3 należy stosować radioterapię lub chemioradioterapię. Wspomniane różnice w zakresie postępowania uzasadniają prowadzenie pełnej diagnostyki z uwzględnieniem stanu węzłów chłonnych grup N2 i N3. Poza tym w kategorii IIIB mieszczą się chorzy z obecnością płynu w jamie opłucnej lub osierdziu, których powinno się leczyć według wytycznych obowiązujących w uogólnionej postaci NDRP. W tej grupie przed rozpoczę ciem leczenia wskazane jest potwierdzenie nowotworowego charakteru płynu na podstawie badania materiału uzyskanego na drodze punkcji lub torakoskopii. Wyniki randomizowanych badań i metaanaliz wskazują na przewagę leczenia skojarzone go (radioterapia i chemioterapia) w porównaniu z wyłączną radioterapią oraz jednoczesnego stosowania obu metod w porównaniu z ich sekwencyjnym wykorzystaniem. Jednoczesna che mioradioterapia wydaje się bardziej skuteczna niż sekwencyjne stosowanie chemioterapii i napromieniania, kosztem znamiennie wyższego ryzyka zapalenia przełyku oraz nieznamien nie większej pneumotoksyczności i mielotoksyczności. Z tego powodu jednoczesną chemio radioterapię można stosować jedynie w ośrodkach, w których możliwe jest użycie obu metod, mających doświadczenie w tym zakresie oraz możliwość leczenia powikłań. Chorzy kwalifikowani 79
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. do chemioradioterapii, zwłaszcza jednoczesnej, powinni spełniać warunki dobrego stanu spraw ności, prawidłowej masy ciała, ograniczonej masy guza i odpowiedniej wydolności oddecho wej. Wobec wielu czynników ograniczających możliwość zastosowania jednoczesnej chemio radioterapii alternatywnym postępowaniem u części chorych (np. rozległy nowotwór) może być sekwencyjne wykorzystywanie obu metod leczenia. Chemioterapia poprzedzająca lub uzu pełniająca chemioradioterapię jest przedmiotem prospektywnych badań i nie powinna być stosowana jako postępowanie rutynowe. Chemioterapia w ramach leczenia jednoczesnego powinna zawierać cisplatynę (75 100 mg/m 2 dzień 1. lub 15 30 mg/m 2 dzień 1., 2. i 3.) w skojarzeniu z etopozydem (100 120 mg/m 2 dzień 1., 2. i 3.) lub winorelbiną (25 30 mg/m 2 dzień 1. i 8.). W przypadku sekwencyjnego leczenia możliwe jest stosowanie skojarzenia cisplatyny z obydwoma wymienio nymi wyżej lekami oraz docetakselem (75 mg/m 2 dzień 1.) lub paklitakselem (200 mg/m 2 dzień 1.), lub gemcytabiną (1000 1250 mg/m 2 dzień 1. i 8.). Gemcytabina i taksoidy nie powinny być podawane w ramach jednoczesnej chemioradioterapii poza klinicznymi bada niami. U chorych z bezwzględnymi przeciwwskazami do stosowania cisplatyny można rozwa żać użycie karboplatyny (AUC 6 dzień 1.) w skojarzeniu z wymienionymi lekami. Kolejne cykle chemioterapii należy powtarzać w odstępach 21 dniowych zarówno w leczeniu se kwencyjnym, jak i jednoczesnym. Zaleca się podanie 2 3 cykli chemioterapii przed radiotera pią. Konieczne jest ścisłe monitorowanie chemioterapii (pierwsze badanie obrazowe po 1. cyklu); w przypadku progresji należy ją zakończyć i rozpocząć radioterapię. Radykalna radioterapia stosowana jako wyłączna metoda lub w ramach leczenia skojarzo nego obejmuje podanie dawki 66 70 Gy z konwencjonalnym frakcjonowaniem (dawka frakcyj na 1,8 2,0 Gy dziennie) i konformalnym planowaniem w warunkach terapii megawoltowej. Okolica napromieniana obejmuje obszar guza pierwotnego oraz zajętych węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia. Elektywne napromienianie niepodejrzanych klinicznie grup węzłowych, w tym zwłaszcza przeciwległych węzłów śródpiersiowych i węzłów nadobojczykowych, jest przedmiotem kontrowersji. Obecnie przeważa tendencja do podnoszenia dawki napromienia nia kosztem zmniejszania jej obszaru. Przeciwwskazania do radioterapii o założeniu radykalnym obejmują: upośledzony stan sprawności ( 2 według skali Zubroda WHO lub poniżej 70 w skali Karnofsky ego), obecność płynu w jamie opłucnej, czynne zakażenie, ubytek masy ciała powyżej 10% w ciągu 3 miesięcy poprzedzających leczenie. Wyłączną radioterapię o założeniu radykalnym powinno się stosować u chorych z obecno ścią przeciwwskazań do chemioradioterapii. W przypadku przeciwwskazań do radioterapii o założeniu radykalnym należy rozważyć możliwość radioterapii paliatywnej lub chemioterapii. Wskazaniem do chemioterapii jest tak że nowotworowy wysięk do jamy opłucnej. Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca stopień IV Leczenie chorych z rozpoznaniem uogólnionego NDRP ma charakter wyłącznie paliatywny i w zależności od sytuacji klinicznej może obejmować chemioterapię, radioterapię paliatywną lub jedynie leczenie objawowe. W wybranych sytuacjach klinicznych możliwe jest stosowanie leczenia chirurgicznego chorych z pojedynczym przerzutem w nadnerczu lub w ośrodkowym układzie nerwowym. Postępowanie paliatywne należy rozważyć w przypadku udokumentowania pierwotnego lub wtórnego uogólnienia, niezależnie od występowania objawów klinicznych. Wybór metody 80
Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej leczenia (radioterapia, leczenie systemowe, postępowanie objawowe lub wyłączna obserwa cja) powinien się opierać na indywidualnej sytuacji klinicznej i uwzględniać wolę chorego. Chemioterapia Zastosowanie paliatywnej chemioterapii u chorych na NDRP w IV stopniu zaawansowania klinicznego jest możliwe pod warunkiem spełnienia wszystkich z wymienionych punktów: bardzo dobry lub dobry stan sprawności (0 lub 1 w skali Zubroda WHO lub przynajmniej 70 w skali Karnofsky ego); prawidłowa masa ciała lub jej ubytek nie większy niż 10% w ciągu 3 miesięcy poprze dzających leczenie; nieobecność poważnych chorób wpółwystępujących i/lub następstw przebytego wcze śniej leczenia; wydolność układu krwiotwórczego, wątroby, nerek oraz układu sercowo naczyniowego i oddechowego; możliwość obiektywnej oceny odpowiedzi, tak aby kontynuować leczenie tylko u chorych odnoszących z niego obiektywną korzyść. Chorzy, którzy nie spełniają wszystkich powyższych warunków, powinni być leczeni obja wowo lub poddawani paliatywnej radioterapii. Napromienianie paliatywne, niezależnie od obec ności nowotworu w innych narządach, jest metodą z wyboru u chorych z uciążliwymi dolegliwo ściami związanymi z szerzeniem się nowotworu w klatce piersiowej. Zalecane jest stosowanie chemioterapii według schematu zawierającego cisplatynę (80 100 mg/m 2 dzień 1. lub 25 30 mg/m 2 dzień 1., 2. i 3.) w skojarzeniu z jednym spośród wymienionych leków: etopozyd (100 120 mg/m 2 dzień 1., 2. i 3.), winorelbina (25 30 mg/m 2 dzień 1. i 8.), gemcytabina (1000 1250 mg/m 2 dzień 1. i 8.), docetak sel (75 mg/m 2 dzień 1.), paklitaksel (200 mg/m 2 dzień 1.), pemetreksed (500 mg/m 2 dzień 1.) Użycie karboplatyny (AUC 6 dzień 1.) w skojarzeniu z wymienionymi lekami można rozważać jedynie u chorych z obecnością bezwzględnych przeciwwskazań do stosowa nia cisplatyny. Decyzja o wyborze schematu chemioterapii nie zależy od czynników demogra ficzno klinicznych (wiek, płeć, umiejscowienie i liczba przerzutów, histologiczny typ nowotwo ru) z wyjątkiem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, który jest bardziej skuteczny u chorych z NDRP o histologii innej niż z przewagą płaskonabłonkowego raka. Liczbę cykli paliatywnej chemioterapii wyznaczają jej skuteczność i tolerancja, co uzasad nia ścisłe monitorowanie obu elementów. Z tego powodu badanie kontrolne oceniające efekt leczenia powinno być wykonane nie później niż po podaniu drugiego cyklu chemioterapii. W większości przypadków leczenie powinno być ograniczone do 3 4 cykli. Stosowanie prze dłużonej lub podtrzymującej chemioterapii nie znajduje uzasadnienia. Monoterapia może być uzasadniona w przypadku bezwzględnych przeciwwskazań do sto sowania pochodnych platyny oraz u chorych w podeszłym wieku i w stanie obniżonej sprawno ści (stopień 2. według skali Zubroda WHO). W dwóch badaniach III fazy z zastosowaniem bewacyzumabu (monoklonalne przeciwciało skierowane przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego) w skojarzeniu z chemiote rapią wykazano znamienną poprawę w zakresie wskaźników odpowiedzi i przeżycia wolnego od progresji choroby, a w jednym także przeżycia całkowitego. Z badań tych wyłączono jednak wybranych chorych z rozpoznaniem płaskonabłonkowego raka, krwiopluciem oraz za burzeniami krzepnięcia lub poddawanych przeciwkrzepliwemu leczeniu, a także z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i niekontrolowanym farmakologicznie nadciśnieniem tęt 81
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. niczym. Jednocześnie, mimo starannego doboru chorych, niepożądane działania były częst sze i bardziej nasilone u chorych otrzymujących bewacyzumab. Brak wiarygodnych czynników predykcyjnych i potwierdzenia skuteczności oraz wymienione uwarunkowania zasadniczo ogra niczają możliwość wykorzystania bewacyzumabu w praktyce klinicznej (leczenie można rozwa żać jedynie u chorych bez wymienionych wyżej czynników). U wybranych chorych z progresją po wcześniejszej chemioterapii paliatywnej, która dała obiektywną odpowiedź, można rozważać podjęcie leczenia drugiej linii (ponowne zastosowa nie pierwotnego schematu, docetakselu, pemetreksedu lub erlotynibu). Leczenie to dotyczy wyłącznie chorych w dobrym stanie sprawności i bez utrwalonych powikłań wcześniejszego leczenia. Stosowanie pemetreksedu w ramach drugiej linii leczenia może dotyczyć chorych na nowotwór o histologii innej niż raka płaskonabłonkowego. Stosowanie erlotynibu w przypadku niepowodzenia 1 2 schematów chemioterapii można rozważyć u chorych, którzy nigdy nie palili tytoniu, oraz chorych ze zwiększoną liczbą kopii genu EGFR ocenioną w badaniu fluoroscencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH, fluoroscence in situ hybridisation). Oba wymienione czynniki mają związek z wyższym prawdopodobieństwem uzyskania obiektywnej odpowiedzi i wydłużenia przeżycia. Dodatkowymi czynnikami moleku larnymi, które można uwzględnić w kwalifikacji do leczenia erlotynibem, są ujemne reakcje immunohistochemiczne białka EGFR (nieskuteczność leku) i obecność mutacji genu EGFR (wyższy odesetek odpowiedzi przy niepewnym wpływie na przeżycie). Radioterapia Wartościową metodą paliatywnego leczenia chorych na zaawansowanego NDRP z dole gliwościami ze strony klatki piersiowej jest radioterapia stosowana w różnych schematach (np. 20 Gy w 5 frakcjach w ciągu 5 dni, 30 Gy w 10 frakcjach w ciągu 12 dni lub 16 Gy w 2 frakcjach po 8 Gy w odstępie tygodniowym) zawsze w warunkach terapii megawolto wej, z objęciem guza pierwotnego i zajętych węzłów chłonnych. Wskazaniem do radioterapii paliatywnej są także objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub kości. W przypadku występowania objawów obturacji dróg oddechowych wartościowym postępo waniem paliatywnym może być brachyterapia śródskrzelowa, resekcja przy użyciu lasera lub wewnątrzoskrzelowe protezy. Leczenie chirurgiczne (szczególne sytuacje kliniczne) U chorych z pojedynczym przerzutem w nadnerczu, u których zaawansowanie zmiany pier wotnej umożliwia jej doszczętne wycięcie, w pierwszej kolejności można rozważyć wykonanie adrenalektomii. Leczenie zmiany pierwotnej w klatce piersiowej należy prowadzić według wcześ niej przedstawionych zasad. Chorzy z izolowanym przerzutem w ośrodkowym układzie nerwowym, u których możliwe jest wycięcie zmiany pierwotnej w klatce piersiowej, mogą być kandydatami do wycięcia w pierwszej kolejności przerzutu, a następnie leczenia zmiany pierwotnej według wcześniej wymienionych zasad. Jeżeli wycięcie przerzutu w ośrodkowym układzie nerwowym jest nie możliwe lub nie można zastosować radykalnego leczenia pierwotnego nowotworu w klatce piersiowej, w pierwszej kolejności wskazana jest radioterapia przerzutu, a następnie leczenie ogniska pierwotnego według poprzednio przedstawionych zasad. 82
Nowotwory złośliwe płuca i opłucnej Leczenie pierwotne drobnokomórkowego raka płuca Chemioterapia Chemioterapia stanowi podstawową metodę leczenia chorych na DRP. Obecnie najczęściej stosuje się połączenie cisplatyny z etopozydem (schemat PE) w różnych modyfikacjach (np. cisplatyna 80 mg/m 2 dzień 1. lub 30 mg/m 2 dzień 1., 2. i 3. oraz etopozyd 100 mg/m 2 i.v. dzień 1., 2. i 3.; co 21 dni). Alternatywnym, chociaż nieco mniej skutecznym schema tem jest skojarzenie cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny (schemat CAV: cyklofosfa mid 1000 mg/m 2 dzień 1., doksorubicyna 45 mg/m 2 dzień 1., winkrystyna 2 mg dzień 1.; co 21 dni). Schemat ten nie może być stosowany równocześnie z napromienia niem klatki piersiowej. Ograniczeniem dla stosowania schematu PE jest współistnienie niewydolności nerek, natomiast dla schematów z udziałem antracyklin istotne zaburzenia układu sercowo na czyniowego oraz planowana równoczesna radioterapia klatki piersiowej. Standardowe leczenie obejmuje podanie 4 6 cykli chemioterapii. Należy unikać zmniej szania dawek leków oraz wydłużania przerw między cyklami. Nie znajduje uzasadnienia naprzemienne stosowanie różnych schematów chemioterapii, leczenia podtrzymującego oraz intensyfikowanego. Chemioradioterapia U chorych z ograniczoną postacią DRP, którą określono na podstawie pełnej wstępnej diagnostyki, celowe jest zastosowanie leczenia skojarzonego z wykorzystaniem chemiotera pii i napromieniania klatki piersiowej. Skojarzenie chemioterapii i radioterapii zwiększa szan sę wyleczenia lub uzyskania długotrwałej remisji z wydłużeniem przeżycia, jednak kosztem względnie wysokiego udziału ostrych odczynów popromiennych. Przyjmuje się, że celowe jest wczesne rozpoczęcie radioterapii (tzn. nie później niż w trakcie 3. cyklu chemioterapii). Mniej korzystne jest zastosowanie napromieniania po za kończeniu chemioterapii, która przyniosła obiektywną odpowiedź. Zastosowanie jednoczesnej chemioradioterapii nie może zmniejszyć należnej intensywno ści chemioterapii. Należy korzystać ze schematu z zastosowaniem cisplatyny i etopozydu. Do leczenia można kwalifikować wyłącznie chorych w dobrym stanie sprawności i bez innych czynników zwiększających ryzyko poważnych powikłań. Chemioradioterapii nie powin no się stosować u chorych z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych i/lub pły nem w jamie opłucnej oraz z guzem o wymiarach uniemożliwiających jego objęcie wysoką dawką napromieniania. Obszar napromieniany powinien obejmować przynajmniej zmianę pierwotną i zajęte prze rzutami okoliczne węzły chłonne, a także obszar sąsiednich, niezmienionych węzłów chłon nych. Alternatywę stanowi napromienianie hiperfrakcjonowane (45 Gy w 2 frakcjach po 1,5 Gy dziennie w ciągu 3 tygodni). Obecnie przy zachowaniu konwencjonalnego frakcjonowa nia zaleca się dawki napromieniowania 55 60 Gy. Chorzy w stadium choroby ograniczonej, którzy w wyniku chemioradioterapii lub chemiotera pii uzyskują całkowitą remisję guza w klatce piersiowej, powinni być następnie poddawani elek tywnemu napromienianiu mózgowia (dawka 25 36 Gy we frakcjonowaniu 1,8 2,5 Gy). Wyniki badania randomizowanego uzasadniają również stosowanie elektywnego napromienio wania mózgowia w przypadku chorych w stadium choroby rozległej, którzy w następstwie chemio 83
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. terapii uzyskują odpowiedź (zastosowanie napromieniania prowadzi do znamiennego zmniejsze nia ryzyka wystąpienia przerzutów do mózgu i podwojenia wskaźnika przeżycia 1 rocznego). Leczenie chirurgiczne Leczenie chirurgiczne w DRP można rozważyć jedynie u osób ze zmianami o średnicy nie większej niż 3 cm, bez towarzyszących przerzutów w węzłach chłonnych (wszyscy chorzy w stopniu T1N0M0 i część chorych w stopniu T2N0M0), co dotyczy mniej niż 5% wszystkich chorych. Leczenie chirurgiczne powinno być poprzedzone pełną oceną zasięgu nowotworu (w tym mediastinoskopii). Jeśli rozpoznanie DRP ustalono śródoperacyjnie i istnieje możli wość radykalnego wycięcia zmiany, należy wykonać usunięcie płata wraz z radykalną limfade nektomią (pneumonektomia nie jest zalecana, ponieważ następstwa rozległej resekcji utrud niają prowadzenie późniejszej chemioterapii). Leczenie chirurgiczne powinno być zawsze uzu pełnione chemioterapią (jeśli obecne były przerzuty do węzłów chłonnych, należy dodatkowo rozważyć radioterapię). Leczenie chirurgiczne można brać pod uwagę u wybranych chorych, u których stwierdza się złożony typ raka drobnokomórkowego (wycięcie zmian przetrwałych po uzyskaniu częścio wej odpowiedzi w następstwie chemioterapii). Leczenie nawrotów drobnokomórkowego raka płuca Leczenie chorych z nawrotem DRP po wcześniejszej chemioterapii lub chemioradioterapii zależy od skuteczności postępowania pierwszej linii oraz bieżącego stanu sprawności. U chorych z nawrotem DRP po upływie przynajmniej 3 miesięcy od zakończenia wcześniej szej chemioterapii, która przyniosła obiektywną odpowiedź, można podjąć próbę ponownego zastosowania pierwotnego schematu. U chorych, u których nie uzyskano odpowiedzi na le czenie pierwszorazowe lub czas jej trwania nie przekracza 90 dni, szansa uzyskania odpowie dzi pod wpływem leczenia drugiej linii (np. schematu CAV po wcześniejszym stosowaniu sche matu PE) jest niewielka. W przypadku dobrego stanu sprawności można w tej sytuacji rozwa żyć zastosowanie topotekanu w monoterapii. W przypadku progresji choroby wyłącznie w postaci przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego należy w pierwszej kolejności zastosować chemioterapię, a radioterapię rozpo cząć w przypadku niepowodzenia. Liczbę cykli chemioterapii drugiej linii powinny wyznaczać tolerancja leczenia i uzyskiwane korzyści obiektywne. Postępowanie w tej grupie ma charakter paliatywny; w wybranych przy padkach można podjąć próbę radioterapii. Obserwacja po leczeniu U chorych na raka płuca leczonych z założeniem radykalnym obserwacja ma na celu wczesne wykrycie nawrotu nowotworu, powikłań leczenia oraz niezależnego nowotworu pierwotnego. W ciągu pierwszych 24 miesięcy po radykalnym leczeniu zaleca się wykonywanie badania radiograficznego klatki piersiowej w odstępach 3 miesięcznych, a następnie jego powtarzanie co 6 12 miesięcy. Szczególnego nadzoru wymagają chorzy z cechą pn1 i pn2, a także z zatorami nowotworowymi w naczyniach chłonnych, u których istnieje zwiększone ryzyko miejscowego nawrotu choroby. Schemat badań kontrolnych u chorych leczonych od początku paliatywnie powinien być indywidualizowany. 84