CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO Ramitren, 10 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD ILOŚCIOWY l JAKOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Jedna kapsułka twarda zawiera jako substancję czynną 10 mg ramiprylu. Wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Niebiesko białe z literą R na części niebieskiej oraz 10 na części białej. Zawierają biały lub białawy granulowany proszek. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru mózgu, śmierci z przyczyn sercowonaczyniowych lub konieczności wykonania zabiegów rewaskularyzacyjnych u pacjentów w wieku 55 lat i starszych z klinicznymi objawami chorób układu sercowo-naczyniowego (przebyty zawał serca, niestabilna dławica piersiowa lub wielonaczyniowe pomostowanie aortalno-wieńcowe - (CABG) lub wielonaczyniowa przezskórna angioplastyka wieńcowa - (PTCA), przebyty udar mózgu lub choroby naczyń obwodowych. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca, udaru, śmierci z przyczyn sercowonaczyniowych lub konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacyjnych u pacjentów z cukrzycą w wieku 55 lat i starszych z jednym lub więcej poniższym czynnikiem ryzyka: nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 160 mmhg lub rozkurczowe > 90 mmhg); duże stężenie cholesterolu całkowitego (> 5,2 mmol/l), małe stężenie frakcji HDL cholesterolu (< 0,9 mmol/l), palenie tytoniu, rozpoznana mikroalbuminuria, objawy kliniczne przebytych chorób naczyń. Kapsułki preparatu Ramitren są wskazane do leczenia: nadciśnienia tętniczego stopnia łagodnego i umiarkowanego; jako leczenie wspomagające zastoinowej niewydolności serca w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, z lub bez glikozydów nasercowych.
Wykazano, że Ramitren zmniejsza śmiertelność, gdy jest podawany pacjentom, którzy przebyli ostry zawał serca z klinicznymi objawami niewydolności serca. Stosować doustnie. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zmniejszanie ryzyka zawału serca, udaru mózgu lub śmierci z przyczyn sercowonaczyniowych i(lub) konieczności przeprowadzania zabiegów rewaskularyzacyjnych: Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg ramiprylu raz na dobę. W zależności od tolerowania leku przez pacjenta dawka powinna być stopniowo zwiększana. Zaleca się podwojenie dawki po 1 tygodniu leczenia, a następnie po około 3 tygodniach leczenia tak, aby dawka końcowa wynosiła 10 mg. Najczęściej stosowana dawka podtrzymująca to 10 mg ramiprylu raz na dobę. U pacjentów, u których stosowano lek w innych wskazaniach i uzyskano stabilizację stanu klinicznego podczas stosowania mniejszych dawek, o ile jest to możliwe, dawkę ramiprylu należy zwiększyć do 10 mg jeden raz na dobę. Nadciśnienie tętnicze: Zalecana dawka początkowa u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie leczonych lekami moczopędnymi, bez współistniejącej zastoinowej niewydolności serca wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę. Dawkę tę należy zwiększać stopniowo w odstępach 1-2 tygodni, aż do dawki 10 mg, podawanej raz na dobę, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Zadowalające działanie po zastosowaniu dawki 1,25 mg ramiprylu obserwowane jest u mniejszości leczonych pacjentów. Zazwyczaj stosowaną dawką podtrzymującą jest 2,5 mg do 5 mg ramiprylu raz na dobę. W przypadku, gdy maksymalna dawka dobowa wynosząca 10 mg jest nieskuteczna zaleca się leczenie skojarzone. U pacjentów przyjmujących leki moczopędne, przed rozpoczęciem stosowania ramiprylu, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni, w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego. W razie konieczności, później można powrócić do stosowania leku moczopędnego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ze współistniejącą zastoinową niewydolnością serca z lub bez niewydolności nerek obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze w czasie 2
leczenia inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę. U takich pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą w szpitalu, od dawki 1,25 mg. Zastoinowa niewydolność serca: U pacjentów leczonych lekami moczopędnymi zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę. W zależności od reakcji pacjenta, dawkę można zwiększać. Zaleca się, w przypadku konieczności zwiększenia dawki, podwajanie w odstępach 1-2 tygodniowych. Jeśli dawka dobowa wynosi 2,5 mg lub więcej można ją podawać jednorazowo bądź w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna dopuszczalna dawka dobowa wynosi 10 mg. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego u pacjentów leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych należy odpowiednio zmniejszyć ich dawkę przed rozpoczęciem stosowania ramiprylu. Po zawale serca: Rozpoczęcie leczenia: Leczenie musi być rozpoczęte w szpitalu między 3. i 10. dniem od wystąpienia ostrego zawału serca. Dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę, którą zwiększa się do 5 mg dwa razy na dobę, po 2 dniach. Jeśli początkowa dawka 2,5 mg nie jest dobrze tolerowana, należy zastosować dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przed zwiększeniem dawki do 2,5 mg i 5,0 mg dwa razy na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie powinno być przerwane. Dawka podtrzymująca: 2,5 mg do 5,0 mg dwa razy na dobę. Dostosowanie dawkowania w niewydolności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny > 30 ml/min (stężenie kreatyniny w surowicy krwi < 165 mol/l) zaleca się zazwyczaj stosowaną dawkę. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min (stężenie kreatyniny w surowicy krwi > 165 mol/l) dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu jeden raz na dobę, dawka maksymalna wynosi 5 mg jeden raz na dobę. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min i stężenie kreatyniny w surowicy krwi 400 650 mol/l) zalecana początkowa dawka wynosi także 1,25 mg raz na dobę, przy czym dawka podtrzymująca nie może być większa niż 2,5 mg ramiprylu 1 raz na dobę. 3
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby metabolizm cząsteczki macierzystej ramiprylu i powstawanie czynnego metabolitu - ramiprylatu są spowolnione z powodu zmniejszonej aktywności enzymów wątrobowych esteraz, czego wynikiem może być zwiększone stężenie ramiprylu w osoczu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 1,25 mg pod ścisłą kontrolą lekarza. Pacjenci w podeszłym wieku Należy ostrożnie stosować ramipryl u pacjentów w podeszłym wieku, przyjmujących leki moczopędne, z zastoinową niewydolnością serca, niewydolnością nerek lub wątroby. Dawka ramiprylu powinna być dostosowana w celu uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego krwi. Stosowanie u dzieci Nie przeprowadzono badań ramiprylu u dzieci i z tego powodu stosowanie ramiprylu w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Kapsułki Ramitren należy połknąć popijając szklanką wody. Spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie ramiprylu. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ramipryl lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, istotne hemodynamicznie zwężenie tętnicy nerkowej, u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnych hemodynamicznie. Ciąża, okres karmienia piersią. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Ramiprylu nie należy stosować u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej, lub ze zwężeniem drogi odpływu krwi z lewej komory. 4
Środki ostrożności Ocena czynności nerek: Przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia należy kontrolować czynność nerek. Zaburzona czynność nerek: U pacjentów z niewydolnością nerek może być wymagana mniejsza dawka jednorazowa lub rzadsze podawanie ramiprylu. U tych pacjentów należy dokładnie kontrolować czynność nerek. W większości przypadków nie dochodzi do zmiany czynności nerek. Ryzyko takie jest większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, zastoinową niewydolnością serca, obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych, zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki lub po przeszczepieniu nerki. Zaburzenie czynności nerek w przypadku wczesnego rozpoznania ustępuje po zaprzestaniu stosowania ramiprylu. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE poddawanych hemodializie z użyciem błon dializacyjnych o dużej przepuszczalności, wykonanych z poliakrylonitrylu ( AN69 ) istnieje ryzyko wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznych. Należy unikać takiego połączenia poprzez zastosowanie innego leku przeciwnadciśnieniowego lub błon dializacyjnych innego rodzaju. Podobne reakcje mogą wystąpić w czasie zabiegu LDL aferezy z użyciem siarczanu dekstranu. W związku z tym metody tej nie należy stosować u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez współistniejącej wcześniej choroby nerek, w czasie leczenia ramiprylem, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania leków moczopędnych, może dojść do przemijającego zwiększenia stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów tych zaleca się zmniejszenie dawki ramiprylu i (lub) odstawienie leku moczopędnego. U pacjentów z niewydolnością nerek występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Zaburzona czynność wątroby Ramipryl jest prolekiem metabolizowanym do swej czynnej pochodnej w wątrobie i z tego powodu pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. 5
U tych pacjentów metabolizm ramiprylu i powstawanie czynnego biologicznie metabolitu - ramiprylatu może być spowolnione z powodu zmniejszonej aktywności enzymów wątrobowych - esteraz, co może powodować znaczące zwiększenie stężenia ramiprylu w osoczu. Objawowe niedociśnienie tętnicze: U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym na początku stosowania ramiprylu lub po zwiększeniu jego dawki, może wystąpić (rzadko) objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, niedoborami elektrolitów, spowodowanymi długotrwałym przyjmowaniem leków moczopędnych, stosowaniem diety ubogosolnej, dializą, biegunką lub wymiotami lub u pacjentów z ciężką niewydolnością serca. U tych pacjentów przed rozpoczęciem stosowania ramiprylu należy odstawić leki moczopędne i usunąć zaburzenia równowagi wodnoelektrolitowej. Jeśli wystąpią objawy niedociśnienia tętniczego należy pacjenta ułożyć w pozycji leżącej na plecach z uniesionymi nogami i podać dożylnie 0,9% roztwór chlorku sodu. Jeśli dodatkowo występuje bradykardia może się okazać konieczne podanie atropiny dożylnie. Po przywróceniu właściwej objętości wewnątrznaczyniowej oraz prawidłowego ciśnienia krwi leczenie ramiprylem może być kontynuowane. Znieczulenie ogólne i zabiegi chirurgiczne: U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia lekami powodującymi niedociśnienie tętnicze, ramipryl może blokować powstawanie angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze i związane jest z powyższym mechanizmem, może być wyrównane odpowiednim leczeniem. Agranulocytoza i zahamowanie czynności szpiku: U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, rzadko obserwowano agranulocytozę i zahamowanie czynności szpiku, podobnie jak zmniejszenie liczby erytrocytów, płytek krwi oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Objawy te występują częściej u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek szczególnie, jeśli pacjenci ci chorują na kolagenozy. Należy regularnie oznaczać liczbę leukocytów oraz stężenie białka w moczu u pacjentów chorujących na kolagenozy (np. toczeń rumieniowaty układowy, twardzina skóry) zwłaszcza, jeśli występują zaburzenia czynności wątroby lub, jeśli pacjent jest leczony antymetabolitami lub 6
kortykosteroidami działającymi ogólnoustrojowo. Ryzyko wystąpienia zmian w obrazie morfotycznym krwi jest większe u pacjentów przyjmujących allopurynol, leki immunosupresyjne lub inne leki o podobnym działaniu. Hiperkaliemia: U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rzadko może wystąpić zwiększone stężenie potasu we krwi. Czynnikami ryzyka wystąpienia hiperkaliemii jest niewydolność nerek, stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas i leków stosowanych w leczeniu hipokaliemii. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ramiprylu z lekami moczopędnymi lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi może nasilić działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu. Pacjenci przyjmujący ramipryl jednicześnie z lekami beta-adrenolitycznymi powinni być pod wnikliwą kontrolą. Leki moczopędne oszczędzające potas (amilorid, spironolakton, triamteren) i preparaty potasu mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Jeżeli istnieje konieczność ich jednoczesnego stosowania, leki te należy podawać ostrożnie i odpowiednio często kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Ramipryl może zmniejszyć utratę potasu wywołaną przez leki moczopędne z grupy tiazydów. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwcukrzycowych (insuliny i pochodnych sulfonylomocznika) należy pamiętać o możliwości nasilenia działania hipoglikemizującego. Jednoczesne stosowanie ramiprylu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. kwas acetylosalicylowy, indometacyna) może osłabiać jego działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i soli litu może powodować zwiększenie stężenia litu w surowicy. Stopień wiązania z białkami krwi wynosi 73% dla ramiprylu i około 56% dla ramiprylatu. 4.6 Ciąża lub laktacja Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia. Stosowanie inhibitorów ACE u kobiet w środkowym i ostatnim trymestrze ciąży 7
wiązało się z małowodziem oraz u noworodka z niedociśnieniem tętniczym, anurią lub niewydolnością nerek. Z badań na zwierzętach wiadomo, że użycie ramiprylu może powodować zmniejszenie przepływu maciczno-łożyskowego. Istnieje też potencjalne ryzyko zaburzeń u płodu lub u noworodka ze względu na wpływ inhibitorów ACE na lokalne układy reninaangiotensyna-aldosteron. W badaniach okołourodzeniowych obserwowano poszerzenie miedniczek nerkowych u potomków pierwszego pokolenia. Mimo, że ramipryl nie był fetotoksyczny w badaniach przedklinicznych, to inhibitory ACE wykazywały jednak fetotoksyczność u pewnych gatunków. Ramiprylu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. W indywidualnych przypadkach w wyniku obniżenia ciśnienia tętniczego leczenie ramiprylem może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwanie urządzeń mechanicznych. Może to wystąpić szczególnie na początku leczenia ramiprylem, w przypadku zmiany dotychczas stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych na ramipryl oraz w przypadku równoczesnego spożycia alkoholu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych przez kilka godzin po zażyciu pierwszej dawki preparatu lub po zwiększeniu dawki. 4.8 Działania niepożądane Zazwyczaj działania niepożądane występujące w trakcie leczenia ramiprylem są łagodne, przemijające i nie powodują konieczności odstawienia leku. Najczęściej obserwuje się nudności oraz zawroty i bóle głowy. Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego Objawowe niedociśnienie tętnicze z towarzyszącymi zawrotami głowy, osłabieniem i nudnościami może wystąpić po zażyciu pierwszej dawki preparatu lub po zwiększeniu dawki. Zjawisko to obserwowane jest rzadko i najczęściej występuje u pacjentów z ciężkim niedoborem elektrolitów i (lub) odwodnionych na skutek stosowania leków moczopędnych, 8
dializowanych i u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca. Omdlenia obserwowano rzadko. Może wystąpić także zawał serca lub incydent naczyniowo-mózgowy wtórny do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z dużym ryzykiem, ból w klatce piersiowej, uczucie kołatania serca, zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa. Zaburzenia układu moczowego Leczenie ramiprylem może zaburzać czynność nerek. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Leczenie ramiprylem może wiązać się z objawami z przewodu pokarmowego takimi jak: suchość jamy ustnej, podrażnienie lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha (objawy podobne do występujących w przypadku zapalenia błony śluzowej żołądka), dyskomfort w nadbrzuszu (często ze zwiększeniem aktywności enzymów trzustkowych), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny w surowicy krwi, żółtaczka z powodu zaburzonego wydzielania żółci (żółtaczka cholestatyczna), inne postacie zaburzeń czynności wątroby i zapalenia wątroby. Zapalenie trzustki było rzadko obserwowane u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Kilka przypadków zakończyło się zgonem. Reakcje alergiczne Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości objawiające się świądem, wysypką, skróceniem oddechu, czasami z gorączką, które najczęściej ustępują bez leczenia po odstawieniu preparatu. Mogą także wystąpić następujące objawy dotyczące skóry i błon śluzowych: zaczerwienienie fragmentów skóry z towarzyszącym uczuciem gorąca, zapalenie spojówek, świąd skóry, pokrzywka, inne zmiany dotyczące skóry i błon śluzowych (zmiany plamisto-grudkowe, osutka liszajowa, wysypka na śluzówkach, rumień wielopostaciowy), czasami wypadanie włosów, wystąpienie lub nasilenie objawu Raynauda. W trakcie leczenia innymi inhibitorami ACE obserwowano łuszczycopodobną i pęcherzycopodobną wysypkę na skórze i błonach śluzowych, nadwrażliwość skóry na światło słoneczne i oddzielanie paznokcia od łożyska (onycholysis). 9
Może także wystąpić zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, gorączka oraz eozynofilia. W czasie leczenia innymi inhibitorami enzymu konwertującego było stwierdzane zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych. Obrzęk naczynioruchowy W bardzo rzadkich przypadkach w trakcie leczenia inhibitorami ACE, w tym także ramiprylem występował obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia świstu krtaniowego lub naczynioruchowego obrzęku twarzy, języka czy głośni ramipryl należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie. Zaburzenia układu oddechowego Może wystąpić łaskoczący, suchy kaszel. Podobnie jak inne działania niepożądane: zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, łaskoczący kaszel są prawdopodobnie związane z blokadą aktywności enzymu konwertującego angiotensynę. Inne działania niepożądane Mogą wystąpić zaburzenia równowagi ciała, ból głowy, nerwowość, niepokój, drżenie mięśniowe, zaburzenia snu, splątanie, utrata apetytu, obniżenie nastroju, uczucie lęku, parestezje, zmiana smaku, zmniejszenie odczuwania smaku, czasami utrata smaku, bolesne skurcze mięśni, zaburzenia potencji oraz zmniejszenie popędu płciowego. Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych Może wystąpić zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub leczonych wcześniej lekami moczopędnymi. Może nasilić się wcześniej istniejąca proteinuria. Może dojść do zmniejszenia stężenia sodu i zwiększenia stężenia potasu, ponieważ ramipryl powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Należy unikać jednoczesnego z ramiprylem stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (spironolakton, triamteren, amilorid) oraz preparatów potasu. 10
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania preparatu Ramitren może być utrzymujące się niedociśnienie tętnicze. Może być konieczne leczenie za pomocą 0,9% roztworu chlorku sodu i(lub) angiotensyny II. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory konwertazy angiotensyny. Kod ATC: C 09 AA 05 Ramipryl jest prolekiem, który po wchłonięciu z przewodu pokarmowego jest hydrolizowany w wątrobie tworząc czynny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) ramiprylat, który jest silnym i długo działającym inhibitorem ACE. Podanie ramiprylu powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza i zmniejszenie stężenia angiotensyny II oraz aldosteronu. Korzystne hemodynamicznie działanie wynikające z hamowania ACE jest związane ze zmniejszeniem stężenia angiotensyny II prowadząc do rozszerzenia naczyń obwodowych i zmniejszenia oporu naczyniowego. Są dowody wskazujące, że tkankowa ACE, w szczególności naczyniowa bardziej niż krążąca jest pierwotnym czynnikiem determinującym działanie hemodynamiczne. Enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą II, jednym z enzymów odpowiedzialnych za degradację bradykininy. Są dowody, że hamowanie ACE przez ramiprylat może wpływać na układy kalikreina-kinina-prostaglandyny. Przypuszcza się, że wpływ na te układy jest czynnikiem sprawczym w hipotensyjnym i metabolicznym działaniu ramiprylu. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej oraz stojącej. Działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się już po 1-2 godzinach od podania ramiprylu, działanie maksymalne występuje po 3-6 godzinach i utrzymuje się przynajmniej 24 godziny po zastosowaniu zalecanych dawek. W badaniu HOPE (Heart Outcomes and Prevention Evaluation) wykazano, że w porównaniu do placebo ramipryl znacząco zmniejsza ryzyko udaru mózgu, zawału serca i(lub) ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Korzyści te obserwowano głównie u pacjentów 11
z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi. Wykazano, używając standardowej analizy regresji, że są one zależne jedynie częściowo od względnie niewielkiego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego krwi zaobserwowanego w badaniu. Zaakceptowana, największa bezpieczna dawka wynosząca 10 mg została ustalona na podstawie wyników przeprowadzonych wcześniej badań [SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E), HEART (The Healing and Early Afterload Reducing theraphy Trial)] i uważa się, że jest to prawdopodobnie dawka powodująca pełną blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Badanie HOPE oraz inne badania wykazują, że inhibitory enzymu konwertującego podobne do ramiprylu prawdopodobnie wywierają bezpośredni wpływ na układ krwionośny. Nie tylko poprzez działanie antagonistyczne w stosunku do naczynioskurczowego działania angiotensyny II, ale także poprzez hamowanie proliferacji mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych, hamowanie pękania blaszki miażdżycowej, poprawę czynności śródbłonka naczyń, powodowanie zmniejszenia przerostu lewej komory serca, czy korzystny wpływ na fibrynolizę. U pacjentów z cukrzycą mogą wpływać na klirens insuliny i przepływ krwi przez trzustkę. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym ramipryl szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne występuje w ciągu 1 godziny. Maksymalne stężenie czynnego metabolitu - ramiprylatu w osoczu krwi występuje w ciągu 2-4 godzin. Zmiany stężenia ramiprylatu w osoczu zachodzą wielofazowo. Okres półtrwania dla ramiprylatu po dawce ramiprylu raz na dobę zastosowanej wielokrotnie wynosi 13 17 godzin dla dawki od 5 mg do 10 mg ramiprylu i jest znacząco dłuższy niż po podaniu mniejszych dawek od 1,25 mg do 2,5 mg ramiprylu. Ta różnica wynika z długiej końcowej fazy krzywej stężenia ramiprylatu w przypadku małych stężeń w osoczu. Ta faza końcowa jest niezależna od dawki i wskazuje na wysycalną pojemność enzymu do wiązania ramiprylatu. Stan równowagi ramiprylatu w osoczu po podawaniu jeden raz na dobę w zalecanych dawkach występuje w 4-tym dniu leczenia. Ramipryl jest prawie w całości metabolizowany i metabolity są wydalane głównie przez nerki. Poza czynnym biologicznie metabolitem, ramiprylatem, zostały zidentyfikowane inne, nieczynne metabolity, w tym ester diketopiperazyny, kwas diketopiperazyny oraz koniugaty. 12
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie stwierdzono działania teratogennego. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płodność u samców i samic szczurów. Stosowanie ramiprylu u samic szczurów w okresie ciąży i laktacji w dawce równej lub większej niż 50 mg/kg masy ciała powodowało powstanie nieodwracalnych zmian w nerkach (poszerzenie miedniczki nerkowej). 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Skład i wykaz substancji pomocniczych skrobia żelowana, Otoczka: Wieczko: żelatyna, błękit patentowy (E 131), tytanu dwutlenek (E171), woda oczyszczona. Korpus: tytanu dwutlenek (E171), żelatyna, woda oczyszczona. Tusz: szelak, glikol propylenowy, żelaza tlenek czarny (E172), potasu wodorotlenek. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać opakowania foliowe w tekturowym pudełku. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania foliowe Al/LDPE, w tekturowym pudełku. 21 kapsułek w 3 opakowaniach foliowych, 7 kapsułek w opakowaniu foliowym. 28 kapsułek w 4 opakowaniach foliowych, 7 kapsułek w opakowaniu foliowym. 30 kapsułek w 3 opakowaniach foliowych, 10 kapsułek w opakowaniu foliowym. 56 kapsułek w 8 opakowaniach foliowych, 7 kapsułek w opakowaniu foliowym. 60 kapsułek w 6 opakowaniach foliowych, 10 kapsułek w opakowaniu foliowym. 13
6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznań Polska 8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie Nr 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 14