Parlamentarne Procedury Legislacyjne projekt Phare PL0003.06, EuropeAid/113506/D/SV/PL

Parlamentarne Procedury Legislacyjne projekt Phare PL0003.06, EuropeAid/113506/D/SV/PL realizowany przez konsorcjum z udziałem ECO - European Consultants Organisation (Bruksela) EFICOM - European and Financial Communications (Warszawa) oraz Kancelarii Prawnej Hogan & Hartson (Warszawa) Zamówienie Nr 081 Prawo Farmaceutyczne Dobra Praktyka Kliniczna realizowane na rzecz Urzędu Komitetu Integracji Europejskiej (UKIE) ekspertyzę przygotował Fabrice Rue w imieniu Hogan & Hartson sierpień 2003 Zwrócili się do nas państwo z prośbą o opracowanie raportu dotyczącego zgodności polskich regulacji prawnych dotyczących Dobrej Praktyki Klinicznej ( GCP ) w świetle przepisów Wspólnoty Europejskiej i przedstawienie propozycji ewentualnych koniecznych zmian w tym zakresie. Ponadto, przedmiotem ekspertyzy jest przestawienie regulacji w zakresie GCP w wybranych Krajach Członkowskich Wspólnoty Europejskiej takich jak: Niemcy, Belgia, Francja oraz Hiszpania. * * * I. Źródła Prawa Wspólnoty Europejskiej Podstawową regulacją dotyczącą GCP jest Dyrektywa 2001/20/EC Parlamentu Europejskiego i Rady w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich odnoszących się do wdrożenia zasad dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych dla ludzi, z dnia 4 kwietnia 2001 r. ( Dyrektywa ). Państwa Członkowskie powinny dostosować swoje wewnętrzne ustawodawstwo do Dyrektywy do dnia 1 maja 2003 r. z ich wejściem w życie określonym nie później niż w dniu 1 maja 2004 r. Ponadto Komisja Europejska opublikowała szereg wytycznych dotyczących implementacji Dyrektywy, a to między innymi: - Szczegółowe wytyczne dotyczące gromadzenia, weryfikacji i przedstawiania raportów nt. niepożądanych działań produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi, na podstawie art. 18 Dyrektywy. 1

- Szczegółowe wytyczne dotyczące Europejskiej Bazy Danych o możliwych ciężkich niepożądanych działaniach produktu leczniczego, na podstawie art. 18 Dyrektywy. - Wytyczne dotyczące Europejskiej Bazy Danych badań klinicznych, na podstawie art. 11 Dyrektywy. - Szczegółowe wytyczne i dotyczące formularza aplikacyjnego i dokumentacji składanej wraz z wnioskiem o opinie komitetu etyki nt. produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi, na podstawie art. 8 Dyrektywy. - Szczegółowe wytyczne dotyczące wniosku o zezwolenie na badanie kliniczne produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi kierowanego do właściwego organu, powiadomienia o znaczących zmianach w Protokole, oświadczenia o zakończeniu badania klinicznego, na podstawie art. 9 Dyrektywy. II. Źródła Prawa Krajowego Badania kliniczne i GCP są uregulowane w Polsce w szeregu aktów ustawodawczych. Najważniejsze z nich to: - Ustawa o zawodzie lekarza z dnia 5 grudnia 1996 r., Dz.U. 02.21.204, ze zmianami, w szczególności przepisy Rozdziału 4 o eksperymencie medycznym. - Ustawa prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r., Dz. U. 01.126.1381, ze zmianami, w szczególności art. 6 i 7. - Rozporządzenie ministra zdrowia w sprawie Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych z dnia 29 listopada 2002 r., Dz.U. 02.209.1783. - Rozporządzenie ministra zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania z dnia 3 grudnia 2002 r., Dz.U. 02.224.1882, w szczególności Rozdział XIII. - Rozporządzenie ministra zdrowia w sprawie sposobu i zakresu prowadzenia inspekcji badań klinicznych w zakresie zgodności tych badań z wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej z dnia 10 grudnia 2002 r., Dz.U. 02.219.1844. - Rozporządzenie ministra zdrowia w sprawie określenia szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej z dnia 10 grudnia 2002 r., Dz.U. 02.221.1864. 2

- Rozporządzenie ministra zdrowia i opieki społecznej w sprawie szczegółowych zasad powoływania i finansowania oraz trybu działania komisji bioetycznych, z dnia 11 maja 1999 r., Dz.U. 99.47.480. III. Zakres i uregulowania Dyrektywy Dyrektywa odnosi się do badań klinicznych, w tym wieloośrodkowych, nieinterwencyjnych, z udziałem ludzi. W art. 2 formułuje szereg definicji w zakresie GCP. Podstawowe założenia Dyrektywy są wymienione poniżej. Niektóre z nich zostaną omówione szerzej w dalszej części ekspertyzy. - Ochrona praw człowieka i godności ludzkiej oraz ochrona uczestników badań poprzez stworzenie systemu oceny ryzyka stosowanego przez odpowiednie organy. - Domniemanie udzielenia zgody na badanie przez właściwy organ administracji państwowej, w przypadku braku zastrzeżeń w przewidzianym czasie, jeśli opinia komitetu etyki była pozytywna. - Stosowanie zasad dobrej praktyki wytwarzania ( GMP ) do badanych produktów leczniczych. - Przyjęcie przepisów szczególnych dotyczących znakowania badanych produktów leczniczych. - Ustanowienie przepisów dotyczących monitorowania działań niepożądanych występujących podczas badań klinicznych. Szczegółowe regulacje Dyrektywy dotyczą: 1. Ochrona Uczestników Badań Zasadą Dyrektywy jest określenie minimalnego zakresu ochrony, pozostawiając Państwom Członkowskim swobodę w tym zakresie, o ile tylko minimalny standard ochrony został przyjęty. Standard przewiduje: - Badanie kliniczne można rozpocząć tylko wtedy, gdy komitet etyczny i/lub właściwy organ uzna, że przewidywane korzyści terapeutyczne uzasadniają ryzyko. - Uczestnik badania lub jego przedstawiciel ustawowy miał możliwość zapoznać się z celami i ryzykiem związanym z badaniem oraz ma świadomość, że może wycofać się z badania w każdej chwili, poprzez wycofanie swojej zgody, bez żadnych konsekwencji. - Przestrzeganie prawa do fizycznej i psychicznej nietykalności uczestnika badań oraz ochrona danych osobowych uczestników badań. 3

- Wymóg uzyskania świadomej pisemnej zgody na badanie przez każdego z uczestników, w szczególności zaś ustanowienie szczególnej ochrony dla osób niezdolnych do wyrażenia prawnie skutecznej zgody tj. dzieci, psychicznie chorych, itp. W przypadku, gdy dana osoba nie może pisać, dopuszczalna jest zgoda wyrażona ustnie w obecności co najmniej jednego świadka. - Ustanowione zostały przepisy dotyczące pokrycia ubezpieczenia wynikającego z odpowiedzialności prowadzącego badania i sponsora. - Opieka medyczna nad uczestnikami pozostaje w gestii odpowiednio wykwalifikowanego lekarza. - Uczestnik badania ma dostęp do punktu kontaktowego, w którym może uzyskać dodatkowe informacje. a. Szczególna ochrona małoletnich oraz upośledzonych osób dorosłych niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody Ponad sformułowane wyżej zasady ochrona małoletnich dodatkowo zawiera konieczność uzyskania zgody rodziców (przedstawiciela ustawowego) odpowiadającej domniemanej woli małoletniego. Małoletniemu udziela informacji personel mający doświadczenie w postępowaniu z małoletnimi. Nie można udzielać małoletniemu, poza odszkodowaniem, żadnych rekompensat finansowych. Badanie z udziałem małoletniego jest możliwe tylko wówczas jeśli nie można go przeprowadzić bez jego udziału a bezpośrednio odniesionych korzyści z badania nie można by uzyskać w inny sposób. Podczas badań muszą być przestrzegane naukowe wytyczne Europejskiej Agencji ds. oceny produktów leczniczych ( Agencja ). Protokół badania powinien być zatwierdzony przez komitet etyczny posiadający doświadczenie w sprawach pediatrycznych. Badania prowadzone są, aby zminimalizować ból czy dyskomfort a interes pacjenta zawsze przeważa nad interesem nauki i społeczeństwa. Odpowiednio zmodyfikowane powyższe założenia stosuje się do upośledzonych osób dorosłych niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody. 2. Komitet etyki Niezbędnym warunkiem rozpoczęcia badania klinicznego jest uzyskanie pozytywnej opinii właściwie umocowanego komitetu etyki. Komitet taki w terminie nie dłuższym niż 60 dni przedstawia umotywowaną opinię wnioskodawcy i zainteresowanemu Państwu Członkowskiemu. Tylko raz można wystąpić o uzupełnienie wniosku i wtedy ww. termin ulega zawieszeniu do czasu uzupełnienia. Niemożliwe jest przedłużenie 60 dniowego terminu, za wyjątkiem produktów dla terapii genowej lub komórkowej, wówczas maksymalny okres dla wydania opinii wynosi 180 dni. Żaden natomiast termin nie obowiązuje komisji przy rozpatrywaniu wniosku dotyczącego produktów dla terapii z zastosowaniem obcych komórek. Państwa Członkowskie winny ustanowić procedurę pozwalającą na przyjęcie jednej opinii komitetu etyki, bez względu na liczbę komitetów, jeśli badania są wieloośrodkowe, ale prowadzone na terytorium jednego Państwa. W sytuacji, gdy wieloośrodkowe 4

badanie prowadzone jest równolegle w kilku Państwach Członkowskich, jedna opinia winna zostać wydana dla każdego Państwa Członkowskiego. 3. Rozpoczęcie badania klinicznego Po uzyskaniu pozytywnej opinii komitetu etyki badanie może być rozpoczęte, jeśli sponsor uzyska od właściwego organu Państwa Członkowskiego informację o braku podstaw do nieudzielenia zezwolenia na badania. Złożenie wniosku o zezwolenie jest obligatoryjne. Zmiana w złożonym wniosku może być dokonana przez sponsora tylko raz. Rozpatrzenie wniosku powinno nastąpić jak najszybciej, nie później jednak jak z upływem 60 dni od daty złożenia wniosku. Niemożliwe jest przedłużenie 60 dniowego terminu, chyba, że w przypadkach i w sposób jak opisany w pkt. 2 powyżej. Pisemne zezwolenie na badania jest konieczne w przypadku wniosku o badania pewnych specyficznych produktów np. zawierających organizmy genetycznie zmodyfikowane. 4. Prowadzenie badania klinicznego Zmiany do Protokołu badania podlegają ocenie komitetu etyki wydanej w ciągu 35 dni. W przypadku oceny negatywnej zmiany nie mogą zostać wprowadzone. Zmiany Protokołu powinny uwzględniać podstawy do nieprzyjęcia zmian przedstawione przez właściwy organ Państwa Członkowskiego. Zakończenie badania klinicznego winno być zaraportowane do właściwego organu Państwa Członkowskiego w terminie 90 dni. Jeśli badanie zostanie zakończone wcześniej, termin ten wynosi 15 dni. 5. Wymiana informacji Państwa Członkowskie wprowadzają określone dane dotyczące przeprowadzanych badań klinicznych do Europejskiej Bazy Danych. 6. Zawieszenie badań lub naruszenie przepisów Państwo Członkowskie mając obiektywne podstawy nt. nie wypełniania przez sponsora warunków zezwolenia na przeprowadzenie badania lub informacje poddające w wątpliwość bezpieczeństwo lub naukową wartość badania, ma prawo zawiesić badanie. Poza sytuacją występowania bezpośredniego zagrożenia życia, Państwo zwraca się o opinię do sponsora lub prowadzącego badanie nt. posiadanych informacji, która to opinia powinna być przez niego dostarczona w terminie 1 tygodnia. 7. Wytwarzanie i przywóz badanych produktów Wytwarzanie i przywóz badanych produktów winno uzależnione być od zezwolenia. Uzyskanie zezwolenia oparte być powinno na procedurach okresowych w decyzji nr 1999/468/WE. Posiadacz zezwolenia powinien bezterminowo mieć do dyspozycji co najmniej jedną wykwalifikowaną osobę, odpowiedzialną za zapewnienie odpowiedniej jakości produktów do badania, zgodnie z Dyrektywami 93/39/WE oraz91/356/ewg. 5

8. Etykietowanie Informacje na etykiecie produktu powinny być podane co najmniej w języku danego Państwa Członkowskiego. Dyrektywa odsyła co do ich szczegółowej treści do wytycznych dotyczących dobrej praktyki wytwarzania badanych produktów leczniczych. 9. Kontrola zgodności z GCP i GMP Państwa Członkowskie wyznaczają kontrolerów do weryfikacji zgodności miejsc związanych z jakimkolwiek etapem badań klinicznych z GCP i GMP. Kontrole przeprowadzane w imieniu Wspólnoty są uznawane przez inne Państwa a sprawozdanie z kontroli mają być udostępniane Sponsorowi. 10. Zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych i poważnych działań niepożądanych Badacz raportuje Sponsorowi o wszelkich poważnych zdarzeniach niepożądanych w formie raportu natychmiastowego i późniejszego szczegółowego raportu pisemnego. Sponsor ma obowiązek tak szybko jak to możliwe, nie później niż w terminie 7 dni zgłosić właściwym organom i komisji etyki wszelkie istotne informacje dotyczące podejrzewanych poważnych działań niepożądanych, które doprowadziły do zgonu lub zagrażały życiu pacjenta, lub najpóźniej w ciągu 15 dni innych podejrzewanych poważnych działań niepożądanych. Państwo zapewnia, aby wszystkie podejrzewane poważne działania niepożądane zostały odnotowane. Raz do roku, podczas prowadzenia badania klinicznego sponsor ma obowiązek przedłożenia Państwom, na terytorium których odbywa się badania oraz komitetów etyki listy wszystkich podejrzewanych poważnych działań niepożądanych a Państwo ma obowiązek umieszczenia takich informacji w Europejskiej Bazie Danych. IV. Regulacje krajowe a Dyrektywa Przedstawiamy w tym punkcie analizę krajowych przepisów dotyczących GCP w świetle przedstawionych powyżej uregulowań. Podobnie jak Dyrektywa, polskie regulacje odnoszą się do badań klinicznych, w tym wieloośrodkowych, nieinterwencyjnych, z udziałem ludzi. Należy stwierdzić, że większość przyjętych przez krajowe uregulowania definicji w zakresie GCP jest w zasadzie zgodna z definicjami przyjętymi w Dyrektywie. Jednakże niedogodnością jest fakt, że definicje te są rozproszone, znajdują się w 3 aktach prawnych (ustawa prawo farmaceutyczne, rozp. MZ w sprawie określenia szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej, rozp. MZ w sprawie sposobu i zakresu prowadzenia inspekcji badań 6

klinicznych w zakresie zgodności tych badań z wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej) co utrudnia ich właściwą identyfikację a ponadto są one czasami powtarzane w rożnych aktach (niespójność systemowa i brak przejrzystości). Ponadto: a. Brak definicji Protokołu, pomimo jej umiejscowienia w Dyrektywie. Rozporządzenie MZ w sprawie określenia szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej w rozdziale 5 wymienia tylko dane jakie muszą znaleźć się w Protokole. b. Definicja Badacza jest w polskich przepisach zawężona tylko do lekarza medycyny, kiedy wg. Dyrektywy może to być także osoba wykonująca zawód, który w danym Państwie Członkowskim upoważnia do prowadzenia badań, ze względu na posiadane przez nią wykształcenie i doświadczenie w opiece nad pacjentami. 1. Ochrona Uczestników Badań Generalnie należy stwierdzić, że w polskich przepisach zawarty jest minimalny zakres ochrony wymagany w tym zakresie Dyrektywą. Różnice bądź braki dotyczą szczegółowych regulacji dotyczących szczególnej ochrony małoletnich oraz upośledzonych osób dorosłych niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody. W tym zakresie polskie prawo należy dostosować do Dyrektywy. Polskie regulacje nie przewidują bowiem, aby informacji o planowanym badaniu klinicznym udzielał małoletniemu lub upośledzonej osobie dorosłej personel z odpowiednimi w danej materii kwalifikacjami. Brak również konkretnych przepisów (poza ogólnym stwierdzeniami) określających jasno wymóg udziału odpowiednio wykwalifikowanych osób w komisji etyki zatwierdzającej protokół badań. Nie ma też przepisów zakazujących wypłat małoletniemu lub upośledzonej osobie dorosłej jakichkolwiek rekompensat finansowych z tytułu udziału w badaniu, za wyjątkiem odszkodowania. Brak jest odniesienia do konieczności przestrzegania naukowych wytycznych Agencji. Polskie przepisy natomiast, ponad standardy Dyrektywy, ustanawiają ochronę dla kobiet w ciąży i karmiących oraz przewidują, że dzieci poczęte, osoby ubezwłasnowolnione, żołnierze służby zasadniczej oraz osoby pozbawione wolności nie mogą być podmiotami badań klinicznych w zakresie eksperymentu badawczego (tj. mającego na celu przede wszystkim rozszerzenie wiedzy medycznej). 2. Komitet etyki Polskie przepisy, zgodnie z Dyrektywą, przewidują konieczność uzyskania pozytywnej opinii komisji bioetycznej jako warunku koniecznego do rozpoczęcia badania klinicznego. Sposób powoływania i ustalania składu komisji, jak również zakres kognicji komisji jest zgodny ze standardami Dyrektywy. Jednakże, ustalenie terminu na 7

sporządzenie opinii komisji na 3 miesiące od daty otrzymania kompletnej dokumentacji oraz brak ograniczenia liczby wystąpień o uzupełnienie dokumentacji, stoi w sprzeczności z Dyrektywą. Uregulowanie to powinno zostać zmienione zgodnie z wymaganiami stawianymi w tym przedmiocie przez Dyrektywę, przedstawionymi w pkt.iii.2 wyżej. Ponadto, polskie przepisy nie przystają do Dyrektywy w zakresie jej wymogu ustanowienia procedury pozwalającej na przyjęcie jednej opinii komitetu etyki, bez względu na liczbę komitetów, jeśli badania są wieloośrodkowe, ale na terytorium jednego Państwa. Wymogiem w Polsce jest uzyskanie kilku opinii właściwych terytorialnie komisji w przypadku badań wieloośrodkowych. Sugerujemy także wprowadzenie regulacji dotyczącej sytuacji, gdy wieloośrodkowe badanie prowadzone jest równolegle w kilku Państwach Członkowskich. Wówczas, opinia komisji bioetycznej winna zostać wydana dla każdego Państwa Członkowskiego. 3. Rozpoczęcie badania klinicznego Zgodnie z Dyrektywą, przepisy polskie przewidują, że poza uzyskaniem pozytywnej opinii komitetu etyki, badanie może być rozpoczęte jeśli zostanie uzyskane zezwolenie ministra właściwego do spraw zdrowia na jego prowadzenie (w formie decyzji administracyjnej). Przepisy te nie zawierają jednak, przewidzianej Dyrektywą, zasady domniemania udzielenia zgody. W przypadku bowiem pozytywnej opinii komisji bioetycznej oraz braku zastrzeżeń ministra w przewidzianym czasie, powinno być możliwe rozpoczęcie badań. Ponadto, przepisy nie zawierają regulacji dotyczącej terminu na wydanie zezwolenia, poza ogólnym odesłaniem do przepisów Kodeksu postępowania administracyjnego, podczas gdy Dyrektywa bardzo szczegółowo to określa (pkt III.3. powyżej). Procedura poprzedzająca wydanie zezwolenia na badanie rozpoczyna się od złożenia wniosku do Ministerstwa Zdrowia za pośrednictwem Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych ( Urząd ). Urząd ten przeprowadza postępowanie zakończone wydaniem recenzji merytorycznej badania w zakresie zgodności z GCP. Pozytywna ocena badania stanowi podstawę dla Ministra do wydania zezwolenia. Równolegle, do tego samego Urzędu kieruje się wniosek o wpisanie badania do Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych ( CEBK ). Jako zgodną z Dyrektywą należy ocenić możliwość złożenia opinii komisji bioetycznej w terminie późniejszym niż sam wniosek. Dokonując oceny tych procedur, choć w zasadzie zgodnych z koncepcją podwójnej zgody z Dyrektywy, podkreślić trzeba, że przepisy je regulujące są sporządzone niejasno i budzą wątpliwości interpretacyjne. Ponadto rozproszone są w szeregu aktów prawnych, a to: art. 6 i 7 prawa farmaceutycznego, ustawa o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych wraz ze statutem Urzędu, Rozp. MZ w sprawie Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych. 8

4. Prowadzenie badania klinicznego W stosunku do postanowień Dyrektywy, w polskich regulacjach brak jest określenia terminu na podjęcie decyzji na temat dopuszczalności zmian w Protokole podejmowanej przez komisję bioetyczną, Urząd czy Ministerstwo Zdrowia. Brak również regulacji dotyczącej terminu na zgłoszenie zakończenia badania. Wydaje się, że ze względu na ekonomikę badań terminy takie powinny zostać określone. 5. Wymiana informacji Przeciwnie do Dyrektywy, nie ma regulacji dotyczących wprowadzania określonych danych dotyczących przeprowadzanych badań klinicznych do Europejskiej Bazy Danych. Wydaje się jednak, że CEBK może być użytecznym narzędziem w zakresie przekazywania danych do Europejskiej Bazy Danych poprzez ewidencję prowadzoną w formie systemu elektronicznego, przy założeniu, że zostaną zaimplementowane zmiany dotyczące treści obowiązkowych wpisów do ewidencji. Zakres obecnie wpisywanych do CEBK danych jest dużo węższy niż przewidywany Dyrektywą. W szczególności nie ma wymogu umieszczania informacji nt. wniosku o zezwolenie i zmian do Protokołu, pozytywnej opinii komitetu bioetycznego, zakończenia badania i oceny przestrzegania GCP. 6. Zawieszenie badań lub naruszenie przepisów Regulacje polskie w tym zakresie są w zasadzie zgodne z Dyrektywą. Brak jest postanowienia, iż poza sytuacją występowania bezpośredniego zagrożenia życia, Państwo, zanim zawiesi lub przerwie badania, powinno zwrócić się o opinię do sponsora lub prowadzącego badanie nt. posiadanych informacji, która to opinia powinna być dostarczona w terminie 1 tygodnia. 7. Wytwarzanie i przywóz badanych produktów Zgodnie ze standardem Dyrektywy, wytwarzanie i przywóz badanych produktów powinno być uzależnione od zezwolenia. Wg. przepisów polskich zgodę na import produktu leczniczego niezbędnego dla badań wydaje Urząd. Ponadto, do importu i wytwarzania produktu leczniczego stosuje się postanowienia Rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie GMP, co jest zgodne z Dyrektywą. 8. Etykietowanie Do etykietowania produktów leczniczych do badań stosuje się zasady określone w GMP, co jest zgodne z Dyrektywą. 9

9. Kontrola zgodności z GCP i GMP W tym zakresie, zgodnie z Dyrektywą, stosuje się przepisy Rozp. MZ w sprawie sposobu i zakresu prowadzenia inspekcji badań klinicznych w zakresie zgodności tych badań z wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej. Rozporządzenie to jednak nie precyzuje, czy kontrola ta dotyczy również zasad GMP. Ponadto brak jest uregulowań wymaganych Dyrektywą, że Agencja jest informowana o kontrolach a kontrole przeprowadzane są w imieniu Wspólnoty. 10. Zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych i poważnych działań niepożądanych Polskie regulacje w zasadzie są w tym zakresie zgodne z Dyrektywą. Jednak, nie określono krótszego tj. 7 dniowego terminu dla powiadomienia, w przypadku podejrzewanych poważnych działań niepożądanych, które doprowadziły do zgonu lub zagrażały życiu pacjenta. Należy także uwzględnić wymagania Dyrektywy co do obowiązku Sponsora o powiadamianiu wszystkich badaczy oraz regulacji dotyczących corocznego przedłożenia Państwom, na terytorium których odbywa się badanie oraz komitetom etyki, listy wszystkich podejrzewanych poważnych działań niepożądanych a Państwo ma obowiązek umieszczenia takich informacji (które wszystkie są odnotowywane wewnętrznie) w Europejskiej Bazie Danych. V. Podsumowanie Należy stwierdzić, że w efekcie dotychczasowych nowelizacji prawa farmaceutycznego oraz wydania na jego podstawie szeregu aktów wykonawczych, aktualnie obowiązujące w Polsce przepisy dotyczące GCP w znacznym stopniu zbliżone są do regulacji Unii Europejskiej. Przede wszystkim służy temu prawidłowo wdrożona siatka pojęciowa oraz uchwalenie rozporządzeń dotyczących stosowania GCP i GMP. Istnieją jednak, co przedstawiono powyżej, pewne rozbieżności bądź luki w polskich przepisach w stosunku do postanowień Dyrektywy. Ich zakres jak i czas pozostały na dokonanie zmian określony Dyrektywą, daje podstawy do stwierdzenia, że istnieje duże prawdopodobieństwo pełnego dostosowania polskich regulacji w zakresie GCP w terminie zbieżnym z przystąpieniem Polski do Unii Europejskiej. VI. Przepisy Krajów Członkowskich Niemcy 1. Obecne przepisy prawne obowiązujące w Niemczech a) Podstawowe Zasady przyjęte przez niemiecki Bundestag (parlament) Główne zasady Dobrej Praktyki Klinicznej zawarte zostały w 40 do 42, 29 ustęp 1 oraz 67 ustęp 1 niemieckiej Ustawy Farmaceutycznej ( Arzneimittelgesetz AMG w wersji Ustawy o Reformie Ustawy Farmaceutycznej z dnia 24 sierpnia 1976r. (Federalny Dziennik Urzędowy I, str. 2445, 2448) ostatnio zmienionej w dniu 21 sierpnia 2002r. (Federalny Dziennik Urzędowy I, str. 3352)). 10

aa) Wstępne Warunki Ogólne. 40 ustęp 1 zawiera osiem warunków wstępnych, które musza zostać spełnione w celu uzyskania zezwolenia na przeprowadzanie badań klinicznych produktów leczniczych z udziałem ludzi. Ryzyko strony z udziałem której przeprowadzane są badania produktów leczniczych musi być uzasadnione w porównaniu do przewidywanego znaczenia produktu leczniczego.( 40 ustęp 1 punkt 1). Uczestnik badania o pełnej zdolności do czynności prawnych musi udzielić świadomej pisemnej zgody na przeprowadzenie badania ( 40 ustęp 2) oraz na wszelkie procedury rejestracyjne, przenoszenia danych i kontrolne wynikające z badania ( 40 ustęp1 punkt 2). Istnieją także wymagania w stosunku do osób przeprowadzających badania. Lekarz nadzorujący badanie musi legitymować się przynajmniej dwuletnim doświadczeniem w tej dziedzinie ( 40 ustęp 1 punkt 4). Przeprowadzona musi zostać aktualna z punktu widzenia naukowego analiza farmakologiczno-toksykologiczna, zatwierdzona przez odpowiednią komisję etyki a jej wyniki muszą zostać przedłożone właściwym organom federalnym wyższego szczebla ( 40 ustęp 1 punkty 5-6). Wyniki takie, wraz z ostrzeżeniem o potencjalnym ryzyku podczas przeprowadzania badania klinicznego, muszą zostać przedstawione kierownikowi badania ( 40 ustęp 1 punkt 7). Kierownik badania nie może być podmiotem ograniczeń płynących z jakiegokolwiek orzeczenia sądowego lub administracyjnego ( 40 ustęp 1 punkt 3). Badania kliniczne mogą rozpocząć się po wydaniu zgody przez niezależną Komisję Etyki ( 40 ustęp 1). Negatywna opinia Komisji Etyki może zostać odrzucona przez właściwy organ władz federalnych wyższego szczebla ( 40 ustęp 1). Komisja Etyki musi zostać powiadomiona o wszystkich istotnych i nieoczekiwanych problemach wynikłych podczas przeprowadzania badania, stanowiących zagrożenie dla bezpieczeństwa osób biorących w nich udział. ( 40 ustęp 1) Zakres ubezpieczenia obejmuje wszelkie rodzaje uszkodzeń ciała doznanych podczas przeprowadzania badań ( 40 ustęp 1 ). W przypadku śmierci lub trwałego kalectwa zakres ubezpieczenia wynosi przynajmniej 500.000. ( 40 ustęp 3) (i) Nieletni 40 ustęp 4 zawiera przepisy dotyczące dodatkowej ochrony Nieletnich. Zadaniem badanych produktów leczniczych musi być zdiagnozowanie lub zapobieganie chorób u nieletnich. ( 40 ustęp 4 punkt 1) W każdym przypadku, osoba nieletnia biorąca udział w badaniu klinicznym powinna cierpieć na chorobę która ma zostać leczona lub której należy zapobiegać. ( 40 ustęp 4 punkt 2). Uzyskanie odpowiednich i dokładnych wyników badań przeprowadzanych z udziałem dorosłych nie jest możliwe. ( 40 ustęp 4 punkt3). Ponadto, konieczne jest udzielenie zgody przez przedstawiciela ustawowego lub prawnego osoby nieletniej, po otrzymaniu kompletnych informacji o wszystkich aspektach badania klinicznego. Dziecko, które po otrzymaniu takich informacji 11

ma zdolność ich zrozumienia i udzielenia własnej pisemnej zgody, zobowiązane jest również do jej udzielenia. ( 40ustęp 4 punkt 4) (ii) Przepisy prawne dotyczące prawidłowego przeprowadzania Badań Klinicznych. Ministerstwo federalne uprawnione jest do wydania przepisów prawnych, których zadaniem jest zapewnienie prawidłowego przeprowadzania badań klinicznych. ( 40 ustęp5) bb) Warunki Szczególne Poza warunkami określonymi w 40, 41 określa szczególne warunki dla przypadków, w których badanie kliniczne leku, którego zadaniem jest leczenie określonej choroby, musi być przeprowadzane na osobie cierpiącej na taką chorobę. Zastosowanie leku musi mieć na celu ochronę życia, przywrócenie zdrowia lub przyniesienie ulgi osobie chorej lub cierpiącej ( 41 punkt1). Badanie kliniczne może być przeprowadzane z udziałem osób o pełnej lub ogariczonej zdolności do czynności prawnych ( 41 punkt1), po wyrażeniu przez nie pisemnej zgody, poza zgodą ich prawnego przedstawicieka, który został w pełni poinformowany o wszelkich aspektach badania ( 41 punkt 2 do 6), a jeśli nie jest to możliwe, po wyrażeniu zgody ustnej w obecności świadków ( 41 punkt 6). Zgoda może zostać odwołana. ( 41 punkt 5). Zgoda nie jest wymagana w przypadku konieczności nagłego leczenia i niemożności wyrażenia takiej zgody ( 41 punkt 5). Zgoda nie jest konieczna w przypadku, gdy informacja taka mogłaby mieć negatywny wpływ na powodzenie leczenia lub jeśli osoba chora nie wyraża sprzeciwu co do leczenia. ( 41 punkt 7) Ogólne warunki wstępne oraz warunki szczególne nie mają zastosowania do leków stosowanych w diagnostyce laboratoryjnej, w przypadku mocnych środków dezynfekcyjnych oraz środków odstraszających owady.( 42) cc) Odnowienie Zezwolenia na Wprowadzenia do Obrotu ( 29 ustęp1 punkt 7 niemieckiej Ustawy Farmaceutycznej) Osoba przeprowadzająca badanie kliniczne zobowiązana jest powiadomić właściwe władze federalne wyższego szczebla, najpóźniej w ciągu 15 dni, o wykryciu jakichkolwiek potencjalnych poważnych skutków ubocznych leku, niekorzystnych interakcji z innymi lekami lub o indywidualnych przypadkach nadużycia leku. Osoba taka powinna także prowadzić rejestr takich przypadków, który wraz z oceną naukową należy przedkładać w określonych odstępach czasu organom władz federalnych wyższego szczebla. dd) Obowiązek Informacyjny ( 67 ustęp1 niemieckiej Ustawy Farmaceutycznej) Spółki zgłaszające leki do badań klinicznych zobowiązane są powiadomić właściwe organy przed podjęciem jakichkolwiek działań w tym zakresie. 12

Szczegółowa analiza postanowień niemieckiej Ustawy Farmaceutycznej zawarta jest w Aneksie 1 poniżej. b) Dalsze Szczegóły Dalsze Szczegóły dotyczące zasad Dobrej Praktyki Klinicznej zawarte zostały w Przepisach Administracyjnych dotyczących Badań Klinicznych Leków ( Arzneimittelprüfrichtlinien ) wydanych przez niemieckie Ministerstwo Zdrowia (Obwieszczenie z dnia 5.05.1995, Biuletyn Federalny [ Bundesanzeiger ] Nr 96a z dnia 20.05.1995). Ministerstwo Zdrowia wprowadziło zasady Dobrej Praktyki Klinicznej zawarte w Aneksie 1 Część 4 litera B. oraz F. Dyrektywy 2001/83/WE z dnia 28.11.2001 (OJ L311/67) poprzez ogłoszenie zasad posiadających takie samo brzmienie jak Aneks 1 Część 4 powyższej Dyrektywy. Szczegółowe zasady dotyczące planowania i przeprowadzania badań klinicznych zawarte zostały w obwieszczeniu Ministra Zdrowia dotyczącym Zasad Prawidłowego Przeprowadzania Badań Klinicznych Leków z dnia 9 grudnia 1987r. (Biuletyn Federalny Nr 243, 30.12.1987,str. 16617). 2. Reforma obowiązujących Przepisów Prawnych dotyczących Zasad Dobrej Praktyki Klinicznej a) Dyrektywa 2001/20/WE Zasady Dobrej Praktyki Klinicznej poddane zostały ostatnio analizie Rady i Parlamentu Europejskiego. Jej wynikiem było wprowadzenie Dyrektywy z dnia 4.04.2001 Nr(OJ L121/34)2001/20/WE dotyczącej dostosowania przepisów prawnych, regulacji i przepisów administracyjnych Państw Członkowskich w zakresie wprowadzenia zasad dobrej praktyki klinicznej w przeprowadzaniu badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania przez człowieka. Najistotniejszą zmianą przepisów prawnych jest prawdopodobnie to, że na mocy nowych zasad każde badanie kliniczne wymaga uprawnienia wydanego przez właściwy organ władzy oraz przychylnej opinii Komisji Etyki (nieprzychylna opinia Komisji Etyki nie może zostać uchylona). b) Zastosowanie w prawie niemieckim Niemieckie Federalne Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej przygotowało niedawno pierwszy projekt Zmian do Niemieckiej Ustawy Farmaceutycznej, wprowadzających nowe przepisy dotyczące zasad Dobrej Praktyki Klinicznej zgodnie z Dyrektywą 2001/20/WE w formie pierwszego projektu Dwunastej Ustawy zmieniającej niemiecką Ustawę Farmaceutyczna ( Referentenentwurf für ein Zwölftes Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes ), z dnia 25.04.2003. Projekt powyższy składa się z kilku etapów proceduralnych, które muszą zostać wypełnione przed wprowadzeniem nowych przepisów prawnych. Władze Federalne zobowiązane są dokonać analizy pierwszego projektu i po jego formalnym przyjęciu Niemiecki Bundestag (parlament) rozważy projekt przed jego oficjalnym przyjęciem. Możliwe jest, że do powyższego projektu wprowadzone zostaną istotne zmiany w trakcie powyższego procesu. 13

Belgia Belgia nie zaimplementowała jeszcze Dyrektywy nr 2001/20/WE ( Dyrektywa ) w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania przez człowieka. Oczekuje się jednak, że przepisy wprowadzające tę Dyrektywę w życie zostaną przyjęte przed 1 maja 2004r., określonym w art. 22 Dyrektywy jako termin jej wdrożenia. Jednocześnie 24 grudnia 2002r. Belgia przyjęła Ustawę, zmieniającą Ustawę Farmaceutyczną z 25 marca 1964r., na podstawie której ustalone zostały ramy prawne przepisów wprowadzających Dyrektywę w życie. Odpowiednie zmiany można znaleźć w art. 6bis Ustawy Farmaceutycznej. Poniżej przedstawiamy opis najbardziej stosownych postanowień. - Art. 6bis, par. 1, akapit pierwszy daje rządowi Belgii szerokie uprawienia w zakresie regulacji ogólnych warunków prowadzenia badań klinicznych produktów leczniczych, po uzyskaniu opinii jednej lub kilku jednostek naukowych. - Par. 1, akapit drugi wymienia niektóre spośród ogólnych warunków, które mogą podlegać regulacji. Odzwierciedlają one większość kluczowych dziedzin, do regulacji których odnosi się Dyrektywa tj. ochrona uczestników badań klinicznych, plan badań klinicznych, osoby odpowiedzialne za prowadzenie badań klinicznych, procedury, których należy przestrzegać w celu rozpoczęcia badań klinicznych oraz ich kontynuacji, wymiana i udostępnienie informacji na temat badań klinicznych i niepożadanych działań ubocznych zaistniałych podczas badania. - Par. 1, akapit trzeci rozszerza ww. uprawnienia regulacyjne na badane produkty lecznicze. - Par. 1, akapit czwarty stanowi, że Minister właściwy do spraw zdrowia ma prawo zabronić przeprowadzania badań klinicznych, które nie spełniają powyższych warunków ogólnych. - Art. 6bis, par. 2 określa podstawy wdrożenia w Belgii art. 6 Dyrektywy dotyczącego powołania komitetów etyki. - Art. 6bis, par. 2, akapit pierwszy stanowi, że rząd Belgii po zasięgnięciu opinii Komitetu Doradczego ds. Bioetyki określi zasady członkostwa i działania komitetów etyki, jak również kryteria ich umocowania. - Par. 2, akapit drugi stanowi, że pozytywna opinia komitetu etyki, otrzymana przed rozpoczęciem badania, jest niezbędna do prowadzenia badań klinicznych. Wymóg ten odpowiada zobowiązaniom wynikającym z art. 9(1) Dyrektywy nr 2001/20/WE. - Par. 2, akapit trzeci stanowi, że do zadań komitetu etyki należy ochrona praw, bezpieczeństwa i dobra uczestników badań oraz zapewnienie tej opieki dzięki, między innymi, wyrażaniu opinii na temat protokołu badania, właściwego przygotowania osób prowadzących badania i adekwatności ośrodków oraz metod i dokumentów wykorzystywanych do informowania 14

uczestników badań i uzyskiwania ichświadomej zgody na udział w badaniu. Z powyższych informacji wynika, że zmiany belgijskiej Ustawy Farmaceutycznej w wyniku Ustawy z 24 grudnia 2002r. określają podstawy niezbędne do wdrożenia Dyrektywy przed terminem przypadającym 1 maja 2004r. Belgijskie prace parlamentarne i inicjatywy rządowe zostały spowolnione pomiędzy majem tego roku w wyniku przypadających na ten miesiąc wyborów, a lipcem, kiedy nastąpił podział tek ministerialnych. Obecnie prace te znowu nabrały tempa, co pozwoli na terminowe zastosowanie omówionych ram regulacyjnych wdrażających postanowienia Dyrektywy. Francja Zgodnie z przepisami prawa francuskiego, przeprowadzanie badań klinicznych z udziałem człowieka podlega postanowieniom Art. R. 5118 Kodeksu Zdrowia Publicznego Francji (Code la Santé Publique, Kodeks ). Kodeks przewiduje, że badania kliniczne produktów medycznych (w stosunku do których ma zostać wydane zezwolenie na wprowadzenie do obrotu) muszą być przeprowadzane zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej i klinicznej, mającymi zostać określonymi w zarządzeniach ( arrêtés ) Ministerstwa Zdrowia w następstwie propozycji Francuskiej Agencji ds. Bezpieczeństwa Produktów Leczniczych (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AFSSAPS ). Zarządzenia takie nie zostały nigdy przyjęte przez Ministerstwo Zdrowia. Aktualnie, badania kliniczne we Francji są regulowane przez Art. L. 1121-1 et seq. oraz Art. R. 5117 et seq. Kodeksu. Artykuły powyższe zostały wprowadzone do Kodeksu w następstwie ustawy Huriet-Sérusclat Act z dnia 20 grudnia, 1988r. z późniejszymi zmianami, dotyczącej ochrony osób uczestniczących w badaniach biomedycznych oraz przepisów wykonawczych do powyższej ustawy. Ponadto, w dalszym ciągu jest wykorzystywana w praktyce, opinia ( avis ) Ministerstwa Zdrowia w sprawie zasad dobrej praktyki klinicznej (Dziennik Urzędowy Ministerstwa 87-32 bis) z 1987r. Chociaż, zgodnie z prawem Francji, opinia taka nie ma mocy prawnej i nie jest wiążąca. Przepisy prawne mające zastosowanie do badań klinicznych posiadają następujące cechy: 1 1. Definicje Dla celów Kodeksu: 1 Szczegółowe przepisy mają zastosowanie do genetycznych oraz komórkowych produktów leczniczych. 15

Badania lub eksperymenty wykonywane z udziałem człowieka w celu uzyskania informacji z zakresu biologii i medycyny określane są jako badania biomedyczne ( Badania ). Osoba fizyczna lub prawna inicjująca Badanie zwana jest Inicjatorem, a osoby zarządzające i nadzorujące badania określane są jako Prowadzący Badanie. Kodeks określa dwie kategorie Badań: - Badanie bezpośrednio korzystne dla uczestnika (jeśli przewiduje się taką bezpośrednią korzyść uczestnika); oraz - Badanie bez bezpośredniej korzyści dla uczestnika badań (wszelkie inne badania bez względu na to czy uczestniczy w nich osoba chora czy nie). 2. Zasady ogólne Żadne Badanie nie może być przeprowadzone z udziałem człowieka, jeśli nie zostaną przestrzegane następujące zasady: - Badanie nie jest oparte na najnowszej wiedzy (tj. Inicjator musi brać pod uwagę najnowszą wiedzę naukową oraz korzystać ze sprzętu o najwyższym poziomie technologii) i przed badaniem nie zostały przeprowadzone wystarczające testy przedkliniczne; - jeśli przewidywane ryzyko uczestników Badania jest niewspółmierne do korzyści jakie mogą oni odnieść lub do celów Badania; lub - jeśli celem badania nie jest pogłębienie wiedzy naukowej człowieka oraz sposobów poprawy jego kondycji. Ponadto, Badanie musi być przeprowadzane: - pod kierownictwem i nadzorem lekarza posiadającego stosowne doświadczenie; oraz - w warunkach materiałowych i technicznych zgodnych z przeprowadzanym badaniem oraz z wymogami dyscypliny naukowej i bezpieczeństwa uczestników Badania. 3. Ochrona wybranych osób Badanie bez bezpośredniej korzyści dla kobiet w ciąży, rodzących i matek karmiących dozwolone jest wyłącznie w przypadku gdy nie istnieje poważne ryzyko dla ich zdrowia lub ich dzieci oraz jeśli Badanie przyczynia się do uzyskania wiedzy na temat ciąży, porodu lub karmienia piersią i nie może być przeprowadzone w inny sposób. Więźniowie, osoby chore w przypadkach nagłych oraz osoby hospitalizowane mogą być bez swojej zgody zaangażowane w Badanie jeśli przewiduje się bezpośrednią i istotną korzyść dla ich zdrowia. Osoby nieletnie, chronione z mocy prawa, przyjęte do szpitala z przyczyn innych niż badanie, mogą zostać zaangażowane w przeprowadzenie Badania wyłącznie jeśli przewiduje się bezpośrednią korzyść dla ich zdrowia. Badanie bez korzyści dla jego 16

uczestnika może być jednak przeprowadzane z udziałem powyżej określonych osób wyłącznie jeśli spełnione zostaną następujące warunki: - nie istnieje przewidywane ryzyko dla ich zdrowia; - Badanie jest użyteczne dla osób w tym samym wieku, cierpiących na te samą chorobę lub upośledzenie; oraz - nie może być ono przeprowadzone w inny sposób. 4. Zgoda uczestników Przed jakimkolwiek Badaniem, jego uczestnicy udzielają swojej nieograniczonej i wyraźnej zgody po uzyskaniu od Prowadzącego Badanie lub jego przedstawiciela informacji dotyczących: - celu, metodologii oraz czasu trwania Badania; - przewidywanych korzyści, ograniczeń i ryzyka, w tym w przypadku zakończenia badania przed upływem czasu jego trwania; - sugestii Komisji (patrz poniżej); - wpisania uczestnika do rejestru krajowego (patrz poniżej); - prawa odmowy uczestniczenia lub wycofania zgody uczestnika w każdym czasie bez ponoszenia jakiejkolwiek odpowiedzialności. Powyższe informacje muszą zostać zgromadzone w formie pisemnej i przekazane uczestnikowi. Zasadniczo, zgoda uczestnika musi zostać udzielona na piśmie (rodzice i/lub pełnomocnicy zobowiązani są do udzielenia zgody nieletnim i/lub nieletnim lub osobom dorosłym chronionych z mocy prawa). 5. Komisja oraz list intencyjny do AFSSAPS W każdym regionie organizowana jest jedna lub więcej komisji konsultacyjnych, zatwierdzonych przez Ministerstwo Zdrowia, zajmujących się ochroną takich osób ( Komisja(e) ). Komisje zorganizowane są w taki sposób aby zagwarantować ich niezależność oraz wiedzę biomedyczną w zakresie kwestii etycznych, socjalnych, psychologicznych i prawnych. Przed przeprowadzeniem każdego Badania, Prowadzący Badanie zobowiązany jest przedstawić Komisji projekt Badania w regionie w którym ma być przeprowadzane Badanie. W ciągu 5 tygodni po złożeniu projektu, Komisja zobowiązana jest do wydania pisemnej opinii dotyczącej projektu badania w zakresie: - ochrony uczestników; - informacji jakie mają zostać dostarczone uczestnikom przed rozpoczęciem oraz w trakcie Badania; - sposobu uzyskania zezwolenia; - potencjalnego odszkodowania; 17

- ogólnego znaczenia projektu; - zależności pomiędzy celami i metodami ich osiągania; - kwalifikacji Prowadzącego (Prowadzących) Badanie. Komisja ma prawo zażądania dalszych informacji przed wydaniem pozytywnej opinii. Opinia Komisji musi zostać wysłana przez Inicjatora do AFSSAPS lub Ministerstwa Zdrowia (zależnie od kategorii wykorzystywanych produktów medycznych) w ciągu jednego tygodnia po otrzymaniu. Przed przeprowadzeniem Badania Inicjator zobowiązany jest złożyć do AFSSAPS (lub do Ministerstwa Zdrowia) list intencyjny zawierający zasadnicze informacje dotyczące Badania, wraz z opinia Komisji. W przypadku niekorzystnej opinii Komisji, projekt nie może zostać zrealizowany przed upływem dwóch miesięcy od otrzymania listu intencyjnego przez AFSSAPS lub Ministerstwo Zdrowia. Inicjator zobowiązany jest do poinformowania AFSSAPS, jak tylko się o tym dowie, o wszelkich skutkach, które spowodowały śmierć, konieczność hospitalizacji lub trwale organiczne lub funkcjonalne następstwa w wyniku przeprowadzenia Badania. Inicjator zobowiązany jest również do przekazania AFSSAPS lub Ministerstwu Zdrowia (zależnie od kategorii wykorzystywanych produktów medycznych) wszelkich informacji dotyczących nowych okoliczności związanych z przeprowadzeniem Badania, jeśli okoliczność taka może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników Badania. Inicjator zobowiązany jest również do powiadomienia AFSSAPS lub Ministerstwo Zdrowia o wcześniejszym zakończeniu projektu oraz jego przyczynach. AFSSAPS lub Ministerstwo Zdrowia (zależnie od kategorii wykorzystywanych produktów medycznych) ma prawo w każdym czasie zażądać od Inicjatora dostarczenia uzupełniających informacji dotyczących Badania oraz w przypadku: - braku odpowiedzi Inicjatora; - ryzyka dla zdrowia publicznego; lub - braku zgodności z odpowiednim rozdziałem Kodeksu; AFFSSAPS lub Ministerstwo Zdrowia (zależnie od kategorii wykorzystywanych produktów medycznych) ma prawo w każdym czasie zawiesić Badanie lub zabronić jego przeprowadzenia. 6. Kwestie dotyczące Badania bez bezpośredniej korzyści uczestnika - Badanie nie może zawierać elementu przewidywalnego istotnego ryzyka dla zdrowia uczestników (osoby takie muszą zostać poddane wcześniejszym badaniom lekarskim). - Inicjator ma prawo zapłaty uczestnikowi (z wyjątkiem nieletnich, dorosłych chronionych z mocy prawa, osób przyjętych do szpitala z przyczyn innych niż Badanie) odpowiednich kosztów, z zastrzeżeniem kwoty maksymalnej. - Uczestnik musi być zarejestrowany w zakładzie Ubezpieczeń Społecznych. 18

- Zabrania się uczestniczenia jednocześnie w wielu Badaniach bez osobistej bezpośredniej korzyści (rejestr krajowy został utworzony i jest zarządzany przez Ministerstwo Zdrowia). - Badanie musi być przeprowadzane w miejscu wyposażonym w urządzenia techniczne i materiały stosowane do badań i zgodne z wymogami bezpieczeństwa uczestników oraz, zatwierdzone przez AFSSAPS lub Ministerstwo Zdrowia (zależnie od kategorii wykorzystywanych produktów medycznych). 7. Podstawowe obowiązki Inicjatora Inicjator zobowiązany jest dostarczać następujące informacje ekspertom prowadzącym Badanie, w przypadku badań klinicznych (między innymi): - nazwę i cel Badania; - identyfikacja produktu (produkt medyczny, referencyjny produkt medyczny lub placebo): - nazwa specjalna lub naukowa; - forma farmaceutyczna; - skład jakościowy i ilościowy; - numer partii; - data ważności; - informacje jakie mają zostać przekazane uczestnikom; - kopia zaświadczenia ubezpieczenia wykupionego przez Inicjatora; - opinia Komisji; - podsumowanie działań podjętych przed przeprowadzeniem Badania; - protokół Badania ( ). Ponadto, Inicjator zobowiązany jest do dostarczenia informacji do AFSSAPS (patrz list intencyjny powyżej) oraz Kierownika i farmaceuty w miejscach gdzie ma być przeprowadzane Badanie. Inicjator zobowiązany jest do wykupienia określonej polisy ubezpieczeniowej obejmującej jego odpowiedzialność cywilną oraz odpowiedzialność cywilną strony interweniującej. W przypadku, gdy polisa ubezpieczeniowa nie obejmuje odpowiedzialności cywilnej Inicjatora (lub jeśli Inicjator prowadzi Badanie lub zleca jego prowadzenie bez wystosowania listu intencyjnego do AFSSAPS), Inicjator może podlegać karze pozbawienia wolności na okres jednego roku oraz karze grzywny w wysokości 15.000 Euro. 8. Sankcje karne Przeprowadzenie lub zlecenie przeprowadzenia badania z udziałem człowieka, bez jego nieograniczonej i wyraźnej zgody, podlega karze pozbawienia wolności na okres trzech lat i karze grzywny 45.000 Euro. Przeprowadzenie lub zlecenie przeprowadzenia Badania, bez przestrzegania innych postanowień Kodeksu podlega karze pozbawienia wolności na okres jednego roku oraz karze grzywny w wysokości 15.000 Euro. 19

Hiszpania 1. Aktualne źródła prawa hiszpańskiego Podstawowe przepisy prawa hiszpańskiego regulujące Dobrą Praktykę Kliniczną na poziomie ogólnokrajowym zostały zawarte w dekrecie królewskim nr 561/1993 z 16 kwietnia 1993 w sprawie przesłanek prowadzenia badań klinicznych leków. Rozwijają one ogólne postanowienia rozdziału trzeciego ustawy nr 25/1990 z dnia 20 grudnia 1990 r. o lekach dotyczącego badań klinicznych. Szczegółowe wytyczne dotyczące badań klinicznych zawiera okólnik nr 15/2001 Hiszpańskiej Agencji Leków. Na poziomie poszczególnych wspólnot autonomicznych wydane zostały dodatkowo lokalne przepisy dotyczące akredytacji i funkcjonowania komitetów etycznych. Przykładowo, w Andaluzji aktem takim jest Dekret Nr 468/94 z dnia 13 grudnia 1994 r. dotyczący akredytacji i działania komitetów etycznych badań klinicznych w Andaluzji. Ponadto, w Hiszpanii przestrzegane są wytyczne w sprawie Dobrej Praktyki Klinicznej opublikowane przez Międzynarodową Konferencję ds. Harmonizacji, chociaż nie mają one charakteru wiążącego źródła prawa. 2. Podstawowe zasady prowadzenia badań klinicznych Ustawa Nr 25/1990 o lekach zakreśla ramy prawne prowadzenia badań klinicznych oraz wprowadza szereg zasad o charakterze ogólnym, które znajdują swoje rozwinięcie w postanowieniach Dekretu Królewskiego Nr 561/1993. Wymaga ona, aby podczas badań klinicznych przestrzegane były prawa podstawowe uczestnika badań oraz postulaty etyczne, zawarte w deklaracji z Helsinek oraz kolejnych deklaracjach poświęconych etycznym wymogom badań klinicznych (art. 60 ust. 2). Ustawa Nr 25/1990 ustanawia w zakresie badań klinicznych szereg zasad o charakterze ogólnym, które później znajdują rozwinięcie w przepisach Dekretu Królewskiego oraz Okólnika Nr 15/2001. Badania kliniczne w Hiszpanii mogą być prowadzone jedynie wówczas, gdy spełnione zostaną warunki określone w art. 13 ust. 3 Dekretu Królewskiego Nr 561/1993: a. Wyniki badań przedklinicznych produktu pozwalają na rozsądną ocenę, że ryzyko udziału uczestnika w badaniu klinicznym jest dopuszczalne; b. Wyniki badań opierają się na dostępnej aktualnie wiedzy, poszukiwana informacja stanowi postęp w poznaniu naukowym osoby ludzkiej lub poprawy stanu jej zdrowia, a plan badań klinicznych minimalizuje ryzyko dla osób uczestniczących w badaniu; c. Znaczenie poszukiwanej informacji usprawiedliwia ryzyko, na jakie narażone są osoby biorące udział w badaniu klinicznym. 20