GinPolMedProject (4) 6: 6-7 ARTYKUŁ ORYGINALNY Hiperbilirubinemia noworodkowa a czas wprowadzenia badań przesiewowych diagnostycznych w cukrzycy ciężarnych Krystyna Stencel-Gabriel (ADEF), Anna Woloszczyk (BD), Anna Białończyk (BC), Izabela Jabcon (CF) Katedra Pediatrii, Oddział Kliniczny Pediatrii, Szpital nr w Bytomiu, Wydział Nauki o Zdrowiu w Katowicach Kierownik: prof. hab. n. med. Anna Obuchowicz Wydział Nauk o Zdrowiu w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Kierownik: prof. dr hab. n. med.violetta Skrzypulec-Plinta STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D ) Interpretacja Danych (E ) Przygotowanie Rękopisu (F ) Gromadzenie Piśmiennictwa (G ) Gromadzenie Funduszy Wstęp. Leczenie cukrzycy ciężarnych (Gestational Diabetes Mellitus GDM) zmniejsza częstość występowania powikłań takich jak: poronienie, makrosomia, niedotlenienie i urazy okołoporodowe oraz hypoglikemia, hyperinsulinemia, hyperbilirubinemia, policytemia. Optymalny czasookres dla badań przesiewowych GDM i rozpoczęcia terapii jest ciągle badany z uwagi na różnice w wynikach badań epidemiologicznych. Cel. Oszacowanie czy poprzez wyznaczenie okna terapeutycznego i diagnostycznego poniżej 4. tyg. ciąży można zmniejszyć częstość występowania hiperbilirubinemii patologicznej. Materiał i metody. Retrospektywnie metodą kwestionariuszową oszacowano częstość występowania powikłań ciążowych noworodkowych w grupach: matek z GDM i zdrowych. Wyniki. Średnia częstość występowania hiperbilirubinemii w grupie badanej była wyższa w porównaniu do grupy kontrolnej, a dominowała żółtaczka patologiczna. Badania nie wykazały statystycznie znamiennych zależności pomiędzy czasem interwencji terapeutycznych (<4 hbd, 4- hbd, >9 hbd) a wystąpieniem powikłań. Wnioski. Terapeutyczne interwencje dla cukrzycy ciążowej pomiędzy 4. a. tygodniem są optymalnym czasem dla zmniejszenia częstości występowania hiperbilirubinemii w okresie noworodkowym. Słowa kluczowe: ciąża cukrzycowa; powikłania; hiperbilirubinemi; makrosomia Adres do korespondencji: Krystyna Stencel-Gabriel Katedra Pediatrii, Oddział Kliniczny Pediatrii ul. Stefana Batorego, 4-9 Bytom, Tel.: +437649, e-mail:pediatrag@interia.pl Liczb słów: 36 Tabele: Ryciny: 5 Piśmiennictwo 9 Received: 9..6 Accepted: 9.4.6 Published:.6.6 WSTĘP Aktualnie istnieją dowody, iż hiperglikemia u matki ciężarnej ma niekorzystny wpływ na rozwój płodu i stan noworodka, lecz te powikłania mogą ulec zmniejszeniu, jeśli ciąża cukrzycowa jest odpowiednio leczona [-3]. Patogeneza ciąży cukrzycowej (Gestational Diabetes Mellitus GDM) jest złożona i związana z zaburzeniami w metabolicznej tolerancji węglowodanów, które występują najczęściej w drugiej połowie ciąży. Dotyczy to około 3 6% ciężarnych [4]. U noworodków matek z GDM, częściej niż u noworodków matek zdrowych występuje hiperbilirubinemia, policytemia, hipoglikemia, hipokalcemia i hipomagnezemia, zakażenia oraz makrosomia [5-7]. Częstość występowania hiperbilirubinemii u noworodków matek z GDM wynosi 3% i jest spowodowana niedojrzałością czynnościową wątroby, obniżonym stężeniem kwasu glukuronowego oraz nasiloną hemolizą związaną z policytemią []. Międzynarodowy konsensus, co do rozpoznawania cukrzycy u kobiet w ciąży jest nadal opracowywany, ponieważ określenie tego najbardziej korzystnego czasokresu dla wykonywania badań przesiewowych i zaleceń diagostycznych budzi ciągle wiele wątpliwości wobec jego zróżnicowania w przeprowadzonych badaniach populacyjnych [9-4]. Dostępne zalecenia Polskiego Towarzstwa Ginekologicznego (PTG) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) wskazują na konieczność przeprowadzania diagnostyki w oparciu o doustny test tolerancji glukozy przy obciążeniu 75g glukozy (Oral Glukose Tolerance Test OGTT). Biorąc po uwagę zalecenia PTG, PTD oraz Amerykańskiego Towarzystwa Ginekologicznego badania diagnostyczne u kobiet bez ryzyka GDM należy wykonywać pomiędzy 4.. tygodniem ciąży [5,6]. Jednak okazało się, iż w przypad- 6
K. Stencel-Gabriel et al. Hiperbilirubinemia noworodkowa a czas wprowadzenia badań przesiewowych kach kiedy badania te są wykonywane już pod koniec tego okresu, to czas późniejszych interwencji terapeutycznych jest wyraźnie skrócony w porównaniu do sytuacji, gdy diagnostyka taka była przeprowadzona zaraz na początku okienka diagnostyczno-terapeutycznego. Mimo, iż prawdopodobieństwo, co do prawidłowego przebiegu ciąży bez powikłań ze strony matki, jak i dziecka maleje wraz z czasem trwania cukrzycy, to jednak zakładamy, iż wczesna diagnostyka GDM koresponduje z dłuższym okresem leczenia i normalizacji glikemii, co może prowadzić do zmniejszenia występowania powikłań. CEL PRACY Celem badania była próba odpowiedzi na pytanie, czy wcześniejsze zastosowanie badań przesiewowo-diagnostycznych (< 4 hbd) mogłoby mieć korzystniejszy wpływ na występowanie powikłań u noworodków i zmniejszenie częstości występowania hiperbilirubinemii patologicznej. W tym celu przeprowadzono retrospektywną analizę historii chorób matek i ich dzieci urodzonych w V Katedrze i Klinice Ginekologii i Położnictwa, Szpitala Specjalistycznego nr w Bytomiu, Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach w latach, by scharakteryzować grupę kobiet z GDM, dokonać ocenę położniczą tej grupy oraz określić wpływ GDM na rozwój noworodków i ich stan po porodzie. Badanie przeprowadzono w okresie od marca do kwietnia r. MATERIAŁ I METODY Do badań zakwalifikowano kobiet z ciążą cukrzycową (średnia wieku 3 lat, zakres: 9 4 lata). Badania przeprowadzono w oparciu o kwestionariusz autorski, który opracowano na potrzeby badania. Dokonano wstępnej walidacji na grupie. histori chorób kobiet i ich dzieci, hospitalizowanych na oddziale położniczym w Klinice Ginekologii i Położnictwa. Grupę kontrolną stanowiło kobiet (średnia wieku: lat, zakres: 7 3 lat) z ciążą jednopłodową o przebiegu prawidłowym. Żaden z noworodków grupy badanej i kontrolnej nie przebywał na Oddziale Intensywnej Terapii. U wwszystkich noworodków monitorowano stężenia bilirubiny począwszy od jej oznaczenia we krwi pępowinowej. Oznaczenia wykonywane były w Laboratorium Szpitala Specjalistycznego nr w Bytomiu. Cechy demograficzne i charakteryzujące wywiad położniczy oraz stan noworodków po urodzeniu grupy badanej i kontrolnej przedstawiono w tabeli. Na podstawie typowych kryteriów (stężenia bilirubiny, czasu narastania i wielkości przyrostu bilirubiny) wyróżniono. grupy hiperbilirubinemii: fizjologiczna, patologiczna. Ze względu na sposób terapii GDM wyrózniono podgrupę: G leczoną dietą i wysiłkiem oraz G leczoną dietą, wysiłkiem i insuliną, Analizę danych dokonano w oparciu o program statystyczny STATISTKA (StatSoft, Poznań ). Wyniki zostały określone, jako statystycznie znamienne dla wartości p<,5. WYNIKI Hiperbilirubinemia wystąpiła łącznie w obu grupach (badanej i kontrolnej) u 4 noworodków, częściej została stwierdzona w grupie badanej w porównaniu do grupy kontrolnej w stosunku,5: (5% vs 7%) (ryc..) Średnie stężenie bilirubiny w surowicy krwi noworodków było podobne w grupie badanej i kontrolnej (średnia: 4,mg/dl vs 4,mg/dl (p>,5). W obu grupach wyodrębiono dwa rodzaje żółtaczek: fizjologiczną oraz patologiczną. Żółtaczka patologiczna występowała. krotnie częściej w grupie badanej (p=,4) (ryc..). Kwalifikacja do cięcia cesarskiego była Ryc.. Częstość występowania hiperbilirubinemii Ryc.. Częstość występowania żółtaczki fizjologicznej i patologicznej 69
GinPolMedProject (4) 6: 6-7 częstsza u matek z GDM (57% vs 3%) (ryc.3.), przy czym u wszyskich noworodków stwierdzano żółtaczkę patologiczną. Wiek matki pozostawał bez wpływu na częstość występowania hiperbilirubinemii w obu grupach. Większość matek posiadała wykształcenie średnie lub wyższe w grupie badanej i kontrolnej (79% vs 64%), jednak ta zmienna nie miała wpływu na częstość występowania hiperbilirubinemii. Noworodki, których matki Ryc. 3. Częstość porodów siłami natury i cięć cesarskich Ryc. 4. Częstość wystepowania żólaczki patologicznej i fizjologicznej w zależności od czasu rozpoczęcia leczenia cukrzycy Ryc. 5. Rozkład masy urodzeniowej były wieloródkami miały blisko dwa razy częściej żółtaczkę (6 vs 6). Noworodki matek z GDM G miały prawie 3. krotnie częstsze występowanie hiperbilirubinemii ( vs 7) i w sposób znamienny przeważała u nich żółtaczka patologiczna (p=,4) (ryc. 4.). Test przesiewowy diagnostyczny w okresie pomiędzy 4. a. tyg był wykonany częściej w grupie kontrolnej w porównaniu do grupy badanej (56 vs 44). Ocena częstości występowania żółtaczki fizjologicznej i patologicznej w zależności od czasu rozpoznania i inicjacji terapii (<4 hbd, 4- hbd,?9hbd) wykazała, iż w grupach <4hbd i?9 hbd częściej występowała żółtaczka fizjologiczna niż patologiczna, natomiast przy rozpoznaniu GDM pomiędzy 4- hbd częściej była diagnozowana żółtaczka patologiczna (55,6% vs 6,75%) (ryc. 4). W obu grupach (badanej i kontrolnej) noworodki urodziły się w okresie od 37. hbd do 4. hbd, nie stwierdzono zależności pomiędzy wiekiem płodowym a występowaniem żółtaczki patologicznej (p>,5). Średnia masa urodzeniowa w obu grupach była podobna, przy czym w grupie badanej miały miejsce 4 porody nowordków z masą > 4g, natomiast w grupie kontrolnej u 5 (p>,5) (ryc. 5.). Stan noworodka po porodzie i objawy niedotlenienia oceniono na podstawie punktacji skali Apgar. Wartość sumaryczna skali Apgar < 3pkt i < 7pkt nie powodowała wzrostu występowania żółtaczki patologicznej. Sposób żywienia u noworodków (karmienie naturalne, mieszane, mleko zastępcze) wykazało, iż karmienie naturalne nasila hiperbilirubinemię. Zbiorcza analiza występowania powikłań oraz hiperbilirubinemii, makrosomii, niedotlenienia okołoporodowego, wskazań do cięcia cesarskiego nie wykazała różnic statystycznych przy uwglednieniu czasu rozpoznania GDM i sposobu terapii (tabela ). Pozytywny wynik posiewu moczu uzyskano łącznie u. noworodków i częściej występował w grupie badanej (p<,5). DYSKUSJA Hiperbilirubinemia może zakłócać rozwój płodu na każdym jego etapie i występuje w/g badań z częstością od -3% noworodków matek chorujących na GDM []. W badaniach własnych wykazano, iż hiperbilirubinemia występowała, u co 5. noworodka analizując łącznie grupę badaną i kontrolną, natomiast w grupie badanej częstość ta wynosiła % i była wyższa w porównaniu do grupy kontrolnej. Skuteczość 7
K. Stencel-Gabriel et al. Hiperbilirubinemia noworodkowa a czas wprowadzenia badań przesiewowych kliniczna stosowanej terapii GDM oceniania poprzez określenie częstości występowania jednego z powikłań, jakim jest hiperbilirubinemia okazała się być dość dobra. Kobiety ciężarne z GDM wymagają specjalnego i ścisłego nadzoru położniczego i diabetologicznego prowadzonego przez referencyjne ośrodki, aby zmniejszyć częstość hiperbilirubinemii poniżej 5%. Ciąża powikłana cukrzycą stanowi ciążę wysokiego ryzyka, a o sukcesie w leczeniu decyduje prawidłowe stosowanie diety, wysiłku fizycznego, a w razie potrzeby insulinoterapii [7,7]. Wykazano, że stosowanie terapii łączonej (dieta i insulinoterapia) zmniejsza powikłania u płodu [7,7, ]. W badaniu nie wykazano wpływu terapii łączonej na zmniejszenie częstości występowania hiperbilirubinemii patologicznej. W badaniu również nie zostało wykazane, iż wcześniejsze rozpoczęcie leczenia GDM wiązałaby się z silniejszym wpływem na poprawę skuteczności leczenia GDM odnośnie występowania hiperbilirubinemi. Kobiety, które rozpoczęły terapię wcześniej miały zmniejszoną częstość występowania żółtaczki patologicznej (nie znamiennie). Optymalny czas ciążowy do diagnostyki i rozpoczęcia leczenia GDM nie jest Tab.. Cechy charakterystyczne i opis demograficzny grupy badanej i kontrolnej Grupa badana Grupa kontrolna Wiek matki (7-4lat) 3 (+/- 3,) (+/- 5,7) Wykształcenie średnie i wyższe: 79 (79%) 64 (64%) Poronienia 7 (7%) 6 (64%) Test obciążenia glukozą 4- Hbd 44 (44%) 56 (56%) Okres zachorowania: <4 36 (36%) 4-55 (55%) > 9 (9%) Sposób leczenia: Dieta 7 (7%) Insulinoterapia 9 (9%) Cięcie cesarskie 57 (57%) 3 (3%) Wiek płodowy: 37 tyg (%) 3 (3%) 3 tyg 37 (37%) 36 (36%) 39 tyg 3 (3%) 5 (5%) 4 tyg (%) 6 (5%) Masa urodzeniowa 3336g+/-,3 36g+/-,43 Zaburzenia oddychania 7 (7%) (%) Hiperbilirubinemia fizjologiczna 9 (9%) 9 (9%) patologiczna 6 (6%) (%) Apgar: -3 pkt (%) (%) 4-7 pkt 6 (6%) (%) - pkt 93 (93%) 99 (99%) Tab.. Zależność wieku ciążowego i rozpoczęcie terapii a leczenie GDM z uwzględnieniem powikłań łącznie, hiperbilirubinemii, makrosomii, niedotlenienia okołoporodowego, cięcia cesarskiego Wiek ciążowy i rozpoczęcie terapii GDM Powikłania łącznie* Hiperbilirubinemia Makrosomia Niedotlenienie Cięcie cesarskie <4Hbd 5 (,) (7,5) (,) (,4) () (,) (5,49) 5 (7,4) 4- Hbd (9,57) (34,4) (,3) 3 (,34) (,) (,4) () 7 (3,94) (7,57) >9 Hbd (5,49) 6 (,6) (,4) () (,) () (5,49) 5 (7,4) p >,5 >,5 >,5 >,5 >,5 * Powikłania łącznie: (hiperbilirubinemia, makrosomia, niedotlenienie okołoporodowe, cięcie cesarskie); ** G leczenie dietą i wysiłkiem; *** G leczenie dietą, wysiłkiem i insuliną 7
GinPolMedProject (4) 6: 6-7 jednoznacznie określony. Badanie Hilliera i wsp, wykazało, że rozpoczęcie leczenia przed 4. tygodniem zmniejszyła w sposób znamienny ryzyko powikłań u kobiet [6]. Stwierdzono, że wraz z wiekiem ciążowym maleje wrażliwość na insulinę u kobiet, dlatego przyjmuje się, iż okres ciąży pomiędzy 4.. hbd jest najbardziej optymalnym dla diagnostyki GDM [,,9]. Jednak, ten przedział czasowy rozważany jest, jako okres o zmiennej czułości, co do wykrywalności GDM u kobiet oraz o zmniejszonej skuteczności w stosunku do podjętego leczenia, o ile wyniki testu przesiewowego z glukozą są bardzo wysokie. Wykazano, iż wiele powikłań ciążowych może zostać zmniejszona dzięki terapii GDM. Badanie ACHOIS przedstawiło zmniejszenie śmiertelności oraz urazów okołoporodowych, poronień i makrosomii []. Badanie MFMU Network s GDM także potwierdziło te wyniki i wykazało zmniejszenie częstości występowania powikłań ciążowych [3]. Należy jednak zwrócić uwagę, że w obu wymienionych badaniach średni czas rozpoczęcia leczenia po wykonanych badaniach przesiewowych przypadał na 9. hbd i był nieznacznie opóźniony w stosunku do zalecanego okna diagnostycznoterapeutycznego (4 hbd), co jednak nie wpłynęło niekorzystnie na skuteczność leczenia GDM. Można uznać, iż terapeutyczna interwencja pomiędzy 4. a. tygodniem jest optymalnym czasem dla obnizenia częstości wystepowania hiperbilirubinemi w okresie noworodkowym. WNIOSKI. Terapeutyczne interwencje dla cukrzycy ciążowej pomiędzy 4. a. tygodniem są optymalnym czasem dla zmniejszenia częstości występowania hiperbilirubinemii w okresie noworodkowym.. Nie wykazano, aby terapeutyczna interwencja < 4. tygodnia była bardziej skuteczną metodą w prewencji powikłań cukrzycowych u noworodków. PIŚMIENNICTWO. Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR et al. Hyperglycemia and adverce pregnancy women. N Engl J Med ;3:99-.. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR et al. Effect pf treatment of gestional diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 5;35:477-6. 3. ACGOG Practise Bulletyn No.37. Gestational diabetes mellitus, Obstet Gynecol 3;:46-6. 4. Potembska E. Powikłania płodowe i matczyne w cukrzycy. Family Medicine and Primary Review ;(3):94-9. 5. Czerwionka-Szaflarska M, Nowak A. Przedłużająca się żółtaczka u noworodków i niemowląt - o czym należy myśleć? Przegląd Pediatryczny 7;37(4):33-7. 6. Kinalski M, Śledziewski A, Topolska J. Klinika cukrzycy ciężarnych. Terapia ;(5):34-35. 7. Bodzek P, Olejek A, Zamłyński J, Skutil M. Cukrzyca ciążowa-praktyczne aspekty położnicze Lekarz 6;:-7.. Bręborowicz G. Ciąża wysokiego ryzyka. Poznań. Ośrodek Wydawnictw Naukowych 6;933-46. 9. Metzger BE, Gabbe SG, Persson B et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recomendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care ;33:676-.. Tieu J, McPhee AJ, Crowther CA, Middleton P. Screening and subsequent management for gestational diabetes for improving maternal and infant health. Cochrane Detabase Syst Rev. 4;:CD7.. Reece EA, Leguizamon G, Wiznitzer A. Gestational diabetes:the need for common ground. Lancet 9; 373:79-97.. Nolan CJ. Controversies in gestational diabetes. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol ;5:37-49. 3. Samuel A, Simhan HN. Clinical Indications for abnormal early gestational 5g-glucose tolerance testing. Am J Perinatol ;:45-. 4. O Dwyer V,Farah N,Hogan J, O Connor N,Kenelly MM,Turner MJ. Tuning of screening for gestational diabetes mellitus in women with morderate and severe obesity. Acta Obstet Gynecol Scand ;9:447-5. 5. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Practise Belletin No.7: Gesrational diabetes mellitus. Obstet Gynecol 3;:46-6. 6. Wander-Ożegowska E. Standardy Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego postępowania u kobiet z cukrzycą. Ginekol Pol ;:436-479. 7. Hebda-Szydło A. Cukrzyca ciężarnych diagnostyka i postępowanie terapeutyczne. Nowa Klinika 7;4(/ ):4-.. Chmiel-Perzyńska I, Derkacz M. Cukrzyca ciężarnych leczona insuliną problem hiperglikemii na czczo. Diabetologia na co dzień ;:-. 9. Moore TR, Hauguel-de Mouzon S, Catalano P. Diabetes in pregnancy. In: Creasy, RK; Resnik R [Editors]. Maternal-Fetal Medicine:Principles and Practice Philadelphia. WB Saundets:4;99-. 7