Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 4/2005 Nr 2(11) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem The liver function and leucocytosis in children with Graves disease during metimazol treatment 1 Iwona Beń-Skowronek, 2 Anna Michalak, 2 Magdalena Kwiatosz, 2 Edyta Zielonka, 2 Iwona Tomczak, 2 Patrycja Lachowska, 1 Leszek Szewczyk 1 Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie 2 Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Pediatrii Endokrynologii i Neurologii Akademii Medycznej w Lublinie Adres do korespondencji: dr Iwona Beń-Skowronek, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2 Słowa kluczowe: metimazol, wątroba, leukocytoza Key words: Metimazole, liver, leucocytosis STRESZCZENIE/ABSTRACT Metimazol jest lekiem tyreostatycznym, który może mieć negatywny wpływ na funkcję wątroby, szpiku kostnego, układu kostno-stawowego i innych narządów. Celem pracy jest ocena parametrów biochemicznych czynności wątroby i liczby krwinek białych u dzieci leczonych metimazolem z powodu choroby Graves-Basedowa. Materiał i metody: Badaniami objęto 50 dzieci w wieku 10 18 lat z klinicznymi i laboratoryjnymi objawami nadczynności tarczycy. U każdego pacjenta oznaczono przed leczeniem poziom przeciwciał przeciwtarczycowych: przeciw receptorowi dla TSH, przeciw TPO i przeciw TG. Oznaczenia poziomów TSH, ft4, bilirubiny, AlAT, ASPAT oraz morfologię krwi z rozmazem białokrwinkowym powtarzano co miesiąc w czasie kuracji. Obserwacje prowadzono przez 2 lata. Wyniki: Wartości enzymów wątrobowych przez cały czas leczenia były w granicach normy. Niewielki wzrost poziomów bilirubiny obserwowano u 22% dzieci już przed leczeniem. U 5% dzieci, u których stosowano metimazol, obserwowano tendencję wzrostową poziomu bilirubiny w późniejszych etapach leczenia. U dzieci z podwyższonym poziomem bilirubiny przed leczeniem występowała tendencja do utrzymywania się wyższych poziomów bilirubiny w trakcie terapii. Wartości AlAT, ASPAT, bilirubiny i cholesterolu nie były skorelowane z nasileniem tyreotoksykozy, wielkością dawki metimazolu ani z czasem trwania leczenia. Leukocytoza i granulocytoza nie odbiegały od wartości referencyjnych dla dzieci. Wnioski: Stosowane u dzieci dawki lecznicze metimazolu nie miały statystycznie istotnego wpływu na poziom transaminaz i bilirubiny. Wyższe średnie wartości bilirubiny przed włączeniem leczenia tyreostatycznego sugerują, być może, wpływ mechanizmów autoimmunologicznych, niezwiązanych z podawaniem leku, na funkcje wątroby. Częste kontrole czynności wątroby i morfologii krwi w trakcie leczenia nadczynności tarczycy zapewniają bezpieczne stosowanie tyreostatyków u dzieci. Metimazol is a thyreostatic drug, which can have a negative influence on a liver function, bone marrow, osteoarticular system and on other organs. The aim of our study is to estimate biochemical parameters of a liver Vol. 4/2005, Nr 2(11) 17

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):17-23 function and leucocytosis in children treated with metimazol due to Graves-Basedow disease. Materials and methods: The investigation covered 50 children in the age between 10 18 years old with clinical and laboratory symptoms of hyperthyroidism. Before the treatment in every child were determined: the level of antithyroid antibodies, the antibodies against TSH-receptor, the antibodies against TPO, the antibodies against TG. The determinations of the levels of TSH, ft4, bilirubin, ALAT, ASPAT and the blood cells count were repeated every month during the treatment. The research was conducted for 2 years. The results: The levels of liver enzymes were at the normal range during the whole time of treatment. The average highest bilirubin levels were observed in 22% of children already before the beginning of treatment. In 5% of children, who were treated with metimazol, the tendency to increase in bilirubin levels during later periods of therapy, was observed. In children with higher bilirubin levels before treatment, there was a tendency to maintain higher bilirubin levels during the therapy. The levels of ALAT, ASPAT, bilirubin were not corelated with an intensification of thyreotoxicosis, the dose of metimazol, or period of treatment. The leucocytosis was in normal ranges. Conclusions: The therapeutic doses of metimazol used in children did not have any statistically significant influence on the levels of transaminases and bilirubin. The higher average levels of bilirubin before therapy suggest the influence of autoimmunological factors, not corelated with the treating with metamizol, on the liver function. The often controls of the liver function and blood cells count during the therapy of hyperthyroidism can assure, that the using of thyreostatic drugs in children is safe. Wstęp Metimazol jest lekiem tyreostatycznym z grupy tionamidów, którego mechanizm działania polega na hamowaniu utleniania jodków do jodu i blokowaniu jodowania tyreoglobuliny. Ponadto hamuje on syntezę monojodotyrozyny (MIT) i dijodotyrozyny (DIT) oraz sprzęganie MIT i DIT do trijodotyroniny i syntezę tyroksyny [1 3]. Hamowanie produkcji i wydzielania hormonów tarczycy powoduje zwiększenie wydzielania TSH przez przysadkę, co w konsekwencji ma wpływ na powiększenie objętości gruczołu tarczowego. Metimazol wpływa również na przebieg reakcji autoimmunologicznych w chorobie Gravesa-Basedowa. Podczas leczenia obniża się poziom przeciwciał przeciw receptorowi dla TSH, przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej [2, 3]. Równocześnie zmniejsza się liczba limfocytów naciekających gruczoł tarczowy, normalizuje się liczebność subpopulacji limfocytów pomocniczych (CD4) i supresorowych/cytotoksycznych (CD8), prowadząc do obniżenia stosunku CD4/CD8, oraz zmniejsza się do wartości prawidłowych liczebność subpopulacji limfocytów B CD5+ [4 6]. Powoduje to wygaszanie komórkowych i humoralnych reakcji autoimmunologicznych [3 7]. Leczenie metimazolem prowadzi do supresji syntezy interleukiny 6 (IL6), interleukiny 2 (IL2) oraz przeciwciał przez limfocyty oraz prostaglandyn przez tyreocyty [3, 8 10]. Działania niepożądane po stosowania metimazolu występują rzadko u 0,1 1% pacjentów (tab. I), przy czym częstość występowania jest większa u pacjentów przyjmujących duże dawki leku i leczonych Tabela I. Opisywane działania niepożądane metimazolu [2, 3, 11 14] Table I. Described side effects of methimazole Ciężkie Częste Rzadkie Agranulocytoza (0,1 0,6%) Anemia aplastyczna (< 0,2%) Trombocytopenia (< 0,2) Pancytopenia (< 0,2%) wysypki skórne o typie rash świąd skóry zawroty głowy przejściowa leukopenia przejściowy wzrost poziomów enzymów wątrobowych rozwój wola gorączka bóle stawów rhinitis/conjunctivitis biegunka i objawy dyspeptyczne żółtaczka cholestatyczna żółtaczka toksyczna łysienie hipoglikemia spowodowana wytwarzaniem przeciwciał przeciwinsulinowych ciężka postać zapalenia naczyń, LSS, zespół Leyella miopatia zespół nerczycowy utrata smaku i węchu. 18

Beń-Skowronek I. i inni Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem przez długi czas [2, 3,11 14]. Standardy leczenia nadczynności tarczycy u dzieci przewidują stosowanie metimazolu 2 5 lat, czasem dłużej [1 3]. Ryzyko wystąpienia opisywanych rzadko powikłań można zmniejszyć monitorując stan pacjenta oraz wykonując badania laboratoryjne: morfologię krwi i badania biochemiczne przed rozpoczęciem terapii i w trakcie leczenia. Cel pracy Celem pracy była ocena możliwości wystąpienia działań niepożądanych metimazolu na podstawie para metrów biochemicznych czynności wątroby oraz morfologii krwi u dzieci leczonych metimazolem z powodu choroby Gravesa-Basedowa. Materiał i metody Badania prospektywne dotyczą 50 dzieci (45 dziewcząt i 5 chłopców) w wieku 10 18 lat leczonych w Klinice Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej DSK w Lublinie z powodu choroby Gravesa-Basedowa. U każdego dziecka w chwili rozpoznania występowały objawy kliniczne nadczynności tarczycy: tachykardia, duża amplituda ciśnienia tętniczego, wole II lub III stopnia ze szmerem przepływu, nadpobudliwość nerwowa, drobnofaliste drżenia mięśniowe. U niektórych dzieci wytrzeszcz gałek ocznych. Przed leczeniem u każdego pacjenta pobierano krew i oznaczono poziom TSH, wolnej tyroksyny (ft4), całkowitej trójjodotyroniny (TT3) (met. ABBOTT), poziom przeciwciał przeciwtarczycowych: przeciw receptorom dla TSH (metodą RIA BRAHMS), przeciw TPO (metodą ELISA DIALAB) oraz przeciw TG (metodą ELISA DIA- LAB). Dzieci leczono metimazolem (Metizol) w dawce początkowej 0,5 0,8 mg/kg masy ciała/dobę (20 40 mg/dobę w zależności od masy ciała dziecka). Dawkę tę w chwili uzyskania prawidłowych wartości hormonów tarczycy (po 2 4 tygodniach) redukowano stopniowo do dawki podtrzymującej 0,1 mg/kg masy ciała/dobę ( nie mniej niż 5 mg/dobę). Lek w tej dawce podawano przez okres 2 lat, dołączając niewielkie dawki L-tyroksyny, gdy TSH przekraczało górne zakresy wartości referencyjnych. Obserwacje prowadzono przez 2 lata, kontrolując co miesiąc we krwi obwodowej poziom TSH, ft4, bilirubiny, transaminazy alaninowej i asparaginianowej, a także morfologię krwi z określeniem leukocytozy i płytek krwi oraz rozmazu białokrwinkowego. Z grupy badanej wykluczono dzieci ze stwierdzonymi wcześniej chorobami wątroby. Pacjenci oprócz metimazolu nie przyjmowali innych leków, które mogłyby mieć działanie hepatotoksyczne. Wyniki Poziomy transaminazy asparaginianowej u większości dzieci pozostawały w zakresie wartości referencyjnych [ASAT 5 49 IU/l]. U 10% dzieci (5 dzieci) notowano przynajmniej raz w trakcie okresu obserwacji wartości ASAT powyżej normy 43 70 IU/l. U czworga dzieci (8%) po raz pierwszy wzrost poziomu transaminazy asparaginiano- Tabela II. Parametry biochemiczne czynności wątroby i leukocytoza u dzieci leczonych metimazolem z powodu choroby Gravesa- -Basedowa Table II. Biochemical parameters of a liver function in children treated with methimazole due to Graves disease Miesiąc leczenia 1 2 3 4 5 6 12 18 24 ASAT [IU/l] ALAT [IU/l] Bilirubina [mg/dl] Leukocytoza średnia 24 26 25 23 23 22 22 21 21 SD 8 10 12 9 8 5 7 7 6 średnia 23 23 20 19 18 15 14 16 24 SD 12 13 12 12 7 6 6 6 6 średnia 0,86 0,66 0,71 0,75 0,73 0,70 0,81 0,79 0,73 SD 0,40 0,34 0,31 0,32 0,31 0,23 0,33 0,37 0,32 średnia 6479 6672 6399 6624 6623 7003 6671 5841 5368 SD 1801 1925 2126 1893 1840 2106 2088 1316 2449 19

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):17-23 wej wystąpił w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia, w czasie podawania wyższych dawek początkowych metizolu, w tym u jednego z dzieci poprzedzał leczenie. U jednego z nich utrzymywał się przez 3 miesiące, aby po zastosowaniu dawek podtrzymujących samoistnie powrócić do normy. U jednego z obserwowanych pacjentów poziom transaminazy asparaginianowej wzrósł w ósmym miesiącu leczenia w trakcie podawania dawek podtrzymujących metizolu, po miesiącu był w granicach wartości referencyjnych, aby ponownie wzrastać w 10 i 20 miesiącu poziomy ASAT w tym przypadku nie przekraczały dwóch odchyleń standardowych od średniej (tab. II, ryc. 1). Rycina 1. Aminotransferaza asparaginianowa u dzieci leczonych metizolem z powodu choroby Gravesa-Basedowa Figure 1. The aspartate aminotransferase in children with Graves disease during methimazole therapy Rycina 2. Aminotransferaza alaninowa u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem Figure 2. The alanin aminotransferase in children with Graves disease during methimazole treatment 20

Beń-Skowronek I. i inni Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem Rycina 3. Poziomy bilirubiny u dzieci leczonych metimazolem z powodu choroby Gravesa-Basedowa Figure 3. The bilirubin levels in children with Graves disease during methimazole therapy Rycina 4. Leukocytoza u dzieci z chorobą Graves-Basedowa leczonych metimazolem Figure 4. Leucocytosis in children with Graves disease diuring methimazole treatment Poziomy transaminazy alaninowej w surowicy krwi były podwyższone u 5 dzieci (10%) w czasie pierwszych czterech miesięcy leczenia metizolem były to wartości 59 79 IU/l przy zakresie normy 5 46 IU/l. W następnych miesiącach gdy obniżono dawki metizolu do dawek podtrzymujących poziomy ALAT u wszystkich dzieci mieściły się w granicach normy. Tylko u jednego z pacjentów zarejestrowano jednoczasowy wzrost wartości ASAT i ALAT na początku leczenia (tab. II, ryc. 2). Podwyższone wartości bilirubiny całkowitej nieco powyżej 1 mg/dl obserwowano przed rozpoczęciem leczenia u 26% dzieci. Po wdrożeniu terapii metizolem w ciągu pierwszych 4 miesięcy podwyższone poziomy bilirubiny występowały u 10 15% pacjentów, a w następnych miesiącach leczenia tyreostatycznego u 5% pacjentów. Wzrost poziomów bilirubiny dotyczył tych samych pacjentów w ciągu całego okresu obserwacji, tzn. u dzieci, które prezentowały podwyższony poziom bilirubiny przed leczeniem, utrzymywały się też podwyższone po- 21

Praca oryginalna ziomy bilirubiny w trakcie podawania metimazolu. Maksymalne wartości poziomu bilirubiny nie przekraczały 2,5 mg% (tab. II, ryc. 3). Wartości ALAT, ASPAT i bilirubiny nie były skorelowane z nasileniem tyreotoksykozy, wielkością dawki metimazolu ani czasem trwania leczenia. Istotną statystycznie korelację (wsp. korelacji 0,73 przy p < 0,01) stwierdzano w czasie pierwszych 2 miesięcy leczenia pomiędzy poziomami bilirubiny a poziomami przeciwciał przeciwtarczycowych, zwłaszcza TPO Ab. U żadnego z dzieci nie obserwowano trwałego uszkodzenia wątroby. We wszystkich przypadkach, w których obserwowano wzrost poziomu transaminaz lub bilirubiny, oznaczano markery immunologiczne wirusowego zapalenia wątroby, uzyskując wartości prawidłowe. Wykonywano też badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, nie stwierdzając odchyleń od normy. U 8% dzieci zaobserwowano niewielkie, przejściowe obniżenie liczby leukocytów w początkowym okresie leczenia (tab. II, ryc. 4), przy czym proporcje granulocytów, limfocytów i monocytów pozostawały w granicach normy. Dyskusja Wątroba jest gruczołem wydzielania zewnętrznego odpowiedzialnym za metabolizm wielu leków. Jej czynność i stan można określać na podstawie analizy enzymów wskaźnikowych, takich jak aminotransferazy alaninowa i asparaginianowa, gammaglutamylotranspeptydaza, produkowanych przez hepatocyty białek: albumin, fibrynogenu, transferryny, wydzielanej do krwi bilirubiny oraz cholesterolu. Metizol stosowany w leczeniu tyreotoksykozy w chorobie Gravesa-Basedowa jest metabolizowany w wątrobie. W związku z tym w trakcie leczenia można się spodziewać wystąpienia objawów jej uszkodzenia. Oceniając wpływ leczenia tyreostatycznego na wątrobę należy wziąć pod uwagę, że często jeszcze przed rozpoczęciem leczenia sama nadczynność tarczycy i procesy autoimmunologiczne, które prowadzą do rozwoju choroby Gravesa-Basedowa, mogą spowodować zaburzenia funkcji watroby o podłożu autoimmunologicznym [19]. Same reakcje autoimmunologiczne prowadzące do tyreotoksykozy wywołują nieswoiste zmiany w testach biochemicznych i funkcji wątroby. Najczęściej są to zmiany o charakterze cholestazy wewnątrzwątrobowej i łagodny wzrost poziomów enzymów wątrobowych. Tłumaczy to obserwowany przez nas niewielki wzrost poziomów bilirubiny w stanie tyreotoksykozy przed wdrożeniem tyreostatyku [19, 20], który może świadczyć o wpływie krążących przeciwciał, interleukin, komórek immunologicznie kompetentnych na czynność wątroby w zakresie wydzielania żółci. W piśmiennictwie opisywane są przypadki cholestatycznego zapalenia wątroby w przebiegu leczenia tionamidami. W bioptatach wątroby stwierdzano wówczas depozyty żółci w hepatocytach i kanalikach żółciowych, bez obecności nacieków komórkowych [19, 20, 22]. W naszym materiale nie stwierdzono ani jednego przypadku żółtaczki cholestatycznej. Nieznacznie podwyższone poziomy bilirubiny, które stwierdzano u 5% pacjentów w czasie 2-letniej obserwacji, mogą świadczyć o tym, że dotyczyło to dzieci predysponowanych do wystąpienia zmian cholestatycznych. Odnotowane najwyższe poziomy bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia metimazolem świadczą, że u tych dzieci istotną rolę mogą odgrywać procesy autoimmunologiczne, towarzyszące rozwojowi choroby Gravesa-Basedowa, lub być może jest to reakcja autoimmunologiczna albo reakcja nadwrażliwości rozwijająca się niezależnie [15]. Odsetek dzieci z podwyższonymi poziomami bilirubiny był najwyższy na początku leczenia, gdy stosowano najwyższe dawki metizolu, a zmniejszał się w miarę redukowania dawek leku. Nie stwierdzono jednak statystycznie istotnych korelacji pomiędzy wielkością dawki metizolu a poziomami bilirubiny, co również jest prawdopodobnie związane z indywidualną predyspozycją do rozwoju cholestazy wewnątrzwątrobowej. Istotna statystycznie korelacja stwierdzana w pierwszych miesiącach leczenia pomiędzy poziomami bilirubiny a poziomami przeciwciał przeciwtarczycowych, zwłaszcza TPO Ab, potwierdza przypuszczenie o istotnym wpływie parametrów immunologicznych. Wydaje się, że podawanie metimazolu powodowało nieznaczny wzrost transaminazy alaninowej i asparaginianowej u 10% pacjentów w początkowej fazie leczenia. Wydzielanie cholesterolu przez hepatocyty zależało głównie od poziomu hormonów tarczycy, czynność hepatocytów nie była tu zaburzona przez podawanie metizolu Wnioski Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):17-23 1. Na podstawie wyników badania stwierdzono, że stosowane u dzieci dawki lecznicze metimazolu nie miały istotnego statystycznie wpływu na poziom transaminaz, bilirubiny oraz liczby leukocytów. 2. Wyższe średnie wartości bilirubiny przed 22

Beń-Skowronek I. i inni Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem włączeniem leczenia tyreostatycznego mogą sugerować wpływ mechanizmów autoimmunologicznych na funkcje wątroby, niezwiązanych z podawaniem leku. 3. Częste kontrole czynności wątroby oraz morfologii krwi, wskazującej na czynność szpiku w trakcie leczenia nadczynności tarczycy, zapewniają bezpieczne stosowanie tyreostatyków u dzieci. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Franklyn J.A.: The management of hyperthyroidism. N. Engl. J. Med., 1994:330, 1731 1738 [2] Jastrzębska H.: Leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy. [w:] Rozpoznawanie i leczenie chorób tarczycy. Red. Gietka-Czernel M., Jastrzębska H., Ośrodek Informacji Naukowej Polfa Warszawa 2000, 120 128. [3] Weetman A.P.: Graves disease. [w:] Diseases of the thyroid. Red. Wheeler M.H.,Lazarus J.H., Chapman and Hall Medical 1994, 171 192. [4] Beń-Skowronek I. Szewczyk L., Walter-Croneck B.: The increase of thyroid autoantybodies and CD5+ B cells in children with Graves disease. Horm. Res., 1998:50, suppl. 3, 64. [5] Beń-Skowronek I., Walter-Croneck B., Szewczyk L.: Thyroid autoantibodies and lymphocytes subsets in children with AITD. Ann. Diagn. Paed. Pathol., 1997:2, 26. [6] Beń Skowronek I., Walter-Croneck B., Szewczyk L.: Analysis of thyroid autoantybodies and lymphocytes subsets at girls with hyperthyroidism. J. Endocrinol. Invest., 1997:20, suppl. 5, 31. [7] Afeltra A., Ferri G.M. et al.: CD5 B cells in autoimmune and non immune mediated thyroid dysfunctions. Endocr.-Res., 1997: 23, 1 2, 81 94. [8] Bossowski A., Urban M. et al.: Ocena stężenia interleukiny 6 (IL6) i jej receptora (sil-6r) u dzieci i młodzieży w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa. Endokrynol. Diabetol. i Choroby Metab. Wieku Rozw., 1999:5, 2, 85 93. [9] Weetman A.P., Bright-Tomas R., Freeman M.: Regulation of interleukin 6 release by human thyrocytes. J. Endocrinol., 1990: 127, 357 362. [10] Weetman A.P., Tandon N., Morgan B.P.: Antithyroid drugs and release of inflammatory mediators by complement-attacked thyroid cells. Lancet, 1992:340, 12 17. [11] Hoermann R.: Hyperthyreose. [w:] Schilddruesenkrankheiten. Red. Hoermann R., Blackwell Wissenschafts Verlag, Berlin Wien 1997, 18 43. [12] Chiovato L., Santini F., Pinchera A.: The management of thyrotoxicosis. Thyroid international, 1995:2, 3 17. [13] Pawlikowski M.: Leki tyreostatyczne. [w:] Leczenie hormonami i pochodnymi hormonów, PZWL, Warszawa 1996, 94. [14] Ziora K., Oświęcimska J., Broll-Waśka K.: Zespół Lyella u 12-letniej dziewczynki. End. Ped., 2003:2, 3, 61 68. [15] Schwab G.P., Wetcher G.J., Vogl W., Redmond E.: Methimazole induced cholestatic liver injury, mimicking sclerosing cholangitis. Langenbecks Arch. Chir., 1996:381, 225 227. [16] Undas A., Dreger B., Skałuba Z., Musiał J.: Aplazja szpiku i uszkodzenie wątroby wywołane metimazolem. Pol. Arch. Med. Wewn., 1998:99, 493. [17] Fisher G.M., Nayer H.R., Miller A.: Methimazole-Induced Jaundice. JAMA, 1973:223, 9, 1028 1029. [18] Świder G., Grzywa M., Zuzak Z.: Ciężka niedokrwistość aplastyczna jako powikłanie leczenia metizolem. Wiadomości Lekarskie, 1996:49, 7 12, 136 139. [19] Arab D.M., Malatjalian D.A., Rittmaster R.S.: Severe Cholestatic Jaundice in Uncomplicated Hyperthyroidism Treated with Methimazole. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995:80, 4, 1083 1085. [20] Ozenirler S. et al.: Propylthiouracil-induced hepatic damage. Ann. Pharmacother., 1996:30, 9, 960 963. [21] Shigemasa C. et al.: Side effects of antithyroid drugs. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi, 1983:20, 59, 8, 1160 1167. [22] Murry G., Fisher M.D, Herman R. et al.: Methimazole induced jaundice. JAMA, 1973:9, 233, 1028 1030. 23