Niedobór witaminy B 12 u chorych przewlekle leczonych metforminà

REPRINT Z NR. 12 (282), GRUDZIE 2012 Lek. Anna Bo ek, prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek, lek. Dominika Rokicka, dr n. med. Marta Wróbel, lek. Aleksandra Szymborska-Kajanek Niedobór witaminy B 12 u chorych przewlekle leczonych metforminà www.terapia.com.pl

Niedobór witaminy B 12 u chorych przewlekle leczonych metforminà Vitamin B 12 deficiency in patients with prolonged metformin intake Summary Metformin is a drug commonly used to treat type 2 diabetes. According to the recommendations of the Polish Diabetes Association it is recommended as a first line medication in patients with newly diagnosed disease together with lifestyle modification and the reduction of calorific value of consumed meals. It is also recommended at each stage of treatment in combination with other oral hypoglycemic agents or insulin, in case there are no contraindications to the use of metformin and the medicine is well tolerated (1). On the basis of many years of observations, metformin was considered as one of the factors causing a reduction in vitamin B 12 levels. According to various authors, this problem affects approximately 10 30% of patients under long-term treatment with biguanide derivative (2 4). Due to the increasing population of type 2 diabetes patients and, as a result, large and constantly growing population of people taking metformin preparations, in this work we attempted to analyse literature discussing the problem of vitamin B 12 deficiency in this group of patients. Keywords: metformin, vitamin B 12, folic acid. S owa kluczowe: metformina, witamina B 12, kwas foliowy. Lek. Anna Bo ek, prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek, lek. Dominika Rokicka, dr n. med. Marta Wróbel, lek. Aleksandra Szymborska-Kajanek Oddzia Kliniczny Chorób Wewn trznych, Diabetologii i Schorzeƒ Kardiometabolicznych, Âlàskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu, Âlàski Uniwersytet Medyczny Metformina jest lekiem powszechnie stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego stanowi lek pierwszego wyboru u chorych ze Êwie o rozpoznanym schorzeniem, wraz z modyfikacjà stylu ycia oraz zmniejszeniem kalorycznoêci spo ywanych posi ków. Jest tak e zalecana na ka dym etapie leczenia w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizujàcym lub insulinà, jeêli tylko nie ma przeciwwskazaƒ do jej stosowania i lek jest dobrze tolerowany (1). Na podstawie wieloletnich obserwacji metformina zosta a uznana za jeden z czynników powodujàcych zmniejszenie st enia witaminy B 12. Problem ten dotyczy wed ug ró nych autorów 10 30% chorych przewlekle leczonych pochodnà biguanidu (2 4). Ze wzgl du na coraz wi kszà populacj chorych na cukrzyc typu 2, a w zwiàzku z tym du à i nieustannie zwi kszajàcà si populacj osób przyjmujàcych Reprint z nr. 12/2012 preparaty metforminy, w poni szej pracy podj to prób analizy piêmiennictwa dotyczàcego problemu wyst powania niedoboru witaminy B 12 wtej grupie chorych. Rola witaminy B 12 w ustroju Witamina B 12 (kobalamina) nale y do grupy korynoidów, które w czàsteczce zawierajà pierêcieƒ koryny, atom kobaltu oraz nukleotyd dimetylobenzoimidazolowy. Formy aktywne wyst pujàce w organizmie cz owieka to metylokobalamina, deoksyadenozylokobalamina i hydroksykobalamina. Jako sk adnik doustnych i domi Êniowych preparatów witaminowych wykorzystuje si cyjanokobalamin. G ównym êród em tej witaminy sà produkty pochodzenia zwierz cego, bowiem roêliny nie wytwarzajà witaminy B 12. Dzienne zapotrzebowanie na witamin B 12 to ok. 3 µg/dob. Po spo yciu, w kwaênym Êrodowisku o àdka, kobalamina àczy si ze swoistym bia kiem R, tworzàc kompleks B 12 bia ko R, który pod wp ywem enzymów trzustkowych (trypsyny, chymotrypsyny) ulega rozszczepieniu w dwunastnicy. Wolna kobalamina àczy si w jelicie z wydzielanym przez komórki ok adzinowe o àdka czynnikiem wewn trznym (internal factor, IF), a nast pnie w obr bie dystalnej cz Êci jelita kr tego w obecnoêci jonów wapnia kompleks ten ulega wch oni ciu. Nast pnie witamina B 12 jest transportowana w osoczu w po àczeniu ze swoistymi bia kami transportujàcymi transkobalaminami (I, II, III). Du e iloêci tej witaminy sà magazynowane w wàtrobie zapasy tam zgromadzone wystarczajà na pokrycie zapotrzebowania na 2 5 lat. Pozosta- a cz Êç bierze udzia w krà eniu wàtrobowo-jelitowym, które umo liwia cz Êciowe odzyskiwanie kobalaminy (5). Aktywna forma witaminy B 12 metylokobalamina jest koenzymem bioràcym udzia w powstawaniu tetrahydrofolianu (aktywnej formy kwasu foliowego), niezb dnego do prawid owej syntezy DNA. JednoczeÊnie uczestniczy w procesie remetylacji homocysteiny do metioniny. Jako sk adowa mutazy metylomalonylo-coa bierze udzia w metabolizmie t uszczów, w glowodanów i bia ek, katalizujàc reakcj konwersji metylomalonylo-coa do sukcynylo-coa. W przypadku niedoboru kobalaminy w organizmie dochodzi do nagromadzenia si homocysteiny i kwasu metylomalonowego (MMA), które s u à jako markery biochemiczne niedoboru witamin B 12. Witamina ta jest tak e donorem grup metylowych w procesie metylacji bia ek oêrodkowego uk adu nerwowego tworzàcych os onki mielinowe, ponadto bierze udzia w procesie dojrzewania prekursorów krwinek czerwonych i bia ych oraz w syntezie hemoglobiny (5,6). Markery biochemiczne niedoboru witaminy B 12 Podstawowym parametrem do diagnostyki niedoboru kobalaminy jest oznaczenie jej poziomu w osoczu krwi yl- 3

nej. Poziom witaminy B 12 poni ej przyj tej normy laboratoryjnej jednoznacznie Êwiadczy o jej niedoborze. Jednak coraz cz Êciej zwraca si uwag na wyst powanie subklinicznego niedoboru kobalaminy, który charakteryzuje si poziomem witaminy B 12 w granicach przyj tej normy laboratoryjnej przy równoczeênie podwy szonym st eniu homocysteiny i/lub kwasu metylomalonowego markerów biochemicznych niedoboru tej witaminy (7). Homocysteina jest ma o specyficznym parametrem ze wzgl du na powiàzanie jej metabolizmu z przemianami kwasu foliowego. Wzrost tego markera jest te obserwowany przy niedoborze wspomnianego kwasu foliowego, witaminy B 6, a tak e u osób z nieprawid owà funkcjà nerek, polimorfizmem reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) oraz przy stosowaniu niektórych leków (np. metotreksat, teofilina, L-dopa) (8). Nale y pami taç, e podwy szony poziom homocysteiny w osoczu hiperhomocysteinemia mo e mieç implikacje kliniczne. W modelu in vitro nadmiar tego zwiàzku ma dzia anie cytotoksyczne na komórki Êródb onka, upoêledza rozszerzalnoêç t tnic, zwi ksza stres oksydacyjny, dzia a prozakrzepowo i prozapalnie. W badaniach epidemiologicznych wykazano silny zwiàzek pomi dzy podwy szonym poziomem homocysteiny a chorobami uk adu sercowo-naczyniowego (8). Efektu tego nie potwierdzono w prospektywnych badaniach klinicznych, w których, mimo uzyskania znacznego obni enia poziomu homocysteiny (20 27%) wskutek kilkuletniego stosowania preparatów zawierajàcych kwas foliowy, witamin B 12 oraz witamin B 6 u chorych w ramach prewencji wtórnej zdarzeƒ naczyniowo-sercowych, nie zaobserwowano zmniejszenia ryzyka wystàpienia udaru mózgu, zawa u serca czy nag ej Êmierci sercowej (9,10). Wyniki badania NORVIT sugerujà nawet negatywny wp yw suplementacji kwasu foliowego i witaminy B 6 polegajàcy na nasileniu zmian mia d ycowych (10). Wulffelé i wsp. oraz Mohammadi i wsp. wykazali wzrost poziomu homocysteiny u chorych leczonych krótkookresowo (do 16 tygodni) metforminà, co wiàzali z obni eniem poziomu kwasu foliowego w wyniku przyjmowania leku (11,12). Jednak e wiele badaƒ opartych na wieloletnich obserwacjach, w tym przeprowadzone przez Pongchaidecha i wsp. oraz de Jager i wsp., wskazuje na brak istotnych ró nic w st eniu kwasu foliowego w populacji chorych na cukrzyc typu 2 stosujàcych i niepobirajàcych preparatów metforminy (13,14). Aarsand i Carlsen, w badaniu obejmujàcym pacjentów z cukrzycà typu 2 przyjmujàcych metformin Êrednio przez 4 lata, wykazali prawid owe wartoêci poziomu kwasu foliowego w tej grupie chorych (15). Stàd wydaje si, e niedobór kwasu foliowego jest rzadkim powik aniem d ugotrwa ej terapii metforminà. Bardziej specyficznym markerem dla niedoboru kobalaminy jest oznaczenie st enia kwasu metylomalonowego (MMA) w surowicy lub moczu. Podwy szenie poziomu MMA mo e te wyst powaç w przebiegu niewydolnoêci nerek oraz u osób w podesz ym wieku (5), ale nadal jest to marker bardziej swoisty dla niedoboru witaminy B 12 ze wzgl du na brak powiàzania z metabolizmem kwasu foliowego. Pos ugujàc si tym parametrem, Eussen i wsp. wykazali, e doustna suplementacja witaminy B 12 (w postaci cyjanokobalaminy) na poziomie 647 1032 µg/dob skutkuje obni eniem st enia MMA o 80 90% w stosunku do poziomu wyjêciowego (16). Niektórzy autorzy wskazujà na mo liwoêç wczesnego rozpoznania subklinicznego niedoboru witaminy B 12 na podstawie oznaczenia poziomu holotranskobalaminy II (holo-tc II), kompleksu powsta ego w wyniku po àczenia transkobalaminy II i aktywnej formy kobalaminy. Obni ony poziom holo-tc II mo e sugerowaç niedobór kobalaminy nawet przy prawid owym st eniu pozosta ych markerów, jednak ze wzgl du na ubogie doniesienia na temat mo liwych czynników wp ywajàcych na poziom holo-tc II, metoda ta nie przewy sza bezpoêredniego oznaczenia poziomu kobalaminy w osoczu (17). Metformina jako jeden z czynników wywo ujàcych niedobór witaminy B 12 Przyczyny niedoboru witaminy B 12 uj to w tabeli 1. Jednà z przyczyn niedoboru kobalaminy jest d ugotrwa- e przyjmowanie metforminy. Pierwsze doniesienia o wyst powaniu tego zjawiska pochodzà z roku 1969, kiedy to Berchtold i wsp. opisali wyst powanie niedoboru witaminy B 12 u pacjentów leczonych metforminà przez okres 2 3 miesi cy (18). W ciàgu kolejnych lat dalsze badania potwierdzi y wyst powanie tego zjawiska. Ze wzgl du na narastajàce stosowanie metforminy, zwiàzane z lawinowo rosnàcà liczbà chorych na cukrzyc typu 2, zacz to zastanawiaç si nad mechanizmem tego procesu. Nie jest on jednak do koƒca wyjaêniony. Jednym z mo liwych mechanizmów niedoboru kobalaminy w tej grupie chorych jest przerost jelitowej flory bakteryjnej spowodowany os abieniem wch aniania glukozy i zmniejszeniem motoryki jelit, nie potwierdzono jednak tej teorii w dalszych badaniach. Najbardziej prawdopodobne wydaje si byç upo- Êledzenie wch aniania w jelicie kompleksu witamina B 12 czynnik wewn trzny spowodowane kompetycyjnym wypieraniem jonów wapnia z receptorów na powierzchni komórek jelita przez metformin. Zjawisko to mo e byç odwrócone przez zwi kszenie spo ycia wapnia (19 20). Szacuje si, e u ok. 12 23% osób w grupie wiekowej powy ej 60. roku ycia wyst puje niedobór witaminy B 12 (21 23). Mo e mieç to zwiàzek ze zmniejszonà poda à produktów pochodzenia zwierz cego oraz cz Êciej wyst pujàcymi zmianami zanikowymi w obr bie b ony Êluzowej o àdka i achlorhydrii w tej grupie wiekowej. WÊród chorych na cukrzyc osoby > 60. roku ycia stanowià 20%. Wydaje si jednak, e wiek w tej grupie chorych odgrywa du o mniejszà rol jako czynnik wywo ujàcy niedobór kobalaminy, ni przyjmowanie metforminy (2,24). Ryzyko wystàpienia niedoboru kobalaminy w grupie chorych przyjmujàcych metformin zale y od przyjmowanej dawki oraz czasu trwania terapii. Ting i wsp. wykazali istotnie ni szy poziom witaminy B 12 u chorych przyjmujàcych 2 3 g/dob metforminy, ni u chorych przyjmujàcych metformin w dawce 1 2 g/dob oraz poni ej 1 g/dob. Przyjmowanie leku przez okres d u szy ni 3 lata równie wiàza o si z wi kszym ryzykiem wystàpienia niedoboru kobalaminy (25). Autorzy, podobnie jak póêniej Pflipsen i wsp., nie potwierdzili zwiàzku mi dzy niedoborem kobalaminy a przyjmowaniem inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora histaminowego H 2 (2,25). De Ja- 4 Reprint z nr. 12/2012

Tabela 1. Przyczyny niedoboru witaminy B 12 (31, 32) Brak w diecie wystarczajàcej iloêci produktów pochodzenia zwierz cego (np.dieta wegetariaƒska) Niedobór czynnika wewn trznego IF Zanikowe zapalenie b ony Êluzowej o àdka Choroby zapalne (swoiste i nieswoiste) jelit Celiakia Stan po resekcji o àdka i/lub jelit Niedobór wapnia Zaka enie bruzdog owcem szerokim Przerost jelitowej flory bakteryjnej NiewydolnoÊç zewnàtrzwydzielnicza trzustki ger i wsp. w randomizowanym badaniu kontrolnym wykazali, i w przypadku chorych na cukrzyc wieloletnie (4,3 lat) stosowanie metforminy u chorych leczonych insulinà istotnie obni a st enie witaminy B 12 zrównoczesnym wzrostem st enia homocysteiny, lecz bez wp ywu na parametry morfologii krwi. Autorzy podkreêlajà, e niedobór witaminy B 12 nie jest przejêciowym zjawiskiem, ale utrzymujàcym si i narastajàcym w czasie, oraz sugerujà koniecznoêç suplementacji witaminy B 12 u chorych, u których stosuje si metformin (14). Zespó Imerslund-Gräsbecka AIDS Leki: AntagoniÊci receptora histaminowego H 2 (cymetydyna, ranitydyna) Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) Sulfasalazyna Kwas acetylosalicylowy Kwas p-aminosalicylowy Kolchicyna Podtlenek azotu Metformina Objawy kliniczne niedoboru witaminy B 12 Objawy kliniczne niedoboru witaminy B 12 (tabela 2) objawiajà si najcz Êciej dopiero po kilku latach ze wzgl du na zgromadzone zapasy tej witaminy w wàtrobie (pozwalajà na pokrycie zapotrzebowania na 2 5 lat). Najcz Êciej kojarzàcymi si zmianami zwiàzanymi z niedoborem kobalaminy sà objawy ze strony uk adu krwiotwórczego opisywane w literaturze jako niedokrwistoêç z oêliwa czy niedokrwistoêç Addisona-Biermera. Jednak objawy hematologiczne wyst pujà póêno i sà zazwyczaj poprzedzone subtelnymi objawami psychiatrycznymi (os abienie, apatia), jak równie zmianami neurologicznymi, najcz - Êciej o charakterze neuropatii obwodowej, charakteryzujàcej si : dr twieniem i mrowieniem ràk i stóp, obecnoêcià parestezji, zniesieniem odruchów rozciàgowych. Zmiany neurologiczne bez obecnoêci powik aƒ hematologicznych zaobserwowano w przypadku 20 30% osób z potwierdzonym niedoborem witaminy B 12 (26). Analogiczne objawy neurologiczne sà równie obecne w przypadku wyst powania neuropatii cukrzycowej, jednego z najcz Êciej wyst pujàcych powik aƒ póênych cukrzycy. Cz sto neuropatia obwodowa spowodowana niedoborem kobalaminy mo e byç mylnie zdiagnozowana jako neuropatia cukrzycowa, a brak rozpoznania i opóênienie leczenia substytucyjnego mo e prowadziç do pog bienia deficytów neurologicznych. JednoczeÊnie niedobór witaminy B 12 mo e skutkowaç nasileniem zmian zwiàzanych z neuropatià cukrzycowà. Wile i Toth, w badaniu przeprowadzonym na grupie chorych z cukrzycà typu 2 powik anà neuropatià obwodowà, wykazali, i w grupie przyjmujàcej metformin powy ej 6 miesi cy wyst powa obni ony poziom witaminy B 12, zwi kszone st enie homocysteiny i kwasu metylomalonowego, a wskaêniki kliniczne i elektrofizjologiczne wskazywa y na wi ksze nasilenie zmian neuropatycznych w tej grupie chorych. Dodatkowo, w badaniu tym wykazano silnà korelacj mi dzy nasileniem objawów a àcznà przyj tà dawkà biguanidu (27). Nie oznacza to jednak, e nale y unikaç stosowania metforminy u chorych z neuropatià cukrzycowà, poniewa metformina nadal pozostaje lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy (1). Poza licznymi korzyêciami metabolicznymi wynikajàcymi z plejotropowego dzia ania metforminy, wiadomo te, e ma ona korzystny wp yw na zmniejszenie tworzenia koƒcowych produktów glikacji w obr bie nerwów obwodowych (28) i mo e zapobiegaç zwiàzanym Tabela 2. Objawy niedoboru witaminy B 12 Objawy neurologiczne Objawy hematologiczne Objawy psychiatryczne Inne objawy Zwyrodnienie rdzenia NiedokrwistoÊç Zaburzenia pami ci Os abienie kr gowego: ataksja, megaloblastyczna Demencja Zapalenie j zyka zaburzenia chodu Nadmierna segmentacja Apatia Stany zapalne b ony Neuropatia obwodowa: wielojàdrzastych leukocytów Depresja Êluzowej jamy ustnej dr twienie i mrowienie ràk Leukopenia Halucynacje Zaparcia i nóg, parestezje, zniesienie Trombocytopenia Psychoza odruchów rozciàgowych Zwi kszona aktywnoêç Neuropatia nerwu LDH w osoczu obwodowego: zaburzenia Wzrost st enia bilirubiny widzenia w osoczu Reprint z nr. 12/2012 5

z cukrzycà zmianom neurodegeneracyjnym (29). Niemniej jednak wyniki badaƒ sugerujà wykonywanie okresowych oznaczeƒ poziomu witaminy B 12 i biochemicznych markerów jej niedoboru w trakcie d ugotrwa ego przyjmowania pochodnej biguanidu. Przez wiele lat neuropatia cukrzycowa by a leczona doustnymi preparatami witaminowymi zawierajàcymi kompleks witamin z grupy B (B 1, B 6, B 12 ), niezale nie od obecnoêci lub braku niedoboru witaminy B 12. Sun i wsp. w swojej metaanalizie potwierdzili skutecznoêç suplementacji preparatów witaminy B 12 w zmniejszeniu takich objawów somatycznych jak ból i parestezje oraz w przypadku stosowania metylokobalaminy popraw w zakresie neuropatii autonomicznej (30). Mo liwe, e wprowadzenie w tej grupie chorych równoleg ej doustnej suplementacji witaminy B 12 wraz z podawaniem metforminy mo e zapobiec wystàpieniu jej niedoboru, jednak wymaga to przeprowadzenia dalszych badaƒ. PiÊmiennictwo: 1. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczàce post powania z chorym na cukrzyc 2012. Diabetol Klin 2012, 1 (supl. A): A1 A52. 2. Pflipsen M.C., Oh R.C., Saguil A. i wsp.: The prevalence of vitamin B(12) deficiency in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study. J Am Board Fam Med 2009 Sep Oct, 22 (5): 528 534. 3. Marar O., Senturk S., Agha A. i wsp.: The prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin. RCSI Student Medical Journal 2011, 4 (1): 16 20. 4. Tomkin G.H., Hadden D.R., Weaver J.A., Montgomery D.A.: Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy. Br Med J 1971 Jun 19, 2 (5763): 685 687. 5. O Leary F., Samman S.: Vitamin B12 in health and disease. Nutrients 2010 Mar, 2 (3): 299 316. 6. Murray R.K., Granner D.K., Rodwell V.W.: Biochemia Harpera. Warszawa, WL PZWL, 2006: 601 602. 7. Yetley E.A., Pfeiffer Ch.M., Phinney K.W. i wsp.: Biomarkers of vitamin B-12 status in NHANES: a roundtable summary. Am J Clin Nutr 2011 July, 94 (1): 313S 321S. 8. Gàsiorowska D., Korzeniowska K., Jab ecka A.: Homocysteina. Farmacja Wspó czesna 2008, 1: 169 175. 9. Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M. i wsp.; NORVIT Trial Investigators: Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006 Apr 13, 354 (15): 1578 1588. 10. Lonn E., Yusuf S., Arnold M.J. i wsp.; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators: Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006 Apr 13, 354 (15): 1567 1577. 11. Wulffelé M.G., Kooy A., Lehert P. i wsp.: Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2003 Nov, 254 (5): 455 463. 12. Mohammadi M., Amini M., Aminiorroay A. i wsp.: Effects of metformin and folic acid on plasma homocysteine level in type 2 diabetic patients. IJMMS 2009 March, 1 (3): 88 90. 13. Pongchaidecha M., Srikusalanukul V., Chattananon A., Tanjariyaporn S.: Effect of metformin on plasma homocysteine, vitamin B12 and folic acid: a cross-sectional study in patients with type 2 diabetes mellitus. J Med Assoc Thai 2004 Jul, 87 (7): 780 787. 14. de Jager J., Kooy A., Lehert P. i wsp.: Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010 May 20, 340: c2181. Doi: 10.1136/bmj.c2181. 15. Aarsand A.K., Carlsen S.M.: Folate administration reduces circulating homocysteine levels in NIDDM patients on long-term metformin treatment. J Intern Med 1998 Aug, 244 (2): 169 174. 16. Eussen S.J., de Groot L.C., Clarke R. i wsp.: Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med 2005 May 23, 165 (10): 1167 1172. 17. Carmel R.: Biomarkers of cobalamin (vitamin B-12) status in the epidemiologic setting: a critical overview of context, applications, and performance characteristics of cobalamin, methylmalonic acid, and holotranscobalamin II. Am J Clin Nutr 2011 Jul, 94 (1): 348S 358S. 18. Berchtold P., Bolli P., Arbenz U., Keiser G.: [Disturbance of intestinal absorption following metformin therapy (observations on the mode of action of biguanides)]. Diabetologia 1969 Dec, 5 (6): 405 412. 19. Bauman W.A., Shaw S., Jayatilleke E. i wsp.: Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000 Sep, 23 (9): 1227 1231. 20. Adams J.F., Clark J.S., Ireland J.T. i wsp.: Malabsorption of vitamin B12 and intrinsic factor secretion during biguanide therapy. Diabetologia 1983 Jan, 24 (1): 16 18. 21. Pennypacker L.C., Allen R.H., Kelly J.P. i wsp.: High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc. 1992 Dec, 40 (12): 1197 1204. 22. Lindenbaum J., Rosenberg I.H., Wilson P.W. i wsp.: Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994 Jul, 60 (1): 2 11. 23. Johnson M.A., Hawthorne N.A., Brackett W.R. i wsp.: Hyperhomocysteinemia and vitamin B-12 deficiency in elderly using Title IIIc nutrition services. Am J Clin Nutr 2003 Jan, 77 (1): 211 220. 24. Nervo M., Lubini A., Raimundo F.V. i wsp.: Vitamin B12 in metformin-treated diabetic patients: a cross-sectional study in Brazil. Rev Assoc Med Bras 2011 Jan Feb, 57 (1): 46 49. 25. Ting R.Z., Szeto C.C., Chan M.H. i wsp.: Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006 Oct 9, 166 (18): 1975 1979. 26. Carmel R.: Mild transcobalamin I (haptocorrin) deficiency and low serum cobalamin concentrations. Clin Chem 2003 Aug, 49 (8): 1367 1374. 27. Wile D.J., Toth C.: Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care 2010 Jan, 33 (1): 156 161. Epub 2009 Oct 21. 28. Tanaka Y., Uchino H., Shimizu T. i wsp.: Effect of metformin on advanced glycation endproduct formation and peripheral nerve function in streptozotocin-induced diabetic rats. Eur J Pharmacol 1999 Jul 2, 376 (1 2): 17 22. 29. El-Mir M.Y., Detaille D., R-Villanueva G. i wsp.: Neuroprotective role of antidiabetic drug metformin against apoptotic cell death in primary cortical neurons. J Mol Neurosci 2008, 34 (1): 77 87. Epub 2007 Nov 27. 30. Sun Y., Lai M.S., Lu C.J.: Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials. Acta Neurol Taiwan 2005 Jun, 14 (2): 48 54. 31. The Merck Manual. Podr cznik diagnostyki i terapii. Wroc aw, Elsevier Urban & Partner, 2008. 32. Zachwieja Z.: Leki i po ywienie interakcje. Wroc aw, MedPharm, 2008. 6 Reprint z nr. 12/2012

Rada Naukowa Przewodniczàcy: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Prof. dr hab. n. med. Witold Bartnik Prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski Prof. dr hab. Lidia Brydak Prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan Prof. dr hab. n. med. Anna Cz onkowska Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Janczewski Prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz Prof. dr hab. n. med. Tadeusz K cik Prof. dr hab. n. med. Ida Kinalska Prof. dr hab. n. med. Jan Kochanowski Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna Prof. dr hab. n. med. Ryszard Kurzawa Prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz Prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski Prof. dr hab. n. med. Rafa Pawliczak Prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko Prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska Redakcja Redaktor naczelny: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Redaktor tematyczny nr. 12/2012: prof. dr hab. n. med. Rafa Pawliczak Dyrektor ds. publikacji: Barbara Milczarek, tel. 22 335 97 43 Z-ca dyrektora ds. publikacji: Anna Haraziƒska, tel. 22 335 97 40 Sekretarz redakcji: Anna Bogdaƒska, tel. 22 335 97 44 Sk ad i amanie: Teresa Olszewska, tel. 22 335 97 16 Wydawca WARSAW VOICE S. A. Prezes: Andrzej Jonas Dyrektor Generalny: Juliusz K osowski Dyrektor ds. produkcji: Stanis aw Mazur Adres redakcji: ul. Ksi cia Janusza 64, 01-452 Warszawa tel. 22 335 97 43, 335 97 44 fax 22 335 97 50, 335 97 10 e-mail: terapia@warsawvoice.pl http://www.terapia.com.pl Kolporta i prenumerata: Anna Mazurek, tel. 22 335 97 22, 25 e-mail: distribution@warsawvoice.pl Og oszenia: tel. 22 335 97 32, 335 97 43 Druk Drukarnia Print, ul. O ówkowa 6, 05-800 Pruszków ISSN 1230-3917 Redakcja nie ponosi odpowiedzialnoêci za treêç og oszeƒ. Wszystkie prawa zastrze one Reprint z nr. 12/2012 7

Nr spec Niedobor wit. B12 copy 2/4/13 10:33 AM Page 8