ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DROGA PODANIA, WNIOSKODAWCA W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH 1
Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Wnioskodawca Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Dania London WC1R 4JS Capsules 200 mg Kapsułka, twarda London WC1R 4JS Tablets 200/400/600 mg Tabletka Francja Niemcy Grecja Capsules Tablets 200/400/600 mg Capsules Tablets 200/400/600 mg kapsułki Tablets 200/400/600 mg 200 mg Kapsułka, twarda Tabletka 200 mg Kapsułka, twarda Tabletka 200 mg Kapsułka, twarda Tabletka 2
Państwo członkowskie Irlandia Podmiot odpowiedzialny Wnioskodawca Nazwa Moc Postać farmaceutyczna Włochy Polska Capsules Tablets 200/400/600 mg Droga podania 200 mg Kapsułka, twarda Tabletka 200 mg Kapsułka, twarda 200/400/600 mg Tabletka 200 mg Kapsułka, twarda 200/400/600 mg Tabletka 3
ANEKS II WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA 4
WNIOSKI NAUKOWE OGÓLNE PODSUMOWANIE OCENY NAUKOWEJ PREPARATU RIBAVIRIN iqur (zob. aneks I) Wniosek o przyznanie pozwolenia na dopuszczenie preparatu Ribavirin iqur do obrotu w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b w kontekście zdecentralizowanej procedury DK/H/1081/001-4/DC został przedstawiony zgodnie z art. 10 lit. (a) dyrektywy 2001/83/WE, ze zmianami (ugruntowane zastosowanie medyczne - Well Established Use - WEU). W wyniku obaw przedstawionych przez Francję procedura została zgłoszona do CHMP przez Danię w dniu 20 grudnia 2007 r. CHMP przyjął zgłoszone zagadnienia uznane za stanowiące potencjalne poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego.... preparat Ribavirin charakteryzuje się tym, że jego bezpieczeństwo i skuteczność mają podstawowe znaczenie dla wyniku leczenia przyjmujących go pacjentów, ponieważ możliwy brak korzyści może wpływać na oczekiwane przeżycie tych pacjentów; również bezpieczeństwo jego stosowania może nieść ze sobą poważne konsekwencje. Dodatkową właściwością rybawiryny jest to, że jakiekolwiek zmiany jej farmakokinetyki mogą w znaczący sposób wpływać na wyniki leczenia. Z tego właśnie powodu nie można ustalić stopnia, w jakim dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu pochodzące z publikacji znajdujących się w przedstawionej literaturze medycznej mogą zostać odniesione do stosowania preparatu Ribavirin iqur. Przedstawione dane pochodzące z literatury łącznie z procedurą uznania ugruntowanego zastosowania medycznego nie pozwalają na wiarygodną ocenę częstości odpowiedzi na leczenie ani częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu Ribavirin iqur. Ponadto u pacjentów w Europie stosuje się obecnie preparaty REBETOL lub COPEGUS; pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla preparatu Ribavirin iqur nie może być wydane bez posiadania gwarancji, że nie doprowadzi to do ograniczenia zarówno korzyści, jak i zagrożeń w porównaniu ze stosowanymi na terenie UE preparatami rybawiryny. Podsumowując, rybawiryna i podobne do niej leki posiadające powyższą charakterystykę nie są odpowiednimi kandydatami do stosowania procedury uznania ugruntowanego zastosowania medycznego w celu przeprowadzenia procedury rejestracyjnej. W podsumowaniu należy również podkreślić, że przedstawione przez wnioskodawcę dane pochodzące z literatury nie mogą być oceniane jako pełne dane w odniesieniu do profilu toksykologicznego substancji czynnej ze względu na brak odpowiednich publikacji dotyczących badań nad karcynogennością, z czym zgodził się również wnioskodawca." W odniesieniu do zagadnień zgłoszonych przez Francję dotyczących wyłączenia a priori pewnych produktów leczniczych jako przedmiotu procedury uznania ugruntowanego zastosowania medycznego Komisja Europejska sugerowała CHMP, że art. 10 lit. (a) dyrektywy 2001/83/WE, ze zmianami, dotyczy wszystkich rodzajów produktów leczniczych, jeżeli spełnione są wszystkie przewidziane przez procedurę kryteria. Należy pamiętać, że procedura WEU w żaden sposób nie wpływa na złagodzenie wymagań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, które powinny być spełnione przez produkty lecznicze. Brak szczegółowych badań nie powinien prowadzić do ograniczenia ochrony zdrowia publicznego. W podsumowaniu można zatem stwierdzić, że wykluczenie a priori pewnych kategorii produktów leczniczych z procedury WEU nie jest prawnie przewidziane. Komisja Europejska wyjaśniła ponadto, że w celu poparcia wniosku o przeprowadzenie procedury WEU można rozważyć włączenie danych farmakokinetycznych pochodzących od właściciela, jeśli będą one traktowane jako dane dodatkowe, o ile bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego zostaną wykazane poprzez odwołanie się do odpowiednich danych bibliograficznych zgodnie z wymaganiami przebiegu procedury uznania ugruntowanego zastosowania medycznego. W ramach 5
procedury badania porównujące z innymi produktami leczniczymi mogą zostać uznane za dopuszczalne, jeśli zmierzały do udowodnienia znaczenia literatury zastosowanej do wykazania bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Ribavirin iqur. W ramach procedury CHMP uwzględnił następujące punkty: 1. W jakim stopniu opublikowane dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa pochodzące z przedstawionej literatury mogą być odniesione do stosowania preparatu Ribavirin iqur w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. 2. Niepełność przedstawionych danych bibliograficznych w odniesieniu do profilu toksykologicznego substancji czynnej wynikająca z braku odpowiednich publikacji na temat badań dotyczących karcynogenności. W odniesieniu do punktu 1: Wnioskodawca uznał, że wykazał, iż większość informacji przemawiających za ugruntowanym zastosowaniem medycznym rybawiryny w EOG została otrzymana przy wykorzystaniu produktów, które można uznać za podobne do preparatu Ribavirin iqur, pomimo możliwości istnienia pewnych różnic. Jednakże biorąc pod uwagę wcześniejsze rozważania w odniesieniu do danych farmakokinetycznych oraz wpływ skuteczności i bezpieczeństwa, na który wskazywano w powiadomieniu, CHMP zauważył, że dane bibliograficzne znajdujące się we wniosku dotyczą różnych produktów zawierających rybawirynę. Ponieważ nie jest jasne, jakie postacie preparatów zawierających rybawirynę były stosowane w badaniach przedstawionych jako literatura naukowa, powoduje to pewien stopień niepewności i utrudnia odniesienie opublikowanych danych do preparatu Ribavirin iqur. Szczególnym problemem jest fakt, że podczas badań klinicznych mogły być używane eksperymentalne postaci preparatów rybawiryny. CHMP skupił się w pierwszej kolejności na ocenie znaczenia i właściwości przedstawionych danych bibliograficznych. Uwzględniając wymagane warunki związane z procedurą WEU określone w art. 10 lit. (a) dyrektywy 2001/83/WE, ze zmianami, CHMP poprosił wnioskodawcę o przedstawienie dodatkowych danych i uzasadnienia w przedstawionej literaturze udowadniających ugruntowane zastosowanie medyczne rybawiryny w omawianym wskazaniu terapeutycznym oraz przynajmniej przez 10 lat na terenie Wspólnoty (EOG). Specjalny nacisk położono na wymagania procedury WEU wyjaśnione w Uwagach dla wnioskodawców, tom 2A, rozdział 1, punkt 5.4 odnoszące się do szerokiego klinicznego stosowania poza badaniami klinicznymi, stosowania jako leczenia ostatniej szansy oraz indywidualnego stosowania u danego pacjenta w omawianym wskazaniu terapeutycznym. Wnioskodawca przedstawił a) przeglądy 15 dokumentów MPAR dla potrzeb art. 10a lub podobnych wniosków MR lub DCP dotyczących ugruntowanego zastosowania medycznego, b) załączył dane kliniczne w postaci 150 pozycji piśmiennictwa oraz c) dostarczył informacje dotyczące stosowania preparatów zawierających rybawirynę (Virazol) na skalę handlową od roku 1990. Wnioskodawca argumentował, że w ramach dziesięcioletniego ugruntowanego zastosowania medycznego można uwzględniać dowody, że upłynęło 10 lat od pierwszego systematycznego i udokumentowanego zastosowania substancji czynnej jako produktu leczniczego, lecz mniej niż 10 lat dla szczególnego zastosowania, jeśli substancja czynna była szeroko stosowana w tym okresie. CHMP ocenił przedstawione przez wnioskodawcę informacje, uznając, że każdy wniosek o przeprowadzenie procedury WEU powinien być rozpatrzony w zależności od charakterystyki produktu i przedstawionych informacji, które powinny być zgodne ze szczególnymi wymaganiami podstaw prawnych procedury WEU. CHMP zauważył, że przedstawione dane bibliograficzne odnosiły się również do produktów różniących się w zakresie wskazań terapeutycznych, sposobu dawkowania, czasu trwania leczenia oraz populacji pacjentów od produktu leczniczego przeznaczonego do wprowadzenia na rynek. Te dane bibliograficzne nie mogły być uznane za zasadnicze dla omawianego wskazania terapeutycznego w ramach procedury. 6
Ponadto wnioskodawca przedstawił dalsze informacje w celu ustalenia szerokiego stosowania rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem w latach 1994-1998 i przedstawił własną interpretację pojęcia szerokie stosowanie w świetle obserwowanej przewagi przypadków zapalenia wątroby we wczesnych latach dziewięćdziesiątych, ilości zdiagnozowanych pacjentów oraz odsetka pacjentów, którym zaproponowano leczenie. W uzupełnieniu do informacji przedstawionych w formie pisemnej wnioskodawca zaprezentował dodatkowe dane odnoszące się głównie do ugruntowanego zastosowania medycznego rybawiryny przez okres przynajmniej ostatniego dziesięciolecia, a zwłaszcza w latach 1994-1997. Przedstawione informacje oraz stosowanie rybawiryny w latach 1994-1998 zostały następnie potwierdzone podczas ustnego wystąpienia mającego miejsce w czasie posiedzenia CHMP w lipcu 2008 r. Stanowiło ono oświadczenie ekspertów dotyczące klinicznego stosowania rybawiryny wygłoszone przez dwóch lekarzy posiadających kliniczne doświadczenie w dziedzinie hepatologii leczących pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w latach 1994-1998 z zastosowaniem rybawiryny poza formalnymi badaniami klinicznymi prowadzonymi przez firmy farmaceutyczne, stosowaniem jako leczenie ostatniej szansy lub indywidualnym stosowaniem u danego pacjenta. Wyjaśniono, że pomimo dużej liczby pacjentów biorących udział w badaniach sponsorowanych przez firmę Schering, również poza badaniami rybawiryna była nadal stosowana (Reichard i wsp., 1998), i że do jesieni 1997 r. hepatolodzy na całym świecie uznawali terapię skojarzoną rybawiryną i interferonem jako najlepszą dostępną opcję terapeutyczną w leczeniu HCV. Ponadto ustalono, że w roku 1998, gdy procedura akceptacji ze strony FDA była w toku, firma Schering-Plough udostępniała rybawirynę w ramach programu zapewniającego szeroki dostęp i przeznaczonego dla regionów o dużym rozpowszechnieniu zakażeń HCV (z uwzględnieniem Hiszpanii, Francji, Włoch i Grecji). Oszacowano, że w przeciągu mniej niż roku dzięki temu programowi co najmniej 10 000 pacjentów na terenie Europy było leczonych rybawiryną nie w ramach badań klinicznych. Przedstawiono dodatkowe informacje pochodzące z populacji Hencore European Cohort wykazujące, ze terapia skojarzona rybawiryną i interferonem była stosowana w leczeniu zakażeń HCV w różnych ośrodkach europejskich przed grudniem 1997 roku oraz pochodzące z obserwacyjnego badania francuskiego przeprowadzonego w roku 1997 i opublikowanego w Bulletin Epidemiologique Hebdomadaire (1998), wykazujące, że w 28 referencyjnych ośrodkach we Francji zajmujących się pacjentami z HCV leczono 795 pacjentów w roku 1997 i przynajmniej 33% z całej ich populacji przyjmowało terapię skojarzoną rybawiryną i interferonem. CHMP uznał, że publikacje zawierające informacje odnoszące się do omawianego wskazania, do których odwoływał się wnioskodawca składały się głownie z badań pilotażowych prowadzonych w małych grupach pacjentów (w większości nieodpowiadających na leczenie lub z nawrotem choroby) otrzymujących terapię skojarzoną z interferonem. Podczas gdy zalecenia towarzystw naukowych mogą być uwzględniane jako silny argument za uznaną skutecznością w omawianym wskazaniu, należy zauważyć, że w przeglądach ekspertów przedstawionych przez wnioskodawcę (opublikowane przez Sherlocka w latach 1994 i 1995) monoterapia z zastosowaniem interferonu była określana jako standardowy schemat leczenia stosowany w tym czasie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby typu C. Dostępnych jest jedynie niewiele doniesień o stosowaniu rybawiryny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (głównie w monoterapii). Potrzeba dodatkowych informacji na temat stosowania rybawiryny jest podkreślana w niektórych pozycjach piśmiennictwa jako wstępny warunek pozwalający na zalecenie terapii skojarzonej. Co więcej, uznano, że wielkość grup pacjentów ocenianych w opublikowanych w tamtym czasie badaniach mogła uniemożliwić wychwycenie rzadko występujących reakcji niepożądanych i co za tym idzie nie są one odpowiednie do uzasadnienia dopuszczalnego poziomu bezpieczeństwa. Podsumowując, CHMP uznał, że wnioskodawca nie przedstawił wystarczających dowodów dotyczących systematycznego i udokumentowanego stosowania substancji czynnej w omawianym wskazaniu terapeutycznym w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b przez co najmniej 10 lat na terenie Wspólnoty (EOG) nie w ramach badań klinicznych, stosowania jako leczenia ostatniej szansy oraz indywidualnego stosowania u danego pacjenta. 7
Zatem CHMP uznał, że wniosek dotyczący preparatu Ribavirin iqur nie spełnia wymagań podstaw prawnych procedury WEU i co za tym idzie zalecił nieudzielanie pozwolenia na dopuszczenie preparatu Ribavirin iqur do obrotu. W odniesieniu do punktu 2: W odniesieniu do podniesionego w powiadomieniu zagadnienia braku danych z literatury na temat karcynogennego działania rybawiryny, opierając się na ogóle i adekwatności przedstawionych informacji i wyjaśnień, CHMP uznał, że zagadnienie to powinno być w odpowiedni sposób rozwiązane. Szczegóły oceny tej procedury dokonanej przez CHMP zawarte są w załączonych raportach oceny CHMP. 8
PODSTAWY DO ODMOWY Zważywszy, że - CHMP ocenił podstawy, które uznane zostały za stanowiące możliwe poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, podniesione przez Francję w kontekście zdecentralizowanej procedury DK/H/1081/001-4/DC dotyczącej wniosku o udzielenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla preparatu Ribavirin iqur, złożonego zgodnie z art. 10 lit. (a) dyrektywy 2001/83/WE, ze zmianami (ugruntowane zastosowanie medyczne); - CHMP uznał, że wnioskodawca nie wykazał w wystarczający sposób, że substancja czynna zawarta w preparacie Ribavirin iqur posiada ugruntowane zastosowanie medyczne w omawianym wskazaniu terapeutycznym w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b; - wymagany okres dla ustalenia ugruntowanego zastosowania medycznego dla substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym powinien wynosić nie mniej niż 10 lat od pierwszego systematycznego i udokumentowanego zastosowania substancji czynnej jako produktu leczniczego na terenie Wspólnoty (EOG) w danym wskazaniu. Zgodnie z powiadomieniem dla wnioskodawców, tom 2A, rozdział 1, punkt 5.4 dane te powinny pochodzić z szerokiego stosowania klinicznego nie w ramach badań klinicznych, stosowania jako leczenia ostatniej szansy oraz indywidualnego stosowania u danego pacjenta. Należy przedstawić dowody wskazujące, że substancja była szeroko stosowana przez okres 10 lat, chociaż zastosowanie medyczne" nie oznacza jedynie stosowania jako produktu leczniczego posiadającego pozwolenie"; a zatem dowód stosowania medycznego może zostać przedstawiony również przy braku pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Zatem: podczas gdy mogą zostać przedstawione dane wykazujące mniej powszechne stosowanie (np. w ramach badań klinicznych, stosowania jako leczenia ostatniej szansy oraz indywidualne stosowanie u danego pacjenta), nie mogą one zastąpić potrzeby udokumentowania szerokiego stosowania przez okres 10 lat. W przypadkach, gdy jest to istotne, częstość występowania danego stanu/schorzenia powinna być uwzględniona w procesie służącym wykazaniu takiego powszechnego stosowania. - CHMP uznał, że wnioskodawca nie przedstawił wystarczających dowodów na systematyczne i udokumentowane stosowanie omawianej substancji poza (1) badaniami klinicznymi, (2) stosowaniem jako leczenie ostatniej szansy oraz (3) indywidualnym stosowaniem u danego pacjenta, służących wykazaniu ugruntowanego zastosowania medycznego rybawiryny w omawianym wskazaniu na terenie Wspólnoty (EOG); - CHMP uznał ponadto, że wnioskodawcy nie udało się w wystarczający sposób wykazać znaczenia dla preparatu Ribavirin iqur przedstawionych danych bibliograficznych obejmujących produkty różne od produktu leczniczego przeznaczonego do wprowadzenia na rynek; CHMP zalecił odmowę udzielenia pozwolenia na dopuszczenie preparatu Ribavirin iqur do obrotu (zob. aneks I). 9