RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 199569 (21) Numer zgłoszenia: 351327 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 21.03.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 21.03.2000, PCT/EP00/02466 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 12.10.2000, WO00/59542 PCT Gazette nr 41/00 (51) Int.Cl. A61K 38/24 (2006.01) A61K 31/565 (2006.01) A61K 31/57 (2006.01) A61P 15/08 (2006.01) (54) Zastosowanie antagonistów hormonu uwalniania gonadotropiny (LHRH) do wytwarzania leku do leczenia bezpłodności (30) Pierwszeństwo: 31.03.1999,US,60/127,241 28.04.1999,US,60/131,632 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 07.04.2003 BUP 07/03 (73) Uprawniony z patentu: ZENTARIS GmbH,Frankfurt nad Menem,DE (72) Twórca(y) wynalazku: Jürgen Engel,Alzenau,DE Hilde Riethmüller-Winzen,Frankfurt,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.10.2008 WUP 10/08 (74) Pełnomocnik: Rokicki Bogdan, KANCELARIA PATENTOWA PL 199569 B1 (57) Zastosowanie antagonistów hormonu uwalniania gonadotropiny (LHRH) do wytwarzania leku do leczenia bezpłodności drogą programowania kontrolowanej stymulacji jajników (COS) i procedur wspomagania reprodukcji (ART) przy czym, lek ten zawiera: a)antagonistę LHRH wybranego z grupy cetroreliks, tewereliks, ganireliks, antide lub abareliks dla tłumienia przedwczesnego jajeczkowania w kontrolowanej stymulacji jajników (COS) i technikach wspomaganej reprodukcji (ART), b) wyłącznie progestogen lub Estradiol dla programowania rozpoczęcia kontrolowanej stymulacji jajników (COS), c) zrekombinowany FSH (hormon folikulotropowy) lub HMG (ludzką gonadotropinę menopauzalną), z dodatkiem lub bez zrekombinowanego LH, oraz z antyestrogenami, d) HCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa), natywny LHRH, agoniste LHRH lub zrekombinowany LH (hormon luteinizujący) dla wywołania jajeczkowania.
2 PL 199 569 B1 Opis wynalazku Kobiety są płodne jedynie przez ograniczony okres czasu. Niepożądana bezdzietność występuje u co 10 pary. Powód niespełnionego pragnienia posiadania dziecka jest związany z czynnikami żeńskimi, np. z zablokowaniem lub brakiem jajowodów, jajnikiem wielotorbielowym, lub z czynnikami męskimi, np. z niedostateczną ruchliwością spermy. W celu obejścia tego problemu u partnerek niepłodnych par wykonuje się stymulację jajników gonadotropinami, takimi jak HMG (ludzka gonadotropina menopauzalna), FSH (hormon folikulotropowy) lub klomifenem jako antyestrogenem i gonadotropinami. Terapia pobudza wzrost grupy 6-12 pęcherzyków jajnikowych i komórek jajowych w celu zagwarantowania płodności wystarczającej liczby komórek jajowych, z użyciem wysoce specjalistycznych technik laboratoryjnych. Podczas tej procedury przedwczesnemu jajeczkowaniu objawiającemu się gwałtownym wzrostem poziomu LH i progesteronu zapobiega się przez podawanie analogów LHRH, antagonistów LHRH lub agonistów LHRH. W znanych protokołach leczenia HMG podaje się w 2 dniu cyklu miesiączkowego. Pojedynczą lub wielokrotną dawkę od 0,25 do 5 mg antagonisty LHRH Cetroreliksu podawano w celu zapobieżenia wzrostowi poziomu LH w 5 dniu (włącznie) aż do dnia jajeczkowania wywołanego za pomocą HCG. (Hum. Reprod. 1994 Maj; 9(5): 788-91, Hum. Reprod. 1995 Czerwiec; 10(6):1382-6, Fertil. Steril. 1997; 67:917-22, Hum. Reprod. 1998, Wrzesień; 13(9) 2411-4). Według zgłoszenia PCT WO 98/58657 antagonistę LHRH, ganireliks, w ilości 0,125-1 mg podaje się w sposobie zapobiegania przedwczesnemu wzrostowi poziomu LH u kobiety poddawanej kontrolowanej hiperstymulacji jajników w połączeniu z egzogennym FSH (hormon folikulotropowy). W EP 161 063 również ujawniono zastosowanie antagonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę do wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego gonadotropinę wybraną spośród HMG i FSH (hormon folikulotropowy), w terapii niepłodności kobiet, w celu przytłumienia wahań poziomu estrogenu, w której to terapii środek zawierający antagonistę podaje się w skutecznej ilości wraz ze środkiem gonadrotropinowym. Zazwyczaj w celu kontrolowanego wywoływania jajeczkowania i ostatecznego dojrzewania pęcherzyków jajnikowych, podaje się HCG (ludzką gonadotropinę kosmówkową). Po 36 godzinach pobiera się komórki jajowe (OPU) na drodze przezpochwowego lub laparoskopowego nakłucia pęcherzyka jajnikowego. W celu zapłodnienia wielu komórek jajowych przez nasienie partnera, stosuje się techniki wspomagania reprodukcji (ART), takie jak IVF (zapładnianie in vitro), ICSI (wstrzykiwanie nasienia do wnętrza cytoplazmy), GIFT (przeniesienie gamety do jajowodu) lub ZIFT (przeniesienie zygoty do jajowodu) w wysoce wyspecjalizowanych laboratoriach w dniu OPU. Zazwyczaj w 2-4 dni po zapłodnieniu poza organizmem wykonuje się przeniesienie zarodka przez umieszczenie kilku zarodków w jamie macicy w celu osiągnięcia ciąży. Z uwagi na to, że wiele pęcherzyków jajnikowych rozwija się w wyniku terapii z kontrolowaną stymulacją jajników (COS), następuje powiększenie jajników i pobiera się wiele komórek jajowych. Z tego względu pobieranie komórek jajowych należy wykonywać na sali operacyjnej, z zastosowaniem ogólnego lub miejscowego znieczulenia. Następnie techniki wspomaganej reprodukcji wykonywane są w wysoce wyspecjalizowanych laboratoriach przez wykwalifikowany personel. Korzystnie takie procedury ujęte są w planach rutynowego działania sali operacyjnej od poniedziałku do piątku. Unika się pobierania komórek jajowych i przenoszenia zarodków w weekendy lub święta, z uwagi na brak wystarczającej obsady wysoce wykwalifikowanego personelu w większości klinik. Ponadto w pewnych szpitalach wykonuje się takie procedury tylko kilka dni w każdym miesiącu, tak aby pobieranie komórek jajowych i procedury zapładniania wykonywane były przez wysoce wyspecjalizowany zespół, w celu zwiększenia liczby otrzymanych komórek jajowych i stopnia zapłodnienia oraz szeregu zarodków dobrej jakości. Z tego też względu stosuje się protokoły programowanej stymulacji jajników. Wynalazek w szczególności dotyczy usprawnienia sposobu programowania procedur stymulacji jajników, a mianowicie podawania antagonistów LHRH w kontrolowanej stymulacji jajników, przy zaprogramowanym rozpoczęciu cyklu miesiączkowego i stymulacji jajników. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonistów hormonu uwalniania gonadotropiny (LHRH) do wytwarzania leku do leczenia bezpłodności drogą programowania kontrolowanej stymulacji jajników (COS) i procedur wspomagania reprodukcji (ART), przy czym, lek ten zawiera:
PL 199 569 B1 3 a) antagonistę LHRH wybranego z grupy cetroreliks, tewereliks, ganireliks, antide lub abareliks dla tłumienia przedwczesnego jajeczkowania w kontrolowanej stymulacji jajników (COS) i technikach wspomaganej reprodukcji (ART), b) wyłącznie progestogen lub estradiol dla programowania rozpoczęcia kontrolowanej stymulacji jajników (COS), c) zrekombinowany FSH (hormon folikulotropowy) lub HMG (ludzką gonadotropinę menopauzalną), z dodatkiem lub bez zrekombinowanego LH, oraz z antyestrogenami, d) HCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa), natywny LHRH, agonistę LHRH lub zrekombinowany LH (hormon luteinizujący) dla wywołania jajeczkowania. Korzystnie zawierające jedynie progestogen lub kombinowane doustne środki antykoncepcyjne podaje się przez okres czasu od co najmniej 10 do maksimum 25 dni. Korzystnie w procedurach programowania rozpoczęcia cyklu miesiączkowego i kontrolowanej stymulacji jajników doustne środki antykoncepcyjne lub preparaty zawierające tylko progestogen podaje się w fazie folikularnej, korzystnie rozpoczynając w 1 lub 2 dniu cyklu miesiączkowego, albo w późnej fazie lutealnej poprzedniego cyklu miesiączkowego. Korzystnie zawierające jedynie progestogen środki antykoncepcyjne lub kombinowane doustne środki antykoncepcyjne przyjmuje się korzystnie w dniach od poniedziałku do czwartku, w celu osiągnięcia rozpoczęcia krwawienia miesiączkowego i terapii stymulującej jajniki w dniach od piątku do poniedziałku, tak aby można było zaplanować i wykonać pobranie komórek jajowych, a następnie procedury ART w dniach od poniedziałku do czwartku. Korzystnie jako antagonistę LHRH stosuje się cetroreliks. Korzystnie jako antagonistę LHRH stosuje się tewereliks. Korzystnie jako antagonistę LHRH stosuje się ganireliks. Korzystnie jako antagonistę LHRH stosuje się antide. Korzystnie jako antagonistę LHRH stosuje się abareliks. Korzystnie programowanie realizuje się przez doustne podawanie preparatów progestogenu. Korzystnie programowanie realizuje się przez doustne podawanie środków antykoncepcyjnych zawierających tylko progestogen. Korzystnie programowanie realizuje się przez doustne podawanie kombinowanych monofazowych preparatów antykoncepcyjnych, zawierających etynyloestradiol i progestogen. Korzystnie programowanie realizuje się przez doustne podawanie kombinowanych dwufazowych preparatów antykoncepcyjnych, zawierających etynyloestradiol i progestogen. Korzystnie programowanie realizuje się przez doustne podawanie kombinowanych trójfazowych preparatów antykoncepcyjnych, zawierających etynyloestradiol i progestogen. Korzystnie programowanie realizuje się przez doustne podawanie preparatów antykoncepcyjnych zawierających mestranol i progestogen. Korzystnie programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, cetroreliksu, Korzystnie programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, tewereliksu, Korzystnie programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, ganireliksu, Korzystnie programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, antide, w dawce od 0,5 do 10 mg podawanej podczas fazy lutealnej. Korzystnie programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, abareliksu, Korzystnie stymulację osiąga się przez podawanie pochodzącego z moczu lub zrekombinowanego FSH lub HMG, z dodatkiem lub bez zrekombinowanego LH. Korzystnie stymulację jajników osiąga się z użyciem antyestrogenów, takich jak np. klomifen. Korzystnie stymulację jajników osiąga się z użyciem kombinacji antyestrogenów z gonadotropinami. Korzystnie stymulację jajników osiąga się z użyciem kombinacji klomifenu z gonadotropinami. P r z y k ł a d y Łącznie 30 pacjentek, po 15 z każdego centrum badań w Niemczech, objętych zostało jednym cyklem leczenia. W okresie przed leczeniem każda pacjentka otrzymywała monofazowe doustne pigułki antykoncepcyjne (OC), zawierające 30 μg Estradiolu w połączeniu z lewonogastrelem. Podawa-
4 PL 199 569 B1 nie środka Gonal-F z początkową dawką 150 IU lub 225 IU rozpoczynano w pierwszym dniu po ustaniu krwawienia po leczeniu OC. Cetrotide w dawce 0,25 mg podawano codziennie od wieczora w 5 dniu stymulacji (dnia s) / poranka w 6 dniu s, aż do dnia przed podaniem hcg (ludzka gonadotropina kosmówkowa). Na podstawie badań ultrasonograficznych w dniu s 9/10 (dzień s 9/10) oraz założenia wzrostu pęcherzyków jajnika 2 mm/dzień, hcg (ludzka gonadotropina kosmówkowa) podano w celu uruchomienia jajeczkowania, gdy zaobserwowano, że wielkość pęcherzyków jajnika w liczbie > 2 wynosi 18 mm. Do ocenianych parametrów należała liczba pęcherzyków jajnika o wielkości 18 mm w dniu s 9/10, całkowita liczba użytych fiolek z Cetrotide i ampułek z Gonal-F, czas trwania podawania Cetrotide i Gonal-F, liczba pacjentek, którym podano hcg, pacjentki, u których uratowano komórki jajowe, liczba uratowanych komórek jajowych, niezawodność przewidywania dnia pobierania komórek jajowych oraz stopień zajścia w ciążę. Wskazywano również granice bezpieczeństwa i ostrość skutków ubocznych. Wyniki Wstępne wyniki otrzymane dla 17 pacjentek wykazują, że średnia liczba pęcherzyków jajnika o wielkości 18 mm w dniu s 9/10 wynosiła 2,2. W ostatnim dniu podawania środka Cetrotide średnia liczba pęcherzyków jajnika o średnicy 14 mm, 15-17 mm i 18 mm wynosiła odpowiednio 2,7, 4,9 i 2,7. Średnią liczbę 24 ampułek środka Gonal-F odpowiadająca 75 IU, podawano przez 10,0 dni, a odpowiednio codzienne wstrzykiwanie 0,25 mg środka Cetrotide wykonywano średnio przez 5,7 dni. U wszystkich 17 kobiet, którym podano hcg, wykonano pobranie jajeczka i przeniesienie zarodka. Ogólnie średnia liczba pobranych komórek jakowych wynosiła 8,8, a przenoszono średnio 2 zarodki. Udział ciąży w próbie/cyklu wyniósł 41%. Różnica pomiędzy przewidywaną i rzeczywistą datą OPU wynosiła 2 dni. Nie stwierdzono przypadków OHSS ani niekorzystnych zjawisk. Wnioski Jest to pierwszy wynik zastosowania środka Cetrotide w cyklach COS programowanych przez OC. Ogólnie wyniki stymulacji są podobne do obserwowanych w cyklach nieprogramowanych. Cetrotide okazał się skuteczny w programowanych cyklach OC, jest dobrze tolerowany i umożliwia pewne przewidywanie dnia pobierania komórek jajowych. W związku z tym zastosowanie środka Cetrotide w programowanych cyklach stymulacji stanowi kolejny krok ku dobrze tolerowanym, skutecznym i wygodnym procedurom w ART. Cetrotide jest zarejestrowanym znakiem towarowym dla antagonisty LHRH, cetroreliksu. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie antagonistów hormonu uwalniania gonadotropiny (LHRH) do wytwarzania leku do leczenia bezpłodności drogą programowania kontrolowanej stymulacji jajników (COS) i procedur wspomagania reprodukcji (ART), przy czym lek ten zawiera: a) antagonistę LHRH wybranego z grupy cetroreliks, tewereliks, ganireliks, antide lub abareliks dla tłumienia przedwczesnego jajeczkowania w kontrolowanej stymulacji jajników (COS) i technikach wspomaganej reprodukcji (ART), b) wyłącznie progestogen lub Estradiol dla programowania rozpoczęcia kontrolowanej stymulacji jajników (COS), c) zrekombinowany FSH (hormon folikulotropowy) lub HMG (ludzką gonadotropinę menopauzalną), z dodatkiem lub bez zrekombinowanego LH, oraz z antyestrogenami, d) HCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa), natywny LHRH, agonistę LHRH lub zrekombinowany LH (hormon luteinizujący) dla wywołania jajeczkowania. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierające jedynie progestogen lub kombinowane doustne środki antykoncepcyjne podaje się przez okres czasu od co najmniej 10 do maksimum 25 dni. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że w procedurach programowania rozpoczęcia cyklu miesiączkowego i kontrolowanej stymulacji jajników doustne środki antykoncepcyjne lub preparaty zawierające tylko progestogen podaje się w fazie folikularnej, korzystnie rozpoczynając w 1 lub 2 dniu cyklu miesiączkowego, albo w późnej fazie lutealnej poprzedniego cyklu miesiączkowego.
PL 199 569 B1 5 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ostatnie, zawierające jedynie progestogen środki antykoncepcyjne lub kombinowane doustne środki antykoncepcyjne przyjmuje się korzystnie w dniach od poniedziałku do czwartku, w celu osiągnięcia rozpoczęcia krwawienia miesiączkowego i terapii stymulującej jajniki w dniach od piątku do poniedziałku, tak aby można było zaplanować i wykonać pobranie komórek jajowych, a następnie procedury ART w dniach od poniedziałku do czwartku. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako antagonistę LHRH stosuje się cetroreliks. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako antagonistę LHRH stosuje się tewereliks. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako antagonistę LHRH stosuje się ganireliks. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako antagonistę LHRH stosuje się antide. 9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako antagonistę LHRH stosuje się abareliks. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się przez doustne podawanie preparatów progestogenu. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się przez doustne podawanie środków antykoncepcyjnych zawierających tylko progestogen. 12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się przez doustne podawanie kombinowanych monofazowych preparatów antykoncepcyjnych, zawierających etynyloestradiol i progestogen. 13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się przez doustne podawanie kombinowanych dwufazowych preparatów antykoncepcyjnych, zawierających etynyloestradiol i progestogen. 14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się przez doustne podawanie kombinowanych trójfazowych preparatów antykoncepcyjnych, zawierających etynyloestradiol i progestogen. 15. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się przez doustne podawanie preparatów antykoncepcyjnych zawierających mestranol i progestogen. 16. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, cetroreliksu, 17. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, tewereliksu, 18. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, ganireliksu, 19. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, antide, 20. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że programowanie realizuje się z zastosowaniem antagonisty LHRH, abareliksu, 21. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stymulację osiąga się przez podawanie pochodzącego z moczu lub zrekombinowanego FSH lub HMG, z dodatkiem lub bez zrekombinowanego LH. 22. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stymulację jajników osiąga się z użyciem antyestrogenów, takich jak np. klomifen. 23. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stymulację jajników osiąga się z użyciem kombinacji antyestrogenów z gonadotropinami. 24. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stymulację jajników osiąga się z użyciem kombinacji klomifenu z gonadotropinami.
6 PL 199 569 B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.