prof. dr hab. med. Krzysztof Kula Kier. Katedry Andrologii i Endokrynologii Płodności i Centrum Kształcenia Klin. Europejskiej Akademii Andrologii Wytyczne WHO a rozrodczość mężczyzn
KONTEKST Wytyczne WHO co do badania nasienia wydawane były w latach 1980, 1987, 1992 i 1999. Wartości referencyjne nie były jednak nigdy oparte na dowodach, tzn na badaniach populacyjnych. Podstawą był konsensus. Istniało więc podejrzenie, że wielu płodnych mężczyzn jest klasyfikowanych jako niepłodni. Mężczyźni ci nie byli diagnozowani w kierunku przyczyn niepłodności i często kwalifikowani do metod rozrodu wspomaganego jako niezdolni do uzyskania ciąży drogą naturalną. Uważano też, że aktualne wartości referencyjne koncentracji plemników (20 mln/ml) za zbyt niskie, bo prawdopodobieństwo uzyskania ciąży może wzrastać liniowo do wartości 40 mln/ml (jedna praca). Inni uznawali, że decydujące znaczenie dla uzyskania ciąży ma prawidłowa morfologia i ruchliwość plemników, a nie ich liczebność.
20 mln/ml to zbyt niska liczba plemników? Znany jest fakt, że mężczyźni leczeni z powodu hipogonadyzmu hipogonadotropowego oraz ochotnicy w badaniach nad męską antykoncepcją zostają ojcami przy bardzo nikłej koncentracji plemników bez technik rozrodu wspomaganego. (Buchter i wsp., Eur J Endocrinol 1998; 130: 298-303; WHO, Fertil Steril 1996; 65: 821-9)
Konc. plemników i czas do uzyskania ciąży (miesiące) u 26 par z azoospermią po leczeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego (substytucja hcg/hmg lub GnRH) u mężczyzn (Buchter et al. 1998; 139: 298-303) 20,0
Metody Próbki nasienia uzyskano od 4669 mężczyzn z 14 krajów, z 4 kontynentów w latach 1990-2009. 1. mężczyźni uznani za płodnych z czasem do uzyskania ciąży 12 miesięcy (1953 osoby) 2. mężczyźni uznani za płodnych z nieznanym czasem do uzyskania ciąży (817 osób) 3. mężczyźni wyselekcjonowani jako wykazujący normozoospermię (dawcy nasienia) według aktualnych w danym okresie kryteriów WHO: 934 osób 4. mężczyźni z nieokreślonym stanem płodności (ogólna populacja): 965 osób Badania nasienia wykonywane były, w temp. 20-37 o C, po upływie 2-7 dni wstrzemięźliwości płciowej w laboratoriach stosujących procedury zalecane przez WHO m.in. ostre kryteria oceny morfologii plemników i test eozynowy do oceny odsetka żywych plemników. Mężczyźni, których partnerki uzyskały ciążę w ciągu 12 miesięcy, posłużyli jako grupa referencyjna dla stworzenia rozkładu statystycznego dla ustanowienia normy laboratoryjnej.
ml Objętośd mln / 10 6 Koncentracja Całkowita liczba Całkowity ruch x10 6 % Ruch postępowy Prawidłowa morfologia % % TTP12 - ojcowie z 12-miesięcznym czasem do uzyskania ciąży; UNSCR mężczyźni z ogólnej populacji ; NoTTP ojcowie z nieznanym czasem do uzyskania ciąży; SCR mężczyźni z normozoospermią;
Wnioski 1. Po raz pierwszy laboratoryjne wartości referencyjne badania nasienia oparto na zasadach EBM (evidence based medicine). Wartości referencyjne oparto na wynikach mężczyzn, którzy uzyskali ciążę w czasie równym lub krótszym od 12 miesięcy. Mimo, że według statystycznej oceny laboratoryjnej wartości poniżej 2,5 centyla odrzuca się jako skrajnie niskie, tutaj odrzucono wartości poniżej 5 centyla (bliższe poprzedni zaleceniom). 2. Przyjęto tylko dolną granicę wartości referencyjnych, ponieważ wartości >95 centyla (najwyższe) mogą nie mieć znaczenia klinicznego Wątpliwości może budzić jedynie polizoospermia. Istnieją doniesienia, że liczebność plemników >250 mln / ml może być związana z obniżonym potencjałem płodności i zwiększoną częstością występowania poronień.
Wnioski 3. Jakośd nasienia w grupie mężczyzn, którzy uzyskali ciążę w ciągu 12 miesięcy była wyższa niż w ogólnej populacji i u mężczyzn z normozoospermią (selekcjonowanych na dawców nasienia). 4. Dane WHO reprezentują statystyczny rozkład laboratoryjnych wartości parametrów nasienia, które można uznad za dające szansę na uzyskanie ciąży, ale nie pewnośd. 5. Laboratoryjne wartości parametrów nasienia tylko w połączeniu z danymi klinicznymi (w tym z potencjałem płodności partnerki!) stanowią narzędzie do oceny stanu płodności mężczyzny.
Komentarz prof. Niels E Skakkebaek (Uniw. w Kopenhadze): Szkoda, że WHO zaleca obniżenie dolnych wartości referencyjnych z 20 do 15 mln plemników / ml. W wyniku tego duża grupa mężczyzn z obniżonym potencjałem płodności w całym świecie może nie uzyskać w przyszłości pomocy andrologicznej (Asian J Androl 2010; 12:95-98).
% ciąż / cykl % ciąż / cykl
2002 2006: 1391 par skierowanych od GP z powodu subfertility o najdłuższym czasie trwania do 148 mies. (do 12,6 lat), mediana: 14 mies. 390 (28%) 1001 ciąż do 2008: ciąża brak ciąży 1001 (72%) 212 (21%) 456 (46%) ciąża samoistna 140 (14%) 193 (19%) indukcja owulacji IUI IVF
Grupa z obniżonym potencjałem płodności mężczyzny n=359 (25,8% wszystkich par) Całkowita liczba ruchliwych plemników <20mln / ejakulat Uzyskano 229 ciąż w tej grupie (63,8%) 87 (38%) 97 (42%) ciąża samoistna 38 (17%) 7 ( 3%) indukcja owulacji IUI IVF
Teza końcowa: IVF jest procedurą przecenianą, podczas gdy wystąpienie ciąży samoistnej - zjawiskiem niedocenianym.
Wykazanie obniżonej jakości nasienia w ciągu przeszłych 50 lat Carlson i wsp. BMJ 1992; 305: 609-13 (Meta-analiza 61 publikacji z 1930-1991) Krytyka: m.in. te Velde E i wsp. Human Reprod, 2010, 25: 1348-53 Publikacje te były niejednorodne co do założeń, wielkości badanych populacji, precyzji metodyki badania nasienia, aspektów etnicznych i geograficznych. Badania nasienia nie były standaryzowane. Istniały głębokie różnice standardów zarówno między laboratoriami jak i wewnątrz laboratoriów. Czas wstrzemięźliwości płciowej nie był notowany w większości badań (liczba plemników wzrasta z każdym dniem wstrzemięźliwości do 10 dni).
W odpowiedzi na krytykę, ośrodek Elizabeth C. przeprowadził badania nasienia u 350 rekrutów w latach 1996-2008. Średnia koncentracja plemników wynosiła 45 mln/ml i nie zmieniła się w ciągu 12 lat! Dalsze badania trwają bez ograniczeń czasu (Jorgensen 26th ESHRE Congress, Rzym 2010). Konkluzja Fisch (2008): Far from being a worldwide and well-proved phenomenon, declines in semen quality are, at best, a highly local phenomenon with an unknown cause and, at worst, a collective artifact.
Czy jest możliwa ocena wpływu środowiska na płodnośd? Dotychczas nie stosowano odpowiedniego systemu. Nadzieję budzi kojarzenie całkowitej liczby plemników w ejakulacie (test zdrowia mężczyzny) z czasem do uzyskania ciąży (test płodności pary) w ściśle wyselekcjonowanych grupach (zdrowotnych, narażenia etc.) (te Velde i wsp. Human Reprod, 2010, 25: 1348-53
Na świecie od 1980 roku Inseminacje, zapł. w szkle (IVF) i ICSI, banki nasienia i zarodków (Wlk. Brytania, USA, Polska) Potem tylko ICSI (Polska) NaProTech Perspektywy zapłodnienie w szkle i ICSI Optymalizacja potencjału płodności pary z naciskiem na leczenie zab. owul. i zespołu metabol. u kobiet + andrologia i zapłodnienie w szkle i ICSI androl. / endokrynol. NaProTech