Alkaloidy grupy indolu

Transkrypt

1 Alkaloidy grupy indolu kwas µg LSD najaktywniejsza substancja psychodeliczna (4000 reaktywniejsza od meskaliny) dawki LSD mierzy się w µg (70 do 500 µg); Synteza kilkuetapowa z ergotaminy synteza bardzo czasochłonna, niebezpieczna i nielegalna Związek niestabilny (wrażliwy na ph, światło, chlor z wody wodociągowej) substancja o niejasnym statusie farmaceutycznym ze względu na: działanie halucynogenne LSD (uzależnione od autosugestii) przydatność LSD w walce z silnymi bólami nowotworowymi niwelowanie klasterowego bólu głowy leczenie alkoholizmu bad trip - wzmocnienie negatywnego stanu emocjonalnego możliwość reminiscencji ( flashback ) 1

2 Alkaloidy sporyszu sporysz przetrwalniki - skleroty (łac. Secale cornutum) grzyba pasożytniczego buławinki czerwonej (łac. Claviceps purpurea) na zbożach (żyto, jęczmień, pszenica, ryż) Sporysz zawiera: Aminokwasy: Tyrozynę Tryptofan Histydynę Leucynę Kwas asparginowy Betainę Alkaloidy: Ergotaminę Ergobazynę, Ergotoksynę Aminy biogenne: Histaminę Tyraminę Zatrucie mąką ze skażonych zbóż było określane jako "ogień świętego Antoniego" ( ergotyzm ) w 944 r. zmarło 40 tys. ludzi zatrutych sporyszem Sporysz stosowano jako środek wczesnoporonny i przeciwmigrenowy prowadzone są specjalne uprawy w izolacji alkaloidów ze spoyszu Prowadzone są również hodowle niektórych szczepów grzyba na sztucznych pożywkach

3 Alkaloidy grupy indolu ergobazyna ergonowina pochodna ergoliny zaliczana do lizergamidów główny małocząsteczkowy alkaloid sporyszu i nasion wilców ma bardzo silny wpływ kurczący na mięsień macicy - alternatywa do oksytocyny! - w położnictwie stosowana do wzmożenia skurczów porodowych) w postaci winianu lub maleinianu stosowana domięśniowo (podana doustnie słabo się wchłania z przewodu pokarmowego) 3

4 Alkaloidy grupy indolu wielkocząsteczkowy alkaloid o budowie zbliżonej do amin biogennych powoduje skurcz m. gładkich macicy i naczyń krwionośnych stosowana jako lek powstrzymujący krwawienie z dróg rodnych stosowana w połączeniach z innymi lekami w leczeniu ostrych ataków migreny, napadowego bólu głowy (klasterowy ból głowy) do produkcji kwas lizergowy (podukcja LSD) Preparaty proste: Ergo-Kranit mono (Krewel Meuselbach, D): tabl. 2 mg (winian). Ergotaminum tartaricum (Filofarm, PL): draż. 1 mg (winian). Preparaty złożone: Cafergot-PB (ovartis, CH): czopki 2 mg winianu ergotaminy, 100 mg kofeiny, 0,25 mg alkaloidów pokrzyku i 100 mg butalbitalu. Cafergot (ovartis, CH): tabl. 1 mg ergotaminy i 100 mg kofeiny. Coffecorn forte (Filofarm, PL): draż. forte 1 mg winianu ergotaminy i 100 mg kofeiny. Coffecorn mite (Filofarm, PL): draż. mite 0,5 mg winianu ergotaminy i 25 mg kofeiny. Gynergène caféiné (ovartis, F): tabl. powl. 1 mg winianu ergotaminy i 100 mg kofeiny. 4

5 Alkaloidy grupy indolu z kory drzewa z gat. johimba lekarska (Pausinystalia johimbe) (Kamerun, Kongo) lub z azjatyckiego krzewu rauwolfia żmijowa Afrodyzjak! ( krople Yohimbinium hydrochloricum D4 ) lek na receptę! z kory afrykańskiej rośliny Tabernanthe iboga należy do rodziny tryptamin eksperymentalnie stosowana do leczenia narkotmanii stosowana jako lek pomocniczy w psychoterapii w UE substancja dopuszczona do eksperymentalnych testów klinicznych, ale nie zalegalizowana jako lek Lek drogi 500 USD/1g! 5

6 Alkaloidy grupy indolu M. Ishidate, M. kada, K. Saito Pharmaceutical Bulletin 1955, 3(4), najważniejszy alkaloid grupy ibogainy wyizolowana W 1931 z rawuolfii wężowej =zgrzyn żmijowy lek na nadciśnienie lek przeciwarytmiczny stosowany przy migotaniu przedsionków podawana w postaci zastrzyku dożylnego Rauwolfia wężowa opisana już w ajurwedyjskiej księdze Ćaraka Samhita (ok. 600 r p.n.e) w Indiach stosowano zioło przeciwko ukąszeniu wężów Mahatma Gandhi a rauwofia stosowana w leczeniu nadciśnienia i psychoz 6

7 Alkaloidy grupy indolu wyizolowany z korzeni rauwolfii żmijowej (Rauwolfia serpentina) łatwo wchłanialna od 1950r., pierwszy skuteczny lek obniżający ciś. tętnicze działa depresyjnie na U co ogranicza jej stosowanie Stosowana w leczeniu schizofrenii ormatens draż. : rezerpina 0,1 mg, dihydroergokrystyna 0,5 mg, klopamid 5 mg) Wskazania: niewydolność układu żylnego zespoły żylakowe migrena 7

8 Alkaloidy grupy indolu, alkaloidy barwinków Barwinek pospolity Vinca minor rozszerza naczynia krwionośne w mózgu leczenie zaburzeń krążenia mózgowego, krążenia w siatkówce, niedotlenienia mózgu na tle niewydolności krążenia, zawrotów głowy, szumu w uszach na tle niedokrwienia mózgowia, zaburzeń pamięci i uczenia się, zwłaszcza w podeszłym wieku wskazania do stosowania w boleriozie! dawki lecznicze od mg dziennie Preparaty handlowe Cetal, xygeron, Vinca, Vincafor 8

9 Alkaloidy grupy indolu, alkaloidy barwinków barwinek różowy Catharanthus roseus należy cytostatyków fazowo specyficznych (faza M); wiąże się z tubuliną i hamuje mitozę; blokuje syntezę DA, RA podawana wyłącznie dożylnie wynaczynienie powoduje martwicę okolicznych tkanek stosowana w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, w przewlekłej białaczce szpikowej, chłonniaki, szpiczak mnogi, mięsaki, nieziarnicze drobnokomórkowy rak płuc powoduje spowolnienie procesu wbudowywania do komórek kwasu glutaminowego i argininy, co hamuje syntezę puryn chemioterapia chłoniaków nieziarniczych, przewlekła białaczka limfatyczna, rak jądra; leczenie nabłoniaka kosmówkowego, histiocytozy komórek Langerhansa, mięsaka Kaposiego, raka piersi, raka pęcherza, raka nerki 9

10 Alkaloidy grupy dihydroindolu struktura ustalona w roku 1946 przez Roberta Robinsona; synteza totalna opracowana w roku 1954 przez Roberta Woodwarda (agroda obla!) substancja bardzo gorzka (wyczuwalna już w stężeniu 1 ppm) posiada silne właściwości toksyczne; wysoce toksyczna drogą wziewną, połknięta lub zaabsorbowana przez usta albo oczy -zatrucie skutkuje skurczami mięśni i śmiercią poprzez uduszenie(ld 50 =0,16 mg/kg szczur, 1 2 mg/kg ustnie człowiek); odtrutką są barbityrany stosowana jako pestycyd (szczury, myszy) rzadko stosowana w lecznictwie (dawka 0,25 3 mg) pod postacią azotanu jako środek pobudzający w zaburzeniach krążenia, oddychania i osłabienia; należy do analeptyków środków cucących nie jest stosowana w terapii z uwagi na małą różnicę pomiędzy dawką występujący w korze, nasionach terapeutyczną i śmiertelną kulczyby wroniego oka stosowana jako chiralna zasada (obok brucyny) do rozdziału enancjomerów W średniowieczu strychnina była stosowana do skrytobójstwa. Po śmierci rozkład strychniny w organizmie zostaje zahamowany i można ją wykryć w zwłokach. 10

11 Alkaloidy grupy dihydroindolu I II V IV III VB VI Sir Robert Robinson 1947 agroda obla za prace nad alkaloidami (w tym ustalenie struktury strychniny, synteza tropinonu), kreator kółka w benzenie założyciel czasopisma Tetrahedron Robert Burns Woodward 1965 agroda obla 11

12 Alkaloidy synteza strychniny Me Me 2 H 1. MeI H H 2 Me H Me HCH H Me 2. ac H C Me Me LAH 2-weratrylinol H tryptamina Me H 2 Me Me gramina H Me Me Me TsCl Py HCl MeH Ts abh 4 C 2 Et Me Me Ts C 2 Et Me HI, P cz H Ts Ac 2 C 2 Et Py Me Me H CH H 1. Ac 2 2. CH 2 2 Ts C 2 Et Me Me 3 AcH aq C 2 Et Me Ts C 2 Et Me Me 12

13 Alkaloidy synteza strychniny 13

14 Alkaloidy synteza strychniny a H 2 / kat. Lindlara LAH H H H H H 1. HBr, AcH KH H H 2. H 2 S 4 H H EtH H izostrychnina (-) strychnina Alternatywna metoda syntezy strychniny Masato akanishi, Miwako Mori Total Synthesis of ( )-Strychnine Angew. Chem. Inter. Ed. 2002, 41 (11),

15 15

16 Alkaloidy grupy dihydroindolu działa 50-krotnie słabiej niż strychnina ze względu na bardzo gorzki smak stosowana jako wskaźnik goryczy pozyskiwana z rośliny Physostiqmq venenosum (bób kalabarski powoduje spadek ciśnienia śródgałkowego, nasila perystaltykę jelit i wywołuje skurcz mięśni gładkich niektórych narządów (od pęcherza po oskrzela) stosowana jest w lecznictwie jako odtrutka na atropinę (i w okulistyce jako lek (z wyboru) zwężający źrenice w jaskrze (krople i maści do oczu w zakresie stężeń 0,1%-0,5%) 16

17 Alkaloidy grupy tropanu Alkaloidy tropanowe występują w roślinach z rodziny psiankowatych i krasnodrzewowatych Tropinon organiczny związek chemiczny z grupy alkaloidów - syntetyczny prekursor atropiny pierwsza synteza w 1901 (Richard Willstätter) c. wyd. 0,75% synteza w 1917 roku (Robert Robinson)- przykład syntezy totalnej cał. wyd. 17% - do 90% wewnątrzcząsteczkowy podwójny Mannich rekcja tandemowa wyższe wyd. w ph fizjologicznym 17

18 Alkaloidy grupy tropanu występuje naturalnie w Solanacee: pokrzyk wilcza jagoda (Atropa belladonna)*, lulek czarny (Hyoscymus niger) bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium) ester tropiny (3-hydroksytropanu i racemicznego kwasu tropowego) enancjomer 2S to hioscyjamina (L-atropina), wykazująca silniejsze działanie niż racemat silna trucizna, ma gorzki smak w dawkach leczniczych stosowana jest jako lek rozkurczowy; w śladowych ilościach powoduje rozszerzenie źrenic (obecnie syntetyczne analogi atropiny są stosowane w okulistyce do rozszerzania źrenic); wykorzystywana do łagodzenia skutków choroby lokomocyjnej (plaster zawierający atropinę nakleja się za uchem) * w Renesansie modne damy zakraplały do oczu ekstrakt z belladony aby wydawały się bardziej ponętne

19 Alkaloidy grupy tropanu Scopolan w medycynie używana w postaci bromowodorku lub butylobromku ( bromku -butyloskopolaminy) działanie rozkurczające na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i układu moczowo-płciowego substancja antycholinergiczna, blokuje działanie acetylocholiny; działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy; farmakologiczny kaftan bezpieczeństwa serum prawdy, oddech diabła - arkotyk po którym zrobisz wszystko

20 Alkaloidy grupy tropanu narkotyk krzewu koki (krasnokrzewu pospolitego Erythroxylon coca i E. truxilinse) metylobenzoiloekgonina dznacza się dużym potencjałem uzależniającym psychicznie Kokaina wpływa dodatnio na poziom dopaminy wyekstrahowana w 1860 przez Alberta iemanna (w iemczech chlorowodorek kokainy zaczęto stosować w medycynie w 1884; dziś kokainę nadal w pewnym stopniu wykorzystuje się w stomatologii i okulistyce Coca-cola napój wszedł na rynek w 1886 jako mieszanka ekstraktów krzewu koka i nasion drzewa kola (reklamowany jako wartościowy napój pobudzający umysł i leczący wszystkie przypadłości nerwowe ). Do 1903 r. typowe opakowanie zawierało około 60 mg kokainy; dziś Coca-cola zawiera ekstrakt z odnarkotyzowanych liści koki The Coca-Cola Company importuje obecnie ok. 8 ton liści rocznie 20

21 Alkaloidy grupy tropanu Richard Martin Willstätter Annalen, 1903, 317, nagroda obla! Br Br tropionon ekgoninon 1. a/eth 2. C 2 H H a EtH Br Br 2 Me 2 H tropina a/hg H Br HBr H a EtH Me 2 (Bz) 2 Br Me 2 Br 2 H 2 S o C "sealed vessel" 1. kw. D-winowy 2. rekrystalizacja 3. alkalizacja Br Br Me 2 H kokaina 21

22 Alkaloidy Pseudopelletieryna -homolog tropanu Główny alkaloid kory i korzeni drzewa granatu (Punica Granatum) Stosowany w Iraku jako środek przeciwparazytowy becnie stwierdzono działanie przeciwbakteryjne (chollera) i przeciwwirusowe (opryszczka, HIV) 22

23 Alkaloidy grupa puryn w przyrodzie występuje rzadko ważną rolę pełnią metabolity : adenina, guanina, hipoksantyna, inozyna, ksantyna, kwas moczowy Wytwarzane przez rośliny : kofeina, teobromina, teofilina 23

24 Alkaloidy grupa puryn Teina zródło herbata (Camellia sinensis) 5%, guaranina guarana, mateina - yerba mate: ziarna kawy (1%), orzeszki cola 3% W 1819 wyizolowana przez Friedricha Ferdinanda Runge ; struktura określona dopiero pod koniec XIXw. przez Emila Fischera, który po raz pierwszy zsyntezował kofeinę od podstaw (1902 agrodą obla) łac. Coffeinum środek psychoaktywny z grupy stymulantów- analeptyk (lek cucący) działanie: - wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i przenika barierę krew-mózg; - wzmaga koncentrację, spostrzegawczość, pamięć; - usuwa zmęczenie; - przyspiesza procesy myślowe i przemianę materii; - rozszerza naczynia krwionośne opon mózgowych, co łagodzi ból głowy; - działa moczopędnie - światowe spożycie kofeiny ok ton rocznie, Dawka śmiertelna ok. 10 g stosowana jako dodatek do napojów energetyzujących np. Coca Cola Głównym źródłem kofeiny jest dekofeinizacja kawy, polegająca na ekstrakcji kofeiny z ziaren kawy, najlepiej za pomocą SFE ekstrakcji w stanie nadkrytycznym (supercritical fluid extraction) 24

25 Alkaloidy grupa puryn Jest niewiele opracowanych metod syntezy kofeiny: A. Fisher Ber. 1895, 28, 2473, 3135 S. Traube Ber. 1900, 33, 3035 Patenty w latach H H MeI H 3 2 Fe/HCl H 2 1. HCH/tw ah, DMS H 2 S 4 THF 2. H 3 /H 2 S 4 61% 64% 70% 54% H 2 H Fe/AcH MeI temp. ah, DMS 75% 95% Teofilina Kofeina 7 etapow - w.c 10% M.A. Zajac, A.G. Zakrzewski, M.G. Kowal, S. arayan Synthetic Comm. 2003, 33,

26 Alkaloidy grupa puryn naturalna pochodna metyloksantyny w ziarnach kakao (Theobroma cacao) i w liściach herbaty (Camellia sinensis) w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłej zaporowej choroby oskrzelowo-płucnej działanie anatagonistyczne w stosunku do prostaglandyn pobudza ośrodek oddechowy i naczynioworuchowy rdzenia przedłużonego; rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli, a także naczyń krwionośnych (rozszerza naczynia tętnicze mózgu, serca, nerek, płuc i skóry oraz naczynia żylne); zwiększa przepływ nerkowy, działając słabo moczopędnie Dostępne preparaty: Euphyllin CR retard (tabl. o przedł. uwalnianiu), Euphyllin long (kaps. o zmodyfikowanym uwalnianiu),theophyllinum Baxter (roztwór do wlewu i.v.), Theospirex (roztwór do wstrzykiwań i infuzji i.v.), Theospirex retard (tabl. powl. o przedł.uwalnianiu),theovent 100 (tabl.) becnie otrzymywana syntetycznie: 26

27 Alkaloidy grupa puryn 3,7-dimetyloksantyna; łac. Theobrominum) w ziarnach kakao (ok. 1,8% - gorzka czekolada to 10 gramów teobrominy/kg) Pobudza czynność serca oraz rozszerza naczynia krwionośne (bniża ciśnienie) pomocna w leczeniu astmy zwiotczając mięśnie gładkie, chorobami płuc działanie diuretyczne - należy do najsilniejszych środków moczopędnych 27

28 Alkaloidy grupa steroidowe w roślinach psiankowatych toksyczny glikozyd (mdłości, wymioty, kolka, biegunka i w ciężkich przypadkach może wystąpić depresja ośrodkowego układu nerwowego, śpiączka, napady drgawek) Przypuszcza się, że część tzw. osłabień wiosennych jest spowodowana spożywaniem starych, kiełkujących ziemniaków o dużej zawartości solaniny 28

29 Alkaloidy grupa sole amoniowe trujący alkaloid wielu grzybów (muchomora czerwonego (0,1 0,3%), Substancja parasympatykomimetyczna; działa już minut po spożyciu Zatrucie może objawiać się mdłościami i wymiotami, ślinieniem, łzawieniem, biegunką, rozmyciem obrazu oraz trudnościami z oddychaniem specyficzną odtrutką w zatruciu muskaryną jest atropina 29