z nowotworami g³owy i szyi.

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Monika SEÑCZUK-PRZYBY OWSKA 1 Sylwia ŒMIGIELSKA 1 Anna WO NIAK 1 Agnieszka PRZYBY OWICZ 5 Witold SZYFTER 3 Krzysztof SZYFTER 3,4 Wojciech PIEKOSZEWSKI 2,5 Halina STANIEK 6 Wojciech GAWÊCKI 3 Ma³gorzata HERMAN 5 Maksymilian KULZA 1 Ewa FLOREK 1 1 Laboratorium Badañ Œrodowiskowych, Katedra i Zak³ad Toksykologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznañ Kierownik Laboratorium: Prof. dr hab. Ewa Florek 2 Pracownia Wysokorozdzielczej Spektrometrii Mas, Wydzia³ Chemii, Uniwersytet Jagielloñski, Kraków Kierownik Pracowni: Prof. dr hab. Wojciech Piekoszewski 3 Katedra Otolaryngologii, Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznañ Kierownik: Prof. dr hab. med. Witold Szyfter 4 Zak³ad Mutagenezy Œrodowiskowej, Instytut Genetyki Cz³owieka, Polska Akademia Nauk, Poznañ Kierownik: Prof. dr hab. Krzysztof Szyfter 5 Zak³ad Chemii Analitycznej, Wydzia³ Chemii, Uniwersytet Jagielloñski, Kraków Kierownik: prof. dr hab. Pawe³ Koœcielniak 6 Katedra Higieny ywienia Cz³owieka, Wydzia³ Nauk o ywnoœci i ywieniu, Uniwersytet Przyrodniczy, Poznañ Kierownik: Prof. dr hab. Jan Jeszka Dodatkowe s³owa kluczowe: kadm o³ów dym tytoniowy nowotwory tytoniozale ne w³osy paznokcie Additional key words: cadmium lead tobacco smoke cancers hair nails Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Ewa Florek Laboratorium Badañ Œrodowiskowych Katedra i Zak³ad Toksykologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego Poznañ, ul. Dojazd 30 Tel.: ; Faks: w eflorek@ump.edu.pl Ocena poziomu kadmu i o³owiu u pacjentów z nowotworami g³owy i szyi The assessment of the level of cadmium and lead in patients with head and neck cancer Oko³o 1/3 populacji osób doros³ych na œwiecie pali tytoñ. Palenie tytoniu jest wa nym czynnikiem z³o onej etiologii wielu schorzeñ cywilizacyjnych, w tym nowotworów z³oœliwych. Udowodniono, e tytoñ jest czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworów g³owy i szyi. W dymie tytoniowym obecnych jest oko³o 60 znanych kancerogenów, z czego 40 jest rakotwórczych dla cz³owieka. W jego sk³ad wchodz¹ miêdzy innymi metale ciê kie, tj. kadm i o³ów. Metale w dymie tytoniowym s¹ problemem zdrowia publicznego ze wzglêdu na ich potencjaln¹ toksycznoœæ i rakotwórczoœæ. Kadm jest najlepiej poznanym metalem zawartym w dymie tytoniowym, a palenie jest g³ównym Ÿród³em pobierania tego metalu przez ludzi. Metal ten wykazuje dzia³anie rakotwórcze. Mo e indukowaæ wiele typów nowotworów (np. nerek, prostaty, trzustki, j¹der). The International Agency for Research on Cancer - IARC umieœci³a kadm na czele listy czynników rakotwórczych u ludzi. Palenie tytoniu jest istotnym Ÿród³em pobierania o³owiu przez ludzi. IARC zaklasyfikowa³a o³ów nieorganiczny jako prawdopodobnie kancerogenny u ludzi. Celem pracy by³o zbadanie poziomów kadmu i o³owiu we w³osach i paznokciach stanowi¹cych materia³y alternatywne w stosunku do krwi i moczu pacjentów z nowotworami g³owy i szyi. Wszyscy pacjenci w trakcie trwania badania palili tytoñ w przesz³oœci lub kontynuowali palenie. Pacjenci odpowiedzieli na pytania zawarte w autorskim kwestionariuszu ankiety, dotycz¹ce palenia tytoniu, spo ywania alkoholu i nawyków ywieniowych. Od uczestników badania pobrano próbki w³osów i paznokci. Pierwszy etap analizy dotyczy³ mineralizacji, nastêpnie oznaczano iloœciowo kadm i o³ów metod¹ ICP-MS. Stê enie kadmu i o³owiu we w³osach, jak i paznokciach u pacjentów z poszczególnymi guzami (dna jamy ustnej, jêzyka, krtani, migda³ka podniebiennego) by³o zró nicowane. Maksymalne stê enie kadmu i o³owiu zaobserwowano we w³osach pacjentów z rakiem krtani, w przypadku o³owiu obserwowano równie wysokie Approximately one third of the adult population smokes tobacco. Smoking is an important factor in the complex ethiology of many civilization diseases, including cancers. It has been proven that tobacco is a risk factor for head and neck cancer. About 60 known carcinogens are present in tobacco smoke, 40 of them are carcinogenic for humans. It contains, inter alia, heavy metals, such as cadmium and lead. Metals in cigarette smoke are a public health problem because of their potential toxicity and carcinogenicity. Cadmium is most well known metal of tobacco smoke and smoking is a major source of intake of this metal by humans. The metal has a carcinogenic effect. It can induce many types of cancer (eg. kidney, prostate, pancreas, testes). The International Agency for Research on Cancer - IARC has placed cadmium at the head of human carcinogen. Smoking is an important source of intake of lead by humans. IARC classified inorganic lead as possibly carcinogenic to humans. The aim of this study was to determine the levels of lead and cadmium in hair and nails collected from patients with head and neck cancer, which are considered an alternative biological samples for blood and urine. All patients qualified for the study group smoked tobacco in the past or continued smoking. All patients answered the copyright questionnaire on smoking, drinking and eating habits. Samples of hair and nails were collected from patients. The concentrations of lead and cadmium were measured in the samples. The first stage of analysis concerned the mineralization and the metals were quantitatively determined by means of ICP-MS. The concentrations of lead and cadmium in hair and nails of patients with each tumor (tumor of the floor of the mouth, tumor of tongue, tumor of the larynx, tumor of tonsil palatal) varied. The maximum concentration of cadmium and lead was determined in the hair samples of larynx tumor patients. In case of lead, high concentration were observed in nail samples collected from the patients 794 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10 M. Señczuk-Przyby³owska i wsp.

2 stê enie w paznokciach pacjentów z guzem dna jamy ustnej. W przypadku kadmu ró nice statystycznie znamienne pomiêdzy stê eniem we w³osach i paznokciach zaobserwowano w przypadku guza dna jamy ustnej i krtani. Dla o³owiu ró nice statystycznie znamienne pomiêdzy stê eniem we w³osach i paznokciach wykazano w przypadku guza dna jamy ustnej, natomiast znaczne ró nice obserwowano równie w przypadku guza krtani i migda³ka podniebiennego, ale ze wzglêdu na du ¹ rozbie noœæ wyników nie by³y one statystycznie istotne. Dotychczasowe badania wskazuj¹ na ró nice stê enia pierwiastków w badanych materia³ach alternatywnych w zale noœci od schorzenia, jak równie na statystyczne ró nice pomiêdzy stê eniem we w³osach i paznokciach, co œwiadczy o braku mo liwoœci zamiennego stosowania tych dwóch materia³ów alternatywnych w ocenie nara enia na kadm i o³ów. Niezbêdne s¹ dalsze badania, które wskaza³yby, który z materia³ów alternatywnych, w³osy czy paznokcie jest lepszy w ocenie nara enia na te dwa pierwiastki u pacjentów z nowotworami g³owy i szyi. with the floor of the mouth tumor. In the study of cadmium in larynx and floor of the mouth tumor there was a statistically significant difference between the concentrations in hair and nails. There was a statistically significant difference between lead concentrations in hair and nail samples in the floor of the mouth tumor. High differences of the levels of lead in hair and nails samples were also observed in case of tumor of the larynx and tumor of tonsil palatal, but they were not statistically significant. The already existing study reports suggest that the concentrations of elements differ according to the type of disease and to the kind of the biological sample, what process that it is impossible to use hair and nail samples interchangeably in the evaluation of exposure to lead and cadmium. Further research, indicating which of the two mentioned alternative samples is better in the evaluation of exposure to both elements in patients with head and neck cancer is required. Wstêp Oko³o 30% populacji osób doros³ych na œwiecie pali papierosy. S¹ to osoby po 15 roku ycia. Daje to liczbê 1,1 miliarda palaczy. Szacuje siê, e do roku 2025 liczba ta wzroœnie do oko³o 1,6 miliarda [17,30,33]. Palenie tytoniu jest wa nym czynnikiem z³o onej etiologii wielu schorzeñ cywilizacyjnych, w tym nowotworów z³oœliwych. Tytoñ jest najbardziej znanym czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworów g³owy i szyi. Rak p³askonab³onkowy g³owy i szyi (ang. Head and Neck Squamous Cell Carcinoma - HNSCC) by³ jednym z pierwszych nowotworów zwi¹zanych z mutacj¹ p53 spowodowan¹ przez palenie tytoniu. Uwa a siê, e tytoñ i alkohol razem wyjaœniaj¹ 75% przypadków HNSCC. Wielu autorów potwierdza, e u palaczy wystêpuje 3- do 12-krotnie wiêksze ryzyko HNSCC ni u osób niepal¹cych i wœród tych, które nie pij¹ alkoholu, podczas gdy wzglêdne ryzyko dla palenia mieœci siê w granicach 2-5. W Polsce oko³o 10 mln osób pali regularnie papierosy. Wypalaj¹ oni sztuk papierosów dziennie, ponad 100 milionów rocznie. Oko³o po³owa z tych osób pali d³u- ej ni 20 lat. W Polsce umiera osób rocznie z powodu chorób odtytoniowych [14]. Alkohol etylowy stanowi kolejny czynnik zagro enia powstania raka p³askonab³onkowego g³owy i szyi. Wed³ug danych CBOS z 2008 roku, mê czyÿni pij¹ œrednio 4,5 razy wiêcej alkoholu ni kobiety. Wœród m³odzie- y ok. 3-5% dziewczynek i 10-15% ch³opców mia³o pierwszy kontakt z alkoholem [20]. Na œwiecie iloœæ ludzi spo ywaj¹cych alkohol rozk³ada siê w ró norodny sposób. W krajach Unii Europejskiej szacuje siê, ze 1/4 ludzi regularnie pije alkohol, pocz¹wszy od 6% kobiet i 19% mê czyzn we W³oszech, do 40% kobiet i 64% mê czyzn w Irlandii [22]. W Stanach Zjednoczonych alkohol spo ywany jest przez oko³o po³owê doros³ej populacji, a oko³o milionów ludzi to alkoholicy [16]. Nadmierne i przewlek³e spo ywanie alkoholu prowadzi do uszkodzenia wielu narz¹dów, wywiera ujemny wp³yw na stan zdrowia oraz prowadzi do niekontrolowanych zachowañ. Oprócz palenia papierosów i intensywnego spo ywania alkoholu czynnikami ryzyka powstania raka p³askonab³onkowego g³owy i szyi s¹: niedobór mikroelementów w diecie oraz zaka enia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Nara enie ³¹czne kilku tych czynników wywo³uje synergistyczny efekt w zwiêkszaniu ryzyka raka [42]. W dymie tytoniowym obecnych jest oko- ³o 60 znanych kancerogenów. W jego sk³ad wchodz¹ miêdzy innymi metale ciê kie, tj. kadm i o³ów. Metale w dymie tytoniowym s¹ problemem zdrowia publicznego ze wzglêdu na ich potencjaln¹ toksycznoœæ i rakotwórczoœæ. Kadm jest kumuluj¹cym siê zanieczyszczeniem œrodowiska. Dla populacji ogólnej g³ówn¹ drog¹ nara enia jest droga doustna, a tak e inhalowanie dymu tytoniowego. Zanieczyszczenie œrodowiska mo e prowadziæ do zwiêkszonego pobrania kadmu przez organizm cz³owieka i ewentualnych negatywnych skutków zdrowotnych. Nadmierna ekspozycja na kadm jest zwi¹zana z rozwojem niewydolnoœci oddechowej (nara enie zawodowe), zaburzeniami czynnoœci nerek i osteomalacj¹ (nara enie œrodowiskowe i zawodowe). Kadm jest równie zaanga owany w rozwój ró nych rodzajów nowotworów. Jest on toksycznym metalem wystêpuj¹cym naturalnie w œrodowisku, a tak e w postaci zanieczyszczeñ pochodz¹cych ze Ÿróde³ przemys³owych i rolniczych. ywnoœæ jest g³ównym Ÿród³em pobierania kadmu w populacji osób niepal¹cych. Na biodostêpnoœæ, retencjê i toksycznoœæ ma wp³yw kilka czynników, obejmuj¹cych stan od ywienia, np. niski poziom elaza. Kadm jest wydajnie magazynowany w nerkach (biologiczny okres pó³trwania wynosi lat), a stê enie jest proporcjonalne do tego w moczu (U-Cd) [27]. Kadm nie ma adnych znanych funkcji fizjologicznych i nie oczekuje siê mechanizmów wyewoluowanych do jego selektywnego transportu i homeostazy. Najprawdopodobniej kadm jest nabywany przez mechanizmy transportu rozwiniête dla podstawowych metali. Z w³aœciwoœci fizycznych i chemicznych, metalami tymi s¹ najprawdopodobniej cynk, elazo, mangan, wapñ. W literaturze znaczny zakres okreœla prawdopodobny wskaÿnik absorpcji jelitowej dla kadmu. Dla przyk³adu, szacuje siê miêdzy 3-7% u ludzi i 0,3-3,5% u szczurów. Wartoœci te by³y wykorzystane do wyznaczenia œredniego wskaÿnika absorpcji 5% w ustaleniu bezpiecznego poziomu ekspozycji dla kadmu. Jednak wy- sze wskaÿniki absorpcji kadmu (20-40%) wykazano w bilansowych badaniach. Autorzy zaobserwowali równie podwy szone wskaÿniki wœród osób m³odych i rozwa ano ewentualne wydalanie do ó³ci i wychwyt zwrotny przez kr¹ enie w¹trobowe. Wielu badaczy wykaza³o wp³yw zapasów elaza w organizmie na wskaÿnik absorpcji i obci¹ enie organizmu kadmem. Satarug et al. wykazali krotny wzrost obci¹ enia organizmu kadmem wœród kobiet tajskich, które mia³y niski poziom elaza w porównaniu z tymi w tym samym wieku, ale z prawid³owym poziomem. Kippler et al. stwierdzili zwiêkszone obci¹ enie kadmem wœród kobiet w Bangladeszu zwi¹zane z niskim poziomem elaza tylko wœród tych z adekwatnym statusem cynku. Odwrotna korelacja pomiêdzy elazem w surowicy i kadmem we krwi by³a obserwowana wœród osób badanych z Kanady: mê czyÿni mieli wy sze wartoœci elaza w surowicy, o³owiu we krwi i selenu w surowicy ni kobiety, natomiast kobiety mia³y wy szy poziom miedzi w surowicy i manganu we krwi ni mê czyÿni. Wy szego poziomu manganu we krwi u kobiet mo na siê by³o spodziewaæ, poniewa niski poziom elaza jest zwi¹zany ze zwiêkszeniem wch³aniania manganu. W niektórych badaniach nie wykazano adnego wp³ywu na zapasy elaza w organizmie, ale zosta³y one przeprowadzone w sytuacji przewlek³ego wysokiego nara enia, gdzie transportery metali mog³y byæ prawdopodobnie wysycone metalami. Aktualne dane sugeruj¹ w ten sposób, e transportery metali mog¹ byæ jednym z czynników determinuj¹cych obci¹ enie organizmu kadmem - czynnik, który mo e wyjaœniæ zmiennoœæ poziomu kadmu we krwi obserwowanym przez Björkman et al. w kohorcie 61 par bliÿni¹t jednojajowych i 103 par bliÿni¹t dwujajowych [10,50]. Kadm w warunkach przewlek³ego nara enia, transportowany jest we krwi zwi¹zany g³ównie z metalotionein¹. Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 /

3 Tabela I Stê enie kadmu i o³owiu we w³osach i paznokciach pacjentów z nowotworami g³owy i szyi. The concentration of cadmium and lead in hair and nails of patients with head and neck cancer. Materia³ W³osy Paznokcie Metal Guz dna jamy ustnej Stê enie [mg/g] ± SD Guz jêzyka (n) Guz krtani Guz migda³ka podniebiennego 2 K adm 0,043±0,039 (3) 0,087±0,047 (5) 0,245±0,344 (24) 0,028±0,024 (5) O ³ów 0,984±0,720 (3) 3,236±2,163 (5) 4,187±5,579 (24) 3,536±2,247(5) K adm 0,066±0,049 (3) 0,070±0,017 (5) 0,061±0,065 (24),026±0,024 2, 3 0 (5) 1 O³ów 3,947±2,451 ( 3) 3,285±2,833 (5) 2,369±3,697 (24),301±0,655 Objaœnienia: 1 - ró nica statystycznie istotna w stosunku do stê enia we w³osach, p<0, ró nica statystycznie znamienna w stosunku do guza jêzyka, p<0, ró nica statystycznie znamienna w stosunku do guza krtani, p<0,1 4 - ró nica statystycznie znamienna w stosunku do guza dna jamy ustnej, p<0, ró nica statystycznie znamienna w stosunku do guza jêzyka, p<0,1 n - liczba przypadków SD - odchylenie standardowe 4, 5 1 (5) Metalotioneina jest bia³kiem o niskiej masie cz¹steczkowej wi¹ ¹cym metale, indukowanym przez ekspozycjê na kadm, które odgrywa wa n¹ rolê w metabolizmie i toksykokinetyce kadmu. Indukcja metalotioneiny zale y od dawki i czêstoœci nara enia. Na przyk³ad, osoby pal¹ce mog¹ bardziej prawdopodobnie indukowaæ metalotioneinê, poniewa s¹ wielokrotnie nara ane na kadm z dymu papierosowego. Poprzez wi¹zanie kadmu, metalotioneina mo e chroniæ nerki i inne organy przed toksycznym dzia³aniem tego metalu. W korze nerek, kompleksy kadm-metalotioneina s¹ magazynowane w komórkach kanalików z jedynie niewielk¹ czêœci¹ obci¹ enia organizmu, wydalan¹ wraz z moczem. W rezultacie, kadm gromadzi siê stopniowo wraz z wiekiem w nerkach i innych narz¹dach, choæ badania autopsji wykaza³y, e stê enie w nerkach zmniejsza siê po latach [50,57]. o- ysko stanowi barierê dla kadmu, w przeciwieñstwie do o³owiu i rtêci i bardzo ma³o kadmu (< 10 %) przenika do p³odu. Ponadto, przenikanie kadmu do mleka jest niskie. Tak wiêc, p³ód i noworodek s¹ chronione przed tym metalem [11]. Kobiety maj¹ wy- sze stê enia kadmu skorygowanego o kreatyninê w moczu ni mê czyÿni. Wykazano u nich wiêksze obci¹ enie organizmu kadmem, niezale nie od u ytego biomarkera. Ponadto, biopsja wykaza³a wy szy poziom kadmu w nerkach i w¹trobie u kobiet w porównaniu z mê czyznami. Ta ró nica istnieje, nawet jeœli mê czyÿni wydaj¹ siê spo ywaæ wiêksze iloœci kadmu z diet¹ ni kobiety. Powód wiêkszego obci¹ enia kadmem organizmu kobiet wydaje siê byæ zwi¹zany z wy szym wch³anianiem kadmu w przewodzie pokarmowym [35, 50]. Kadm mo e byæ mierzony we krwi, moczu, w³osach i paznokciach. Wykazano, e kadm w moczu dok³adnie odzwierciedla iloœæ kadmu w organizmie. Iloœæ kadmu we krwi wskazuje na aktualn¹ ekspozycjê. Iloœæ w moczu pokazuje zarówno aktualn¹, jak i przesz³¹ ekspozycjê [6]. Kadm w moczu jest uwa any jako biomarker z wyboru do oceny przewlek³ego nara enia, poniewa ³atwiej odzwierciedla stê enie kadmu w korze nerek. Kadm we krwi równie odzwierciedla d³ugoterminow¹ ekspozycjê, ale jest bardziej podatny na niedawne nara enie [57]. Wydalanie kadmu z ka³em jest wskaÿnikiem dziennego spo ycia, natomiast przez skórê, z potem i œlin¹ wydala siê bardzo niewielka iloœæ Cd [12]. Kadm zwi¹zany z metalotionein¹ (MT) nie dzia³a toksycznie, toksyczne s¹ natomiast wolne jony kadmu, które mog¹ wi¹zaæ siê kowalencyjnie i jonowo z atomami S, H, O2 w elementach makro- i mikrocz¹steczkowych sk³adników komórek. Mog¹ ³¹czyæ siê z innymi bia³kami powoduj¹c zaburzenia ró nych cykli metabolicznych (rozprzê enie fosforylacji oksydacyjnej, hamowanie oddychania tkankowego, aktywnoœci enzymów zwi¹zanych z transportem aktywnym jonów Na i K). Oprócz tego metal ten mo e zmieniaæ metabolizm pierwiastków, które s¹ niezbêdne dla organizmu (tj. Zn, Cu, Fe, Mg, Ca, Se) i przyczyniaæ siê w ten sposób do zmian morfologicznych i czynnoœciowych w okreœlonych narz¹dach. Kadm indukuje tak e peroksydacjê lipidów, hamuje aktywnoœæ oksydaz, zaburza metabolizm wêglowodanów (zmniejsza wydzielanie insuliny). U szczurów dzia³a embriotoksycznie i teratogennie. Powoduje zmiany w materiale genetycznym, g³ównie w chromosomach komórek ssaków [12]. Doustne nara enie na kadm mo e spowodowaæ dzia³ania niepo ¹dane, dotycz¹ce wielu tkanek, w tym nerki, w¹troba, koœci, gruczo³ tarczycy, j¹dra, uk³ad odpornoœciowy i uk³ad sercowo-naczyniowy. Uwa a siê tak- e, e kadm powoduje rozedmê p³uc. Ze wzglêdu na jego wysok¹ przenikalnoœæ przez barierê krew - mózg, kadm ma równie wp³yw na uk³ad nerwowy i mog¹ pojawiæ siê zaburzenia neurologiczne, takie jak trudnoœci w uczeniu siê i nadpobudliwoœæ u dzieci. Parkinsonizm po ostrej ekspozycji na kadm zosta³ opisany przez Okuda et al. i zaburzenia neurochemiczne uk³adu serotoninergicznego u potomstwa w okresie laktacji wykazano u szczurów nara onych na dzia- ³anie niskich poziomów kadmu w wodzie pitnej. W komórkach nerwowych, kadm indukuje stres oksydacyjny, co powoduje uszkodzenie bia³ek, a nastêpnie neurodegeneracjê. Kadm zwiêksza tworzenie wolnych rodników w mózgu i ingeruje w mechanizm obronny komórek przed oksydacj¹. Toksyczne dzia³anie kadmu jest raczej kompleksowe i wci¹ dyskutowane. Niektórzy autorzy sugeruj¹, e kadm indukuje apoptozê w kilku typach komórek i najnowsze badania wskazuj¹, e apoptoza indukowana kadmem mo e byæ hamowana przez Zn i inne inhibitory kaspazy 3. Z drugiej strony, Yuan et al. wykaza³, e kadm blokuje apoptozê indukowan¹ przez chrom w komórkach jajników chomików chiñskich (CHO K1-BH4) poprzez hamowanie kaspazy 3. Tak wiêc wyniki te tworz¹ pytanie, czy kaspazy bior¹ udzia³ w apoptozie [34,40,65]. Kadm uszkadza nerki, p³uca i koœci. Wdychanie du ych iloœci kadmu mo e powa nie uszkodziæ p³uca. Spo ywanie ywnoœci lub picie wody zawieraj¹cych bardzo du e iloœci kadmu powa nie dra ni o³¹dek, prowadz¹c do wymiotów i biegunki [6]. D³ugotrwa³a ekspozycja na mniejsze iloœci kadmu wystêpuj¹ce w powietrzu, ywnoœci lub wodzie prowadzi do gromadzenia kadmu w nerkach i mo liwych chorób nerek. Inne d³ugotrwa³e skutki to uszkodzenie p³uc i kruche koœci [6]. Kadm jest nefrotoksyczny. Pocz¹tkowo powoduje uszkodzenie kanalików nerkowych. Mo e równie powodowaæ uszkodzenie koœci, albo poprzez bezpoœredni wp³yw na tkankê kostn¹ lub poœrednio jako rezultat zaburzenia czynnoœci nerek. Po d³ugotrwa³ej i/lub wysokiej ekspozycji uszkodzenie kanalików mo e prowadziæ do uszkodzenia przes¹czania ze zmniejszonym tempem filtracji k³êbuszkowej, a ostatecznie do niewydolnoœci nerek. Dawka-odpowiedŸ oszacowana za pomoc¹ ro nych wczesnych markerów uszkodzenia nerek okreœli³a U-Cd wskazuj¹ce na wczesne nerkowe efekty pomiêdzy 0,5 a 3 µg Cd/g kreatyniny, podobne do wartoœci wskazuj¹cych na efekt na koœci. Znaczna czêœæ doros³ej populacji niepal¹cych ma stê enie kadmu w moczu 0,5 µg/g kreatyniny lub wy sze na nienara onych obszarach. Dla pal¹cych wartoœæ ta jest znacznie wy sza. Oznacza to brak marginesu bezpieczeñstwa pomiêdzy punktem wyjœcia i poziomem nara enia w populacji ogólnej [27]. Œrodowiskowe nara enie na kadm zmniejsza gêstoœæ koœci poœrednio poprzez hiperkalciuriê wynikaj¹c¹ z dysfunkcji kanalików nerkowych. Oceniono bezpoœredni wp³yw osteotoksyczny kadmu u kobiet. Losowo rekrutowano 294 kobiety (œredni wiek 49,2 lata) z populacji flamandzkiej z œrodowiskowym nara eniem na kadm. Mierzono 24 godzinny poziom kadmu w moczu i we krwi jako wskaÿniki nara enia w ci¹gu ycia i ostatniego nara enia, odpowiednio. Oceniono wielowymiarowy dostosowany zwi¹zek ekspozycji ze specyficznymi markerami resorpcji koœci, hydroksylizylpirydynolin¹ w moczu (hydroxylysylpyridinoline HP) i lizylpirydynolin¹ (LP) w moczu, jak równie wydalanie wapnia, ró ne kalcyotropowe hormony i gêstoœæ koœci przedramienia [52]. U wszystkich kobiet wielkoœæ efektu zwi¹zanego z podwojeniem nara enia wynios³a 8,4% dla HP, 6,9% dla LP, 0,77 mmol/dobê dla wapnia w moczu, - 0,009 g/cm 2 dla gêstoœci bli szego odcinka koœci przedramienia i - 16,8% dla hormonu przytarczyc w surowicy. U 144 kobiet po menopauzie, odpowiadaj¹ce wartoœci wynios³y - 0,01223 g/cm 2 dla gêstoœci dalszej czêœci koœci przedramienia, 4,7% dla kalcytoniny w surowicy i 10,2% dla specy- 796 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10 M. Señczuk-Przyby³owska i wsp.

4 Rycina 1 Stê enia kadmu i o³owiu w próbkach w³osów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej. Concentrations of cadmium and lead in hair and nail samples taken from patients with floor of the mouth tumor. Rycina 2 Stê enia kadmu i o³owiu w próbkach z guzem jêzyka. Concentrations of cadmium and lead in hair and nail samples taken from patients with tongue tumor. ficznej dla koœci fosfatazy alkalicznej. U wszystkich kobiet wielkoœæ efektu zwi¹zanego z podwojeniem ostatniej ekspozycji wynios³a 7,2% dla HP w moczu, 7,2% dla LP w moczu, - 9,0 dla hormonów przytarczyc w surowicy i 5,5% dla kalcytoniny w surowicy. Tylko jedna kobieta mia³a dysfunkcjê kanalików nerkowych (bia³ka wi¹ ¹ce retinol w moczu > 338 µg/dobê) [52]. Z badania tego wynika, e w przypadku braku dysfunkcji nerek, œrodowiskowe nara enie na kadm zwiêksza resorpcjê koœci u kobiet poprzez bezpoœrednie dzia³anie osteotoksyczne ze zwiêkszon¹ kalcuri¹ i reaktywnymi zmianami w hormonach kalcyotropowych [52]. Staessen et al. wykaza³, e niskie œrodowiskowe nara enie na kadm sprzyja osteoporozie i prowadzi do zwiêkszonego ryzyka z³amañ, szczególnie u kobiet po menopauzie. Kobiety s¹ bardziej nara one na wyst¹pienie toksycznoœci kadmu ni mê czyÿni [52, 54]. D³ugotrwa³e nara enie na ma³e dawki kadmu wi¹za³o siê z uszkodzeniem kanalików z utrat¹ zdolnoœci do reabsorpcji sk³adników od ywczych, witamin i minera³ów. Straty te obejmuj¹ cynk i miedÿ wi¹ ¹ce siê z bia³kiem wi¹ ¹cym metale, metalotionein¹ (MT), glukozê, aminokwasy, fosfor, wapñ, ß2-MG i bia³ko wi¹- ¹ce retinol (retinol-binding protein (RBP)). Nieprawid³owe wydalanie bia³ek o niskiej masie cz¹steczkowej, wapnia, aminokwasów, fosforanów i glukozy obserwowane u osób nara onych na kadm wykazuje pewne podobieñstwa z zespo³em Fanconiego, zaburzeniem genetycznym transportu kanalików nerkowych. Poziom kadmu w moczu odzwierciedla obci¹ enie organizmu w czasie d³ugotrwa³ego nara enia przed rozwiniêciem uszkodzenia nerek i kadm we krwi jest uwa any za wskaÿnik bie ¹cej ekspozycji. Jednak e dla osób > 60 roku ycia, kadm we krwi uwa any jest za lepsze oszacowanie obci¹ enia organizmu ni kadm w moczu [50]. Badanie Cadmibel by³o jednym z pierwszych badañ w celu sprawdzenia skutków nara enia na niskie dawki wœród 2327 osób w Belgii w latach Rezultaty pokaza³y, e wydalanie wapnia do moczu wzrasta³o o 10 mg/dobê na ka dy 2-krotny wzrost wydalania kadmu do moczu. Stwierdzono zwiêkszon¹ wra liwoœæ na kadm u osób z cukrzyc¹ [50]. D³ugotrwa³e nara enie na wysokie dawki kadmu powoduje chorobê Itai-itai. Choroba ta dotyczy g³ównie kobiet i charakteryzuje siê ciê kim uszkodzeniem funkcji kanalików i k³êbuszków nerkowych oraz uogólnion¹ osteomalacj¹ i osteoporoz¹, co przyczynia siê do wielu z³amañ i pêkniêæ koœci. Oszacowanie spo ycia kadmu, na podstawie historycznych zawartoœci kadmu w ry u, w chorobie Itai-itai obszaru endemicznego w 1960 roku wynosi³o 600 µg/dobê, a spo ycie w ci¹gu ycia szacowa³o siê na 1580 do 2000 mg kadmu [50,52]. Przekonuj¹ce dowody wi¹ ¹ uszkodzenie kanalików nerkowych ze strat¹ wapnia w moczu, szybk¹ demineralizacj¹ koœci i osteoporoz¹. Akesson et al. wykazali, e uszkodzenie kanalików nerkowych wœród kobiet letnich zwi¹zane by³o z poziomami kadmu we krwi i w moczu odpowiednio 0,38 µg/l i 0,67 µg/g kreatyniny. Uszkodzenie k³êbuszków nerkowych by³o zwi¹zane z kadmem w moczu 0,8 µg/g kreatyniny. W innym badaniu, Akesson et al. wykorzystali tê sam¹ populacjê i wykazali zwi¹zek obci¹ enia organizmu ze zmniejszeniem gêstoœci mineralnej koœci. Dowiedli tak e, e uczestnicy z cukrzyc¹ mieli zwiêkszon¹ podatnoœæ na skutki kadmu na nerki, a tak- e, e kobiety po menopauzie by³y bardziej wra liwe na skutki na koœci wywo³ane kadmem ni kobiety przed menopauz¹. Ryzyko osteoporozy wœród kobiet > 50 roku ycia wzrasta³o o 43% porównuj¹c grupy z zawartoœci¹ kadmu w moczu na poziomie < 0.5 i > 1.0 µg/g kreatyniny. W badaniu prospektywnym flamandzkich kobiet, Schutte et al. stwierdzili wp³yw na koœci wœród tych z 2-krotnym wzrostem obci¹ enia organizmu kadmem, ale nie zosta³y udokumentowane efekty na kanaliki nerkowe w populacji [50,1,2,52]. W badaniach na zwierzêtach wskazano, e m³odsze zwierzêta absorbuj¹ wiêcej kadmu ni doros³e. Stwierdzono równie, e m³ode s¹ bardziej wra liwe ni doros³e na utratê masy kostnej i zmniejszon¹ wytrzyma³oœæ koœci w przypadku nara- enia na kadm [6]. Kadm jest szeroko rozpowszechnionym toksycznym i kancerogennym metalem. W pracach badawczych, nara enie na kadm zwi¹zane by³o ze zwiêkszeniem œmiertelnoœci z powodu wszystkich przyczyn, a tak e œmiertelnoœci z powodu nowotworów, w tym p³uc, prostaty i nerek. Badania przeprowadzone na populacji zamieszkuj¹cej silnie zanieczyszczone obszary wykaza³y zwi¹zek miêdzy kadmem a zwiêkszonym ryzykiem umieralnoœci z powodu nowotworu, choroby sercowo - naczyniowej czy wszystkich innych przyczyn. Jakkolwiek, uczestnicy badañ byli nara eni na stosunkowo wysoki poziom kadmu. Skutki œmiertelnoœci nara enia na kadm nie s¹ dobrze opisane w populacjach ogólnych nara onych na mniejsze poziomy tego metalu [35]. Mimo, e rudy o³owiu wystêpuj¹ naturalnie jako minera³y w skorupie ziemskiej, poziomy o³owiu we krwi cz³owieka s¹ doœæ niskie w przypadku braku dzia³alnoœci przemys³owej. Szeroki zakres i d³ugotrwa³e prowadzenie dzia³alnoœci przemys³owej z o³owiem przez tysi¹clecia spowodowa³o, e o³ów sta³ siê powszechnym przemys³owym zanieczyszczeniem. O³ów w organizmie jest obecny w 2% we krwi (t1/2 35 dni) i 95% w koœciach i zêbinie (t1/ lat). O³ów we krwi mo e pozostawaæ na podwy szonym Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 /

5 Rycina 3 Stê enia kadmu i o³owiu w próbkach z guzem krtani. Concentrations of cadmium and lead in hair and nail samples taken from patients with laryngeal tumor. Rycina 4 Stê enia kadmu i o³owiu w próbkach z guzem migda³ka podniebiennego. Concentrations of cadmium and lead in hair and nail samples taken from patients with palatal tonsil tumor. poziomie przez wiele lat po przerwaniu d³ugotrwa³ej ekspozycji ze wzglêdu na redystrybucjê z koœci. Ostatnie badania epidemiologiczne wykazuj¹ pozytywny zwi¹zek miêdzy o³owiem we krwi a œmiertelnoœci¹, zarówno z powodu przyczyn ogólnych, chorób uk³adu kr¹ enia, a w niektórych badaniach - nowotworów. G³ówne drogi nara enia i absorpcji o³owiu nastêpuj¹ drog¹ pokarmow¹ i oddechow¹ (inhalacje). Absorpcja w jelitach jest czêœciowa, uzale niona od formy fizycznej, rodzaju zwi¹zku chemicznego o³owiu, a tak e od obecnoœci innych kationów wystêpuj¹cych w sk³adnikach od ywczych i dietetycznych, takich jak elazo i cynk. Mechanizm cz¹steczkowy absorpcji przez p³uca jest nieznany, ale powszechnie wiadomo, e jeœli forma fizyczna jest respirabilnej wielkoœci (tj. < 1 µm, tak jak py³ o³owiu generowany przez spalanie farby o³owiowej), wch³anianie jest wydajne (>90%). Cz¹steczki o³owiu o œrednicy > 2,5 µm osadzaj¹ siê w orzêsionych obszarach nosogard³a i tchawicooskrzeli dróg oddechowych, gdzie s¹ przesuwane do przewodu pokarmowego przez ruch rzêsek i nastêpnie wch³aniane w jelitach [23,46,63,]. O³ów znajduje siê we wszystkich narz¹dach i tkankach; przechodzi równie przez barierê krew-mózg i ³o ysko. Na poziomie molekularnym o³ów wi¹ e siê z wieloma bia³kami, a zw³aszcza grupami tiolowymi i karboksylowymi, naœladuje tak e wapñ w wielu szlakach biologicznych [23,31]. Wiêkszoœæ (75-95%) o³owiu w organizmie znajduje siê w koœciach, gdzie okres pó³trwania wynosi 5-19 lat. Pomiary o³owiu w koœciach wskazuj¹ na skumulowane, d³ugoterminowe nara enie i s¹ najlepszym wyznacznikiem do badañ przewlek³ych efektów. Okres pó³trwania o³owiu we krwi wynosi oko³o 1 miesi¹ca; poziom we krwi jest powi¹zany z aktualn¹ ekspozycj¹. O³ów jest uwalniany z koœci poprzez resorpcjê, na przyk³ad co nastêpuje z wiekiem, a to przyczynia siê do poziomów ustalanych we krwi. Osoby starsze w kohorcie NHANES III by³y bardziej prawdopodobnie nara one na wy sz¹ skumulowan¹ ekspozycjê na o³ów i na ich poziomy o³owiu we krwi mo e nieproporcjonalnie wp³ywaæ uwalnianie o³owiu z zapasów w koœciach w porównaniu do osób m³odszych [51]. O³ów powoduje zaburzenia uk³adu krwiotwórczego poprzez zaburzenia syntezy hemu. Hamuje syntezê hemoglobiny i skraca ycie krwinek czerwonych. Pobudza erytropoezê, a w póÿniejszych stadiach powoduje retikulocytozê i niedokrwistoœæ. Uszkadza uk³ad nerwowy oraz czynnoœæ nerek, powoduje zaburzenia uk³adu pokarmowego. Metal ten wywiera wp³yw na enzymy zawieraj¹ce hem, cytochrom P-450 oraz hydroksylazê w nerkach. Zaburza czynnoœæ Na,K-ATPazy i Ca- ATPazy w mitochondriach [12]. Powoduje zaburzenia czynnoœciowe w¹troby oraz zwiêksza aktywnoœæ aminotransferazy asparaginowej (AspAT). Zwiêksza tak e aktywnoœæ arginazy. Uszkadza obwodowy uk³ad nerwowy poprzez wp³yw na w³ókna ruchowe, powoduj¹c odcinkow¹ demielinizacjê lub zmiany zwyrodnieniowe aksonu, a w efekcie pora enie prostowników i opadanie rêki [12]. O³ów mo e uszkodziæ uk³ad nerwowy, nerki i uk³ad rozrodczy [5]. Efekty dzia³ania o³owiu s¹ takie same, bez wzglêdu, czy dostanie siê do organizmu drog¹ oddechow¹, czy pokarmow¹. O³ów mo e oddzia³ywaæ na ka dy narz¹d i uk³ad w organizmie. G³ównym celem dla toksycznoœci o³owiu jest uk³ad nerwowy, u doros³ych i dzieci. D³ugotrwa³a ekspozycja doros³ych mo e spowodowaæ gorsze wyniki niektórych badañ, które oceniaj¹ funkcje uk³adu nerwowego. Mo e równie powodowaæ os³abienie w palcach, nadgarstkach i kostkach. Ekspozycja na o³ów powoduje równie ma³y wzrost ciœnienia krwi, zw³aszcza u osób w œrednim wieku i osób starszych i mo e powodowaæ anemiê. Nara enie na wysokie iloœci o³owiu mo e spowodowaæ powa ne uszkodzenie mózgu i nerek u doros³ych i dzieci i ostatecznie zgon. U kobiet ciê arnych, wysokie poziomy nara enia na o³ów mog¹ spowodowaæ poronienie. U mê czyzn mo e doprowadziæ do uszkodzenia narz¹dów odpowiedzialnych za produkcjê nasienia [5, 12, 48]. Dzieci s¹ bardziej podatne na zatrucia o³owiem ni doroœli. U dziecka nara onego na du e iloœci o³owiu mo e rozwin¹æ siê anemia, ciê kie bóle brzucha, os³abienie miêœni i uszkodzenie mózgu. Jeœli dziecko nara one jest na mniejsze iloœci o³owiu, mog¹ wyst¹piæ znacznie mniej powa ne efekty dotycz¹ce krwi i funkcji mózgu. Nawet na znacznie ni szych poziomach ekspozycji, o³ów mo e wp³ywaæ na umys³owy i fizyczny rozwój. Ekspozycja na o³ów jest bardziej niebezpieczna dla m³odych osób i nienarodzonych dzieci. Szkodliwe skutki ekspozycji kobiet ciê arnych obejmuj¹ przedwczesne porody, obni on¹ urodzeniow¹ masê cia³a, zmniejszenie sprawnoœci umys³owej u noworodka, trudnoœci w nauce, zahamowanie wzrostu ma³ych dzieci. Te efekty s¹ czêstsze, jeœli matka lub dziecko by³y nara one na wysoki poziom o³owiu. Niektóre z tych efektów mog¹ utrzymywaæ siê nawet po okresie dzieciñstwa [5,12,48]. Coraz wiêcej dowodów wskazuje, e o³ów wi¹ e siê z szeregiem stanów zdrowotnych, które s¹ równie przyczyn¹ zaburzeñ funkcji poznawczych, w tym nadciœnienie têtnicze, podwy szony poziom homocysteiny, 798 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10 M. Señczuk-Przyby³owska i wsp.

6 objawy psychiczne [23]. Dwa wa ne nawyki - konsumpcja tytoniu i alkoholu - by³y zwi¹zane z ryzykiem wyst¹pienia chorób uk³adu kr¹ enia i skutków na funkcje poznawcze. Liczne badania konsumpcji tytoniu i alkoholu i ich zwi¹zków z funkcj¹ poznawcz¹ s¹ sprzeczne [23]. Efekty toksyczne nara enia na wysoki poziom o³owiu wœród doros³ych w pracy i w wyniku zatruæ obejmuj¹ zaburzenia neurologiczne i zaburzenia czynnoœci nerek jak równie wp³yw na inne narz¹dy [4]. Œrodowiskowe nara enie na o³ów - ekspozycja znacznie ni sza ni ta wystêpuj¹ca w œrodowisku pracy - jest zwi¹zane z d³ugo utrzymuj¹cymi siê skutkami ubocznymi, w szczególnoœci na ciœnienie têtnicze krwi, funkcje nerek, funkcje poznawcze. Najnowsze badania sugeruj¹, e nawet poziomy o³owiu we krwi, które s¹ obecnie typowe u mieszkañców Stanów Zjednoczonych, s¹ zwi¹zane z zaburzeniami czynnoœci nerek i chorob¹ têtnic obwodowych [37-38,51,58,64]. O³ów wydaje siê zmniejszaæ odpornoœæ i zwiêkszaæ œmiertelnoœæ zwierz¹t doœwiadczalnych. Os³abia produkcjê przeciwcia³. Istniej¹ pewne dowody sugeruj¹ce, e pracownicy, u których stê enie o³owiu we krwi wynosi³o µg/100 ml mog¹ byæ bardziej podatni na przeziêbienia, ale w przypadku maj¹cych stê enie o³owiu we krwi na poziomie <50 µg/100 ml nie wykazano znacz¹cych zmian immunologicznych. Zwiêkszony procent i wzrost bezwzglêdnej liczby limfocytów B by³ obserwowany u pracowników, u których stê enie o³owiu we krwi wynosi³o >50 µg/100 ml [18]. Zmiany nowotworowe, w tym nowotwory g³owy i szyi zwi¹zane s¹ z nara eniem na czynniki œrodowiskowe. W wielu badaniach wykazano, e palenie tytoniu jest wa - nym czynnikiem etiologicznym w chorobach nowotworowych. Dym tytoniowy zawiera wiele grup zwi¹zków o udowodnionym dzia- ³aniu toksycznym i kancerogennym. Jedn¹ z grup s¹ metale ciê kie, takie jak toksyczny o³ów czy kancerogenny kadm. Celem pracy by³o zbadanie poziomów tych dwóch metali we w³osach i paznokciach stanowi¹cych materia³y alternatywne w stosunku do krwi i moczu pacjentów z nowotworami g³owy i szyi. Materia³ i metody Zgodê na przeprowadzenie badañ wyda³a Komisja Bioetyczna przy Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu nr 670/08 w dniu r. Grupê badan¹ stanowili pacjenci Kliniki Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu (SPSK nr 2) z nowotworami g³owy i szyi. Pacjentów stanowi³o 37 mê czyzn z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka, guzem krtani, b¹dÿ guzem migda³ka podniebiennego. Wszyscy pacjenci wyrazili zgodê na udzia³ w badaniu oraz otrzymali niezbêdne dla nich informacje, dotycz¹ce celu prowadzonych badañ. W badaniach zastosowano metodê ankietow¹ z wykorzystaniem opracowanego w Laboratorium Badañ Œrodowiskowych Katedry i Zak³adu Toksykologii UM kwestionariusza ankiety. Jako materia³ biologiczny w niniejszym badaniu wykorzystano w³osy i paznokcie. W³osy - od osób, które nie farbuj¹ w³osów; próbki w³osów pobierano z okolic potylicy. W przypadku osób, które farbuj¹ w³osy pobierano kilka porcji w ró nych miejscach z ty³u g³owy i odcinano fragmenty w³osów z odrostów. W miarê mo liwoœci próbki odcinano za pomoc¹ no yczek ceramicznych. Pobierano zawsze nieco wiêcej w³osów, by uwzglêdniæ niewielkie straty podczas przygotowywania (mycie, ciêcie na drobno). Optymalna odwa ka próbki wynosi³a ok. 0,2 g. Po myciu w³osy krojono na odcinki ok. 0,5-1 cm. Paznokcie - od osób, które nie maluj¹ paznokci; próbki pobierano z obu r¹k i nóg. Iloœæ próbki zale y od tego czy jest to mê czyzna czy kobieta. Z regu³y, paznokcie od mê czyzn s¹ wiêksze i grubsze. W takim przypadku wystarcz¹ 2-3 paznokcie. Od kobiet nale y pobraæ wiêcej paznokci. Sumaryczna masa próbki musi byæ co najmniej 0,7-0,1 g. Rozdrobnienie przewidywano tak e po procesie mycia próbki. Próbki poddano procesowi mycia za pomoc¹ 1% Tritonu, wody oraz metanolu. Po zakoñczeniu mycia, próbki przenoszono do naczynek wagowych i suszono. Próbki w³osów i paznokci poddano mineralizacji, a nastêpnie oznaczaniu iloœciowemu metod¹ ICP-MS. Mineralizacjê prowadzono w mineralizatorze ciœnieniowym firmy Mars 5X (Cem-USA), nastêpnie oznaczanie przeprowadzono za pomoc¹ spektrometru ICP-MS Elan DRC-e z analizatorem kwadrupolowym - Perkin- Elmer, Germany. Wyniki Pacjentów stanowi³o 37 mê czyzn z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka, guzem krtani i guzem migda³ka podniebiennego. Wszyscy pacjenci palili tytoñ lub nadal pal¹. W trakcie badania tylko 4 pacjentów pali³o nadal papierosy. Wszyscy pili lub nadal pij¹ alkohol. Pacjenci mieli w trakcie badania 40 lub wiêcej lat. Wiêkszoœæ pacjentów pochodzi³a z miasta poni ej mieszkañców oraz ze wsi, tylko trzech pacjentów zamieszkiwa³o miasto powy ej mieszkañców. W próbkach w³osów i paznokci oznaczono stê enia kadmu i o³owiu. Pierwszy etap analizy dotyczy³ mineralizacji prób w aparacie MARS 5X, CEM, a nastêpnie oznaczano iloœciowo metale za pomoc¹ spektrometru ICP-MS Elan DRC-e z analizatorem kwadrupolowym. Oznaczone stê enia kadmu i o³owiu w próbkach w³osów i paznokci w przypadku poszczególnych nowotworów przedstawiono w tabeli 1. W grupie pacjentów z guzem dna jamy ustnej przy pomiarze stê enia o³owiu w paznokciach stwierdzono ró nicê statystycznie istotn¹ w stosunku do stê enia we w³osach przy poziomie istotnoœci p<0,05 (Tabela 1). U pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego przy pomiarze stê enia kadmu we w³osach stwierdzono ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza jêzyka przy poziomie istotnoœci p<0,05 (tabela I). W grupie osób z guzem migda³ka podniebiennego przy pomiarze stê enia kadmu w paznokciach stwierdzono ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza jêzyka przy poziomie istotnoœci p<0,05 oraz ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza krtani przy poziomie istotnoœci p<0,1 (tabela I). W grupie pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego przy pomiarze stê enia o³owiu w paznokciach stwierdzono ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza dna jamy ustnej przy poziomie istotnoœci p<0,05 oraz ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza jêzyka przy poziomie istotnoœci p<0,1 (tabela I). Œrednie stê enia kadmu i o³owiu w próbkach z guzem dna jamy ustnej przedstawia rycina 1. Wykazano wy sze stê enie kadmu w próbkach paznokci ni w³osów. W przypadku o³owiu zaobserwowano statystycznie istotne wiêksze stê enie w paznokciach ni we w³osach. Œrednie stê enia kadmu i o³owiu w próbkach z guzem jêzyka przedstawia rycina 2. Stê enie kadmu w tym przypadku jest wiêksze w próbkach w³osów ni paznokci. Stê enie o³owiu w próbkach w³osów i paznokci jest porównywalne. Œrednie stê enia kadmu i o³owiu w próbkach z guzem krtani przedstawia rycina 3. Stê enie kadmu jest wiêksze w próbkach w³osów ni paznokci. Stê enie o³owiu jest równie wy sze w próbkach w³osów ni paznokci. Œrednie stê enia kadmu i o³owiu w próbkach z guzem migda³ka podniebiennego przedstawia rycina 4. Wykazano, e stê enie kadmu jest nieznacznie wiêksze w próbkach w³osów ni paznokci. Stê enie o³owiu jest wiêksze w próbkach w³osów ni paznokci. Œrednie stê enia kadmu w próbkach z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka, guzem krtani i guzem migda³ka podniebiennego przedstawia rycina 5. W przypadku pacjentów z guzem krtani obserwuje siê wiêksze stê enie kadmu we w³osach w stosunku do innych nowotworów. Stê enie kadmu w paznokciach jest natomiast zbli one do stê eñ tego metalu w próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej i guzem jêzyka. Stê enie kadmu w próbkach w³osów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego jest mniejsze od stê eñ tego metalu we w³osach i paznokciach pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka i guzem krtani. Zaobserwowano statystycznie znamienne mniejsze stê enie kadmu w próbkach w³osów pobranych od pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego w stosunku do próbek w³osów od pacjentów z guzem jêzyka. Wykazano równie statystycznie znamienne mniejsze stê enie tego metalu w próbkach paznokci od pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego w stosunku do próbek paznokci od pacjentów z guzem jêzyka i guzem krtani. Œrednie stê enia o³owiu w próbkach w³osów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka, guzem krtani i guzem migda³ka podniebiennego przedstawia Rycina 6. Najwy sze stê enie o³owiu w próbkach w³osów zaobserwowano w przypadku guza krtani. Najni sze stê enie tego metalu w próbkach w³osów wystêpuje u pacjentów z guzem dna jamy ustnej, u których z kolei zaobserwowano najwy sze stê enie o³owiu w próbkach paznokci. W próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej otrzymano ró nicê statystycznie istotn¹ w stosunku do stê enia we w³osach. Najni sze Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 /

7 Rycina 5 Stê enia kadmu w próbkach z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka, guzem krtani i guzem migda³ka podniebiennego. Concentrations of cadmium in hair and nail samples taken from patients with floor of the mouth tumor, tongue tumor, tumor of the larynx and palatal tonsil tumor. Rycina 6 Stê enia o³owiu w próbkach z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka, guzem krtani i guzem migda³ka podniebiennego. Concentrations of lead in hair and nail samples taken from patients with floor of the mouth tumor, tongue tumor, tumor of the larynx and palatal tonsil tumor. stê enie o³owiu w paznokciach wystêpuje u chorych z guzem migda³ka podniebiennego. Wykazano statystycznie znamienne mniejsze stê enie tego metalu w próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego w stosunku do próbek paznokci od pacjentów z guzem dna jamy ustnej i guzem jêzyka. Omówienie Co najmniej 75% nowotworów g³owy i szyi jest zwi¹zane z paleniem papierosów i spo yciem alkoholu. Dok³adne zrozumienie zwi¹zku ka dego z tych czynników podczas abstynencji w stosunku do drugiego z ryzykiem nowotworu g³owy i szyi jest niezbêdne, by wyjaœniæ mechanizm kancerogenezy g³owy i szyi, i aby oceniæ skutecznoœæ interwencji maj¹cych na celu kontrolê obu czynników ryzyka [21]. Mimo, e co najmniej 75% nowotworów g³owy i szyi zdiagnozowanych w uprzemys³owionych regionach jest zwi¹zanych z paleniem papierosów i spo ywaniem alkoholu, poszczególny wk³ad tych czynników ryzyka dla niebezpieczeñstwa nowotworów g³owy i szyi jest niejasny, poniewa te dwa nawyki s¹ silnie ze sob¹ powi¹zane [3,21]. Metale zawarte w dymie tytoniowym odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w patofizjologii prawie wszystkich chorób spowodowanych paleniem: nowotworów, przewlek³ych obturacyjnych chorób p³uc, chorób uk³adu kr¹ enia, zwyrodnieñ siatkówki, zaburzeñ neurologicznych, zaburzeñ czynnoœci nerek, zwyrodnieñ koœci, zaburzeñ uk³adu immunologicznego i problemów podczas rozwoju zarodka. Zasadniczo, metale dymu tytoniowego i selen w iloœciach dostarczanych przez palenie papierosów mog¹ byæ podzielone na: niesklasyfikowane jako niebezpieczne dla zdrowia cz³owieka (glin, mangan, nikiel, rtêæ, wanad), niebezpieczne z powodu kumulacji w obiegu/innych narz¹dach (kadm, chrom, o³ów), niebezpieczne ze wzglêdu na poœredni¹ regulacjê w dó³ (ang. down-regulation) (selen) i nieokreœlone (miedÿ, cynk). Regulacja w dó³ niektórych pierwiastków (selen, cynk) ma szczególne znaczenie, poniewa podkreœla, e: (I) metale konkuruj¹ ze sob¹ o miejsca akceptorowe oraz, e (II) przez takie same lub podobne mechanizmy metale toksyczne mog¹ równie interferowaæ z kationami o wysokim znaczeniu fizjologicznym (np. wapñ i o³ów) [7]. Oprócz znanego zwi¹zku pomiêdzy paleniem tytoniu i rakiem p³uca, w du ych badaniach epidemiologicznych wykazano zwi¹zek palenia z kilkoma innymi nowotworami, zarówno ze wzglêdu na bezpoœredni kontakt produktów palenia ze specyficznymi narz¹dami, b¹dÿ nara enia organu poprzez krew. D³uga lista nowotworów zwi¹zanych z paleniem tytoniu obejmuje nos, jamê ustn¹, czêœæ ustn¹ gard³a, czêœæ krtaniow¹ gard³a, krtañ, prze³yk, trzustkê, pêcherz moczowy, nerki, o³¹dek, w¹trobê, jelito grube, szyjkê macicy i bia³aczkê szpikow¹ [56]. Dym tytoniowy zawiera metale, które s¹ katalizatorami i mog¹ przyspieszaæ procesy fizjologiczne, co prowadzi do stresu oksydacyjnego (np. miedÿ w reakcji Fentona) i w konsekwencji do uszkodzeñ i stanu zapalnego, co ponownie prowadzi do chorób sercowo - naczyniowych, nowotworów, chorób zwyrodnieniowych i starzenia siê [7]. Kadm wykazuje dzia³anie rakotwórcze. Metal ten mo e indukowaæ wiele typów nowotworów (np. nerek, prostaty, trzustki, j¹der). Ze wzglêdu na to, e stanowi g³ówny czynnik nowotworowy dymu tytoniowego, zwiêksza u ludzi ryzyko wyst¹pienia raka p³uca. Jeden papieros zawiera 1 µg Cd, z czego 10% dostaje siê do p³uc podczas palenia [17]. Przeprowadzone badania epidemiologiczne wykaza³y zwi¹zek miêdzy nara eniem na kadm (drog¹ oddechow¹ i pokarmow¹) a wystêpowaniem nowotworów u ludzi. International Agency for Research on Cancer - IARC (Miêdzynarodowa Agencja Badañ nad Rakiem) w 1993 r. umieœci³a kadm na czele listy czynników rakotwórczych u ludzi, a jony Cd (II) zosta³y zaliczone do klasy I substancji kancerogennych [13, 19,24,53,61,60]. Badania w³asne wykaza³y, e w przypadku guza krtani obserwuje siê znacznie wiêksze stê enie kadmu we w³osach w stosunku do innych nowotworów. Stê enie kadmu w paznokciach jest natomiast zbli one do stê eñ tego metalu w próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej i guzem jêzyka. Stê enie kadmu w próbkach w³osów i paznokci pobranych od pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego jest wyraÿnie mniejsze od stê eñ tego metalu we w³osach i paznokciach pacjentów z guzem dna jamy ustnej, guzem jêzyka i guzem krtani (rycina 5). W próbkach w³osów pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego otrzymano ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza jêzyka, natomiast w próbkach paznokci tych pacjentów otrzymano ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza jêzyka oraz ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza krtani (tabela I). Mo e to œwiadczyæ o tym, e kadm ma zró - nicowany wp³yw na powstawanie nowotworów w obrêbie g³owy i szyi. Wiêksze stê enia kadmu w próbkach w³osów i paznokci u pacjentów z guzem jêzyka i guzem krtani ni u pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego mog¹ œwiadczyæ o najsilniejszym wp³ywie tego metalu na kancerogenezê wymienionych nowotworów, tj. guza jêzyka i guza krtani. W du ych dawkach kadm ma 800 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10 M. Señczuk-Przyby³owska i wsp.

8 s³ab¹ bezpoœredni¹ aktywnoœæ genotoksyczn¹ [36].Uszkodzenia DNA, tj. mutacje, aberracje chromosomowe, fragmentacja nici s¹ wynikiem poœredniego dzia³ania tego metalu [15]. Z wielu przeprowadzonych badañ wynika, e kancerogenne dzia³anie kadmu jest zwi¹zane ze stresem oksydacyjnym, jaki powstaje w komórkach, które s¹ nara- one na jego dzia³anie i os³abieniem w nich obronnych mechanizmów antyoksydacyjnych [43]. Przy obni onym potencjale antyoksydacyjnym w komórkach nadmiar reaktywnych form tlenu (RFT) sprzyja aktywacji protoonkogenów, prowadz¹c do nadmiernego wytwarzania produktów bia³kowych stymuluj¹cych proliferacjê [8, 9, 28]. Os³abienie obronnych mechanizmów antyoksydacyjnych mo e byæ wynikiem interakcji kadmu z cynkiem, miedzi¹, elazem lub selenem czego efektem jest obni enie aktywnoœci enzymów antyoksydacyjnych: dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy i peroksydazy glutationowej [13,29]. Waisberg et al. [62] wykazali, e mechanizm kancerogennego dzia³ania kadmu mo e wynikaæ z zak³ócenia sygnalizacji miêdzykomórkowej i uszkodzeñ cytoszkieletu prowadz¹cych do zmian w adhezji komórek odgrywaj¹cej g³ówn¹ rolê w regulacji wzrostu, ró nicowania siê i migracji komórki. Jest to zwi¹zane ze zdolnoœci¹ kadmu do modyfikacji E-kadheryn i ß- katenin, które odpowiadaj¹ za integralnoœæ tkanek. E-kadheryny s¹ transb³onowymi glikoproteinami odpowiedzialnymi za prawid³owe przyleganie komórek w tkance. ß-Kateniny s¹ cz¹steczkami sygnalizacyjnymi w komórce, które mog¹ siê przemieszczaæ do j¹dra i wi¹zaæ z czynnikami transkrypcyjnymi zmieniaj¹cymi ekspresjê wielu genów, m. in. c-jun i c-myc [28,60,62]. Kadm zastêpuje jony wapnia w glikoproteinie b³onowej - E-kadherynie. E-Kadheryny maj¹ dwie domeny: zewn¹trzkomórkow¹ wi¹ ¹c¹ jony wapnia i wewn¹trzkomórkow¹, która poprzez ß-kateniny zapewnia po³¹czenie ze szkieletem komórki. Zastêpowanie wapnia przez kadm prowadzi do zmian w konformacji E-kadheryn, czego efektem jest niszczenie po³¹czeñ miêdzykomórkowych i aktywacja ß-katenin, niekontrolowana proliferacja i zaburzenia apoptozy, co sprzyja powstawaniu nowotworów [41,45,44]. The International Agency for Research on Cancer zaklasyfikowa³a o³ów nieorganiczny jako prawdopodobnie kancerogenny u ludzi (grupa 2A) w oparciu o ograniczone dowody u ludzi i oczywiste dowody u zwierz¹t. O³ów organiczny pozosta³ niesklasyfikowany ze wzglêdu na niewystarczaj¹c¹ iloœæ dowodów na dzia³anie rakotwórcze u ludzi i zwierz¹t (grupa 3) [25]. Zaobserwowano zwiêkszone ryzyko wyst¹pienia guzów mózgu u osób zawodowo nara onych na dzia³anie o³owiu [47,59]. W badaniach epidemiologicznych wykazano s³aby zwi¹zek miêdzy nara eniem na o³ów nieorganiczny a wyst¹pieniem raka p³uca, o³¹dka, oraz w mniejszym stopniu, nowotworów nerek i mózgu [25,26, 49,55]. W badaniu przeprowadzonym przez Rousseau et al. [49] wykazano znacznie podwy szony iloraz szans miêdzy nara eniem na o³ów organiczny a wyst¹pieniem raka o³¹dka. Jak przedstawiono na rycinie 6 najwy sze stê enie o³owiu w próbkach w³osów obserwuje siê w przypadku guza krtani. Najni sze stê enie tego metalu w próbkach w³osów wystêpuje u pacjentów z guzem dna jamy ustnej, u których z kolei obserwuje siê najwy sze stê enie o³owiu w próbkach paznokci. Najni sze stê enie o³owiu w paznokciach wystêpuje u chorych z guzem migda³ka podniebiennego (rycina 6). W próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem dna jamy ustnej otrzymano ró nicê statystycznie istotn¹ w stosunku do stê enia we w³osach (tabela I). W próbkach paznokci pobranych od pacjentów z guzem migda³ka podniebiennego otrzymano ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza dna jamy ustnej oraz ró nicê statystycznie znamienn¹ w stosunku do guza jêzyka (tabela I). Mo e to œwiadczyæ o udziale o³owiu w patogenezie powstawania nowotworów w obrêbie g³owy i szyi, a konkretnie guza dna jamy ustnej i guza jêzyka. Badania potwierdzaj¹ce wp³yw o³owiu na kancerogenezê nowotworów w obrêbie g³owy i szyi wymagaj¹ kontynuacji. Wszyscy pacjenci podczas badania byli palaczami tytoniu b¹dÿ by³ymi palaczami. Niezbêdne s¹ dalsze badania by potwierdziæ uzyskane wyniki i wp³yw metali, tj. kadmu i o³owiu, na patogenezê powstawania nowotworów w obrêbie g³owy i szyi, a konkretnie guza dna jamy ustnej, guza jêzyka, guza krtani i guza migda³ka podniebiennego. Wnioski 1. Stê enie kadmu i o³owiu we w³osach, jak i paznokciach u pacjentów z poszczególnymi guzami (dna jamy ustnej, jêzyka, krtani, migda³ka podniebiennego) by³o zró - nicowane. Maksymalne stê enie kadmu i o³owiu zaobserwowano we w³osach pacjentów z rakiem krtani, w przypadku o³owiu obserwowano równie wysokie stê enie w paznokciach pacjentów z guzem dna jamy ustnej. 2. W przypadku kadmu ró nice statystycznie znamienne pomiêdzy stê eniem we w³osach i paznokciach zaobserwowano w przypadku guza dna jamy ustnej i krtani. 3. Dla o³owiu ró nice statystycznie znamienne pomiêdzy stê eniem we w³osach i paznokciach zaobserwowano w przypadku guza dna jamy ustnej, natomiast znaczne ró nice wykazano równie w przypadku guza krtani i migda³ka podniebiennego, ale ze wzglêdu na du ¹ rozbie noœæ wyników nie by³y one statystycznie istotne. 4. Dotychczasowe badania wskazuj¹ na ró nice stê enia pierwiastków w badanych materia³ach alternatywnych w zale noœci od schorzenia, jak równie na statystyczne ró - nice pomiêdzy stê eniem we w³osach i paznokciach, co œwiadczy o braku mo liwoœci zamiennego stosowania tych dwóch materia³ów alternatywnych w ocenie nara enia na kadm i o³ów. 5. Niezbêdne s¹ dalsze badania, które wskaza³yby, który z materia³ów alternatywnych, w³osy czy paznokcie jest lepszy w ocenie nara enia na te dwa pierwiastki u pacjentów z nowotworami g³owy i szyi. Piœmiennictwo 1. Akesson A., Lundh T., Vahter M. et al.: Tubular and glomerular kidney effects in Swedish women with low environmental cadmium exposure. Environ. Health Perspect. 2005, 113, Akesson A., Bjellerup P., Lundh T. et al.: Cadmiuminduced effects on bone in a population-based study of women. Environ. Health Perspect. 2006, 114, Applebaum K.M., McClean M.D., Nelson H.H. et al.: Smoking modifies the relationship between XRCC1 haplotypes and HPV16-negative head and neck squamous cell carcinoma. Int. J. Cancer. 2009, 124, ATSDR. Toxicological Profile for Lead. Atlanta, GA: Agency for Toxic Substances and Disease Registry ATSDR: Division of Toxicology and Environmental Medicine ToxFAQsTM, 2007, gov/tfacts13.pdf 6. ATSDR: Division of Toxicology and Environmental Medicine ToxFAQsTM, 2008, gov/tfacts5.html 7. Bernhard D., Rossmann A., Wick G.: Metals in Cigarette Smoke. Life. 2005, 57, Beyersmann D., Hechtenberg S.: Cadmium, Gene Regulation, and Cellular Signalling in Mammalian Cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1997, 144, Beyersmann D.: Effects of carcinogenic metals on gene expression. Toxicol. Lett. 2002, 127, Björkman L., Vahter M., Pedersen N.L.: Both the environ-ment and genes are important for concentrations of cadmium and lead in blood. Environ. Health Perspect. 2000, 108, Cao Y., Chen A., Radcliffe J. et al.: Postnatal Cadmium Exposure, Neurodevelopment, and Blood Pressure in Children at 2, 5, and 7 Years of Age. Environ. Health Perspect. 2009, 117, Chmielnicka J.: Toksycznoœæ metali i pó³metali (metaloidów). W: W. Señczuk: Toksykologia wspó³czesna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa Czeczot H., Skrzycki M.: Cadmium - element completely unnecessary for the organism. Postepy Hig. Med. Dosw. (online), 2010, 64, Doroszyñska-Tomczyk M.: Analiza wp³ywu palenia papierosów na wystêpowanie wybranych chorób g³owy i szyi. Przegl. Lek. 2007, 64, Filipic M., Fatur T., Vudrag M.: Molecular mechanisms of cadmium induced mutagenicity. Hum. Exp. Toxicol. 2006, 25, Flier J. S., Underhill L. H., Saul Lieber Ch.: Medical disorders of alcoholism. The New Engl. J. Med. 1995, Florek E., Piekoszewski W.: Toksycznoœæ substancji uzale niaj¹cych. W: W. Señczuk: Toksykologia wspó³czesna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa Gidlow D.A.: Lead toxicity. Occupational Medicine. 2004, 54, Goyer R.A., Liu J., Waalkes M.P.: Cadmium and cancer of prostate and testis. BioMetals. 2004, 17, Habrat B.: Szkody zdrowotne spowodowane alkoholem. Springer PWN, Warszawa, Polska Hashibe M., Brennan P., Benhamou S. et al.: Alcohol Drinking in Never Users of Tobacco, Cigarette Smoking in Never Drinkers, and the Risk of Head and Neck Cancer: Pooled Analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. J. Natl. Cancer Inst. 2007, 99, Health statistics, key data on health 2002, Eurostat, Hu H., Shih R., Rothenberg S. et al.: The Epidemiology of Lead Toxicity in Adults: Measuring Dose and Consideration of Other Methodologic Issues. Environ. Health Perspect. 2007, 115, Ilyasova D., Schwartz G.G.: Cadmium and renal cancer. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005, 207, International Agency for Research on Cancer. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 87. Inorganic and organic lead compounds. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer docroot/ped/content/ped_1_3x_lead.asp 26. International Agency for Research on Cancer. Report on Carcinogens, 11th edition. Lead and Lead Compounds eleventh/profiles/s101lead.pdf 27. Järup L., Akesson A.: Current status of cadmium as an environmental health problem. Toxicol Appl Pharmacol. 2009, 238, Joseph P., Muchnok T.K., Klishis M.L. et al.: Cadmium-Induced Cell Transformation and Tumorigenesis Are Associated with Transcriptional Activation Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 /

9 of c-fos, c-jun, and c-myc Proto-Oncogenes: Role of Cellular Calcium and Reactive Oxygen Species. Toxicol. Sci. 2001, 61, Jurczuk M., Brzóska M.M., Moniuszko-Jakoniuk J. et al.: Antioxidant enzymes activity and lipid peroxidation in liver and kidney of rats exposed to cadmium and ethanol. Food Chem. Toxicol. 2004, 42, Ka³ucka S.: Nastêpstwa biernego tytoniu palenia w œrodowisku domowym. Przegl. Lek. 2007, 64, Kern M., Wisniewski M., Cabell L. et al.: Inorganic lead and calcium interact positively in activation of calmodulin. Neurotoxicology. 2000, 21, Kippler M., Lönnerdal B., Goessler W. et al.: Cadmium interacts with the transport of essential micronutrients in the mammary gland-a study in rural Bangladeshi women. Toxicology. 2008, 257, Kurpas D., Jasiñska A., Bielska D. i wsp.: Poziom wiedzy na temat szkodliwoœci palenia tytoniu wœród studentów Akademii Medycznej we Wroc³awiu, Akademii Medycznej w Bia³ymstoku i Pañstwowej Medycznej Zawodowej Szkole w Opolu. Przegl. Lek. 2007, 64, López E., Figueroa S., Oset-Gasque M.J. et al.: Apoptosis and necrosis: two distinct events induced by cadmium in cortical neurons in culture. Br. J. Pharmacol. 2003, 138, Menke A., Muntner P., Silbergeld E.K. et al.: Cadmium Levels in Urine and Mortality among U.S. Adults. Environ. Health Perspect. 2009, 117, Misra R.R., Smith G.T., Waalkes M.P.: Evaluation of the direct genotoxic potential of cadmium in four different rodent cell lines. Toxicology. 1998, 126, Muntner P., Menke A., DeSalvo K.B. et al.: Continued decline in blood lead levels among adults in the United States: the National Health and Nutrition Examination Surveys. Arch. Intern. Med. 2005, 165, Nash D., Magder L., Lustberg M. et al.: Blood lead, blood pressure, and hypertension in perimenopausal and postmenopausal women. JAMA. 2003, 289, Navas-Acien A., Selvin E., Sharrett A.R. et al.: Lead, cadmium, smoking, and increased risk of peripheral arterial disease. Circulation. 2004, 109, Okuda B., Iwamoto Y., Tachibana H. et al.: Parkinsonism after acute cadmium poisoning. Clin. Neurol. Neurosurg. 1997, 99, Pearson C.A., Prozialeck W.C.: E-Cadherin, ß - Catenin and cadmium carcinogenesis. Med. Hypotheses. 2001, 56, Petti S.: Lifestyle risk factors for oral cancer. Oral Oncol. 2009, 45, Pourahmad J., O'Brien P.J., Jokar F. et al.: Carcinogenic metal induced sites of reactive oxygen species formation in hepatocytes. Toxicol. in Vitro. 2003, 17, Prozialeck W.C., Lamar P.C., Lynch S.M.: Cadmium alters the loca-lization of N-cadherin, E-cadherin, and b-catenin in the proximal tu-bule epithelium. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003, 189, Prozialeck W.C.: Evidence That E-Cadherin May Be a Target for Cadmium Toxicity in Epithelial Cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2000, 164, Rabinowitz M.B., Wetherill G.W., Kopple J.D.: Magnitude of lead intake from respiration by normal man. J. Lab. Clin. Med. 1977, 90, Rajaraman P., Stewart P.A., Samet J.M. et al.: Lead, Genetic Susceptibility, and Risk of Adult Brain Tumors. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006, 15, Rossi E.: Low Level Environmental Lead Exposure - A Continuing Challenge. Clin. Biochem. Rev. 2008, 29, Rousseau M.-C., Parent M.-E., Nadon L. et al.: Occupational Exposure to Lead Compounds and Risk of Cancer among Men: A Population-based Case-Control Study. Am. J. Epidemiol. 2007, 166, Satarug S., Garrett S. H., Sens M. A. et al.: Cadmium, Environmental Exposure, and Health Outcomes. Environ. Health Perspect. 2010, 118, Schober S. E., Mirel L. B., Graubard B. I. et al.: Blood Lead Levels and Death from All Causes, Cardiovascular Disease, and Cancer: Results from the NHANES III Mortality Study. Environ. Health Perspect. 2006, 114, Schutte R., Nawrot T.S., Richart T. et al.: Bone Resorption and Environmental Exposure to Cadmium in Women: A Population Study. Environ. Health Perspect. 2008b, 116, Schwartz G.G., Reis I.M.: Is Cadmium a Cause of Human Pancreatic Cancer? Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000, 9, Staessen J.A., Roels H.A., Emelianov D. et al.: Environmental exposure to cadmium, forearm bone density, and risk of fractures: prospective population study. Lancet. 1999, 353, Steenland K., Boffetta P.: Lead and cancer in humans: where are we now? Am. J. Ind. Med. 2000, 38, Taioli E.: Gene-environment interaction in tobaccorelated cancers. Carcinogenesis. 2008, 29, Tellez-Plaza M., Navas-Acien A., Crainiceanu C.M. et al.: Cadmium Exposure and Hypertension in the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Environ. Health Perspect. 2008, 116, Tsaih S.-W., Korrick S., Schwartz J. et al.: Lead, diabetes, hypertension, and renal function: The Normative Aging Study. Environ. Health Perspect. 2004, 112, Van Wijngaarden E., Dosemeci M.: Brain cancer mortality and potential occupational exposure to lead: Findings From the National Longitudinal Mortality Study, Int. J. Cancer. 2006, 119, Waalkes M.P., Fox D.A., States J.C. et al.: Metals and disorders of cell accumulation: modulation of apoptosis and cell proliferation. Toxicol. Sci. 2000, 56, Waalkes M.P.: Cadmium carcinogenesis. Mutat. Res. 2003, 533, Waisberg M., Joseph P., Hale B. et al.: Molecular and cellular mechanisms of cadmium carcinogenesis. Toxicology. 2003, 192, White P.D., Van Leeuwen P., Davis B.D. et al.: The conceptual structure of the integrated exposure uptake biokinetic model for lead in children. Environ. Health Perspect. 1998, 106, Wright R.O., Tsaih S.W., Schwartz J. et al.: Lead exposure biomarkers and minimental status exam scores in older men. Epidemiology. 2003, 14, Yuan C., Kadiiska M., Achanzar W.E. et al.: Possible role of caspase-3 inhibition in cadmium-induced blockage of apoptosis. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2000, 164, Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10 M. Señczuk-Przyby³owska i wsp.