Józef Prandota, Maria Jarlińska

Transkrypt

1 A -. WIADOMOŚCI LEKARSKIE 1991, XUV, 5-6 Józef Prandota, Maria Jarlińska ZAKAŻENIE WIRUSEM RS (RESPIRATORY SYNCITIAL) U DZIECI Ze Szpitala Dziecięcego im. J. Korczaka Specjalistycznego ZOZ nad Matką i Dzieckiem we Wrocławiu ~.- Ordynator: dr hab. med. J. Prandota Przedstawiono obecny stan wiedzy na temat właściwości wirusa RS, grup chorobowych szczególnie podatnych na zakażenie, czynników zwiększających ryzyko zakażenia, epidemiologii, objawów klinicznych, diagnostyki, wpływu zakażenia na odpowiedź humoralną i komórkową, oraz postępów w leczeniu. (Wiad. Lek., 1991, tom 44, nr 5-6). Wyizolowany w 1957 r. wirus RS jest jedną z najczęstszych przyczyn chorób dolnych dróg oddechowych u niemowląt i małych dzieci (19, 20, 29). Zakażenie to w 2-6% przypadków kończy się śmiertelnie (22). Przypuszcza się, że powodem wielu nagłych zgonów niemowląt ze schorzeniami dróg oddechowych jest infekcja tym wirusem (2, 3). U osób z prawidłową odpornością wirus RS powoduje najczęściej tylko łagodne choroby górnych dróg oddechowych. Wirus RS należy do wirusów RNA i wraz z wirusami paragrypy i świnki został sklasyfikowany jako paramyksowirus. W odróżnieniu od mykso- i niektórych paramyksowirusów zaliczono go jednak do oddzielnej klasy wirusów pneumotropowych, ponieważ średnica pierścienia jego RNA jest mniejsza (19). Struktura antygenowa wirusa RS zawiera niedawno odkryty antygen F związany z glikoproteidem odpowiedzialnym za zlewanie się komórek i przechodzenie wirusa z komórki do komórki. Wirus RS rozwija się w cytoplazmie zakażonej komórki i dojrzewa przez pączkowanie błony plazmatycznej. Rośnie on na wielu kulturach tkankowych, najchętniej na HEp-2 i na niektórych rodzajach komórek HeLa, gdzie wytwarza charakterystyczne wielojądrowe masy protoplazmy zlewających się komórek (syncytia). Trudności w hodowli wirusa są spowodowane jego wrażliwością na wyższe temperatury, a także na zamrażanie i rozmrażanie. Z tego powodu próbki biologiczne powinny być szybko i na wilgotnym lodzie przesłane do laboratorium. Dodatkowo, z upływem czasu kultury tkankowe samoistnie zmieniają swoją zdolność do pobudzania wzrostu wirusa i dlatego wymagają częstego monitorowania (19). Na zakażenie wirusem RS szczególnie narażone są: - dzieci z dysplazją płucno-oskrzelową, która stanowi powikłanie sztucznej wentylacji płuc i tlenoterapii. Zaburzenie to obserwuje się stosunkowo często u noworodków przedwcześnie urodzonych, z niedojrzałym układem oddechowym. Ustalono, że około połowa dzieci z tym zespołem wymaga powtórnej hospitalizacji przed osiągnięciem 2 r. Ż. z powodu zachorowania na infekcje wirusowe dolnych dróg oddechowych, w których największy udział mają wirusy RS. U tych dzieci przebieg choroby jest szczególnie ciężki, często śmiertelny (8); - dzieci z wrodzonymi wadami serca (12, 17). Do zakażenia wirusem RS często dochodzi podczas hospitalizacji. Szczególnie niebezpieczny przebieg (wokoło 70% śmiertelny) mają infekcje towarzyszące wadom serca z nadciśnieniem płucnym. Większość tych dzieci umiera z powodu nieodwracalnego niedotlenienia. Przyczynia się do tego nadciśnienie płucne oraz zaburzenia wentylacji płuc w przebiegu infekcji. Na ważność problemu wskazuje fakt, że około 1% żywo urodzonych noworodków ma wrodzone wady serca, zaś u około 50% z nich może

2 Nr 5-6 Zakażenie wirusem RS 197 wystąpić zakażenie wirusem RS w pierwszym roku życia. W profilaktyce szczególne znacznie ma izolacja dzieci ryzyka w okresie hospitalizacji oraz surowy reżim sanitarny (18); -dzieci z wrodzonymi niedoborami odporności; - dzieci otrzymujące leki immunosupresyjne. Wykazano, że dzieci długotrwale leczone kortykosterydami mają wprawdzie bardziej nasilone i przedłużone wydzielanie wirusa RS, ale objawy kliniczne zakażenia nie są cięższe niż u innych chorych (12); - niemowlęta z chorobami nerwowo-mięśniowymi, upośledzającymi prawidłową wentylację płuc (np. w chorobie Werdniga-Hoffmana,polineuroradiculitis) (19,23). Do czynników zwiększających ryzyko zakażenia wirusem RS należą: - wcześniactwo, - niska masa ciała przy urodzeniu, - wiek dziecka poniżej 12. miesiąca życia, - przebyte wcześniej schorzenia układu oddechowego, - palenie papierosów przez matkę w okresie ciąży oraz tzw. palenie bierne dziecka, - duża liczba domowników w małym mieszkaniu (8). EPIDEMIOLOGIA W klimacie umiarkowanym zakażenia wirusem RS ulegają nasileniu w okresie jesienno-zimowym. W tropiku wybuch epidemii towarzyszy sezonowi deszczowemu. Zakażenie następuje drogą kropelkową, a także prawdopodobnie przez "brudne ręce". W czasie epidemii zakażeniu ulega 98% dzieci nie mających wcześniej styczności z wirusem RS (14). Ocenia się, że RSV jest odpowiedzialny za około 45-75% przypadków zapalenia oskrzelików, 15-25% zapaleń płuc u dzieci i 6-8% przypadków krupu (19). Okres inkubacji trwa około 4 dni, przy czym większość niemowląt chorych na zakażenie dolnych dróg oddechowych wydziela wirusa przez 5 do 12, a nawet przez 21 dni. Przebycie infekcji nie daje trwałej odporności mimo pojawienia się swoistych przeciwciał w surowicy dziecka. Przeciwciała przechodzą przez łożysko, ale nie mają działania ochronnego (19). Wyrazem tego jest ciężki przebieg choroby u niemowląt w wieku do 6. m. ż. mających matczyne przeciwciała, a także występowanie zakażenia RSV w każdym wieku (70% dzieci do 5. r. ż, ma przeciwciała przeciwko wirusowi RS). Reinfekcje są częste i mogą wystąpić już po kilku tygodniach od poprzedniego zakażenia. Powtórnemu zakażeniu ulega jednak już tylko 75% populacji, zaś przy trzecim kontakcie z wirusem reinfekuje się 65% narażonych osób (14). Kolejne infekcje mają zwykle łagodniejszy przebieg, co świadczy o stopniowym nabywaniu odporności. Ze względów klinicznych i terapeutycznych istotne są wtórne infekcje bakteryjne u dzieci hospitalizowanych z powodu zakażenia wirusem RS oraz wpływy antybiotykoterapii na przebieg choroby. Wyniki 9-letnich obserwacji 635 dzieci w wieku poniżej 2 lat leczonych z powodu zakażenia wirusem RS wykazały, że u tych chorych występowanie infekcji bakteryjnych było znacznie rzadsze niż np. w przebiegu zakażenia wirusem paragrypy i odry (jedynie u 70 dzieci stwierdzono dodatkowe infekcje, w tym u 39 chorych (6%) obserwowano równocześnie zakażenie wirusem RS i bakteriami (13). Powikłanie infekcji wirusowej zakażeniem bakteryjnym zależy od wielu czynników, takich jak właściwości samego wirusa, czynniki środowiskowe, podatność żywiciela i przebyte przez niego choroby, a także stan jego układu immunologicznego. Badania llall i wsp. (13) wykazały, że odsetek dzieci u których infekcja wirusem RS została powikłana zakażeniem bakteryjnym zwiększał się znamiennie z 0,6 do 1,2% w przypadkach antybiotykoterapii stosowanej profilaktycznie. Dochodziło do tego zwłaszcza wtedy, gdy antybiotyk miał szerokie spektrum działania i był podawany pozajelitowo (4%), a okres leczenia przekraczał 5 dni (11%). Autorzy nie mają jednak pewności, czy miało to związek jedynie z antybiotykoterapią, ponieważ większość dzieci u których wystąpiło wtórne zakażenie bakteryjne miała inne nieprawidłowości w stanie zdrowia (13).

3 198 J. Prandota; M. Jar/ińslca Nr 5-6 OBJAWY KLINICZNE Objawy zakażenia wirusem RS mają ścisły związek z wiekiem dziecka. U niemowląt i małych dzieci wirus może wywołać łagodny nieżyt nosa, ale też może powodować zespół zaburzeń oddychania o ciężkim przebiegu. Dotyczy to zwłaszcza niemowląt w wieku od 1. do 3. miesiąca życia. Głównymi objawami choroby są wówczas znaczna duszność z zaciąganiem przestrzeni międzyżebrowych, przyspieszenie oddechów i sinica, świsty nad płucami oraz gorączka. Charakterystyczne są również rozsiane rzężenia drobnobańkowe i trzeszczenia. Liczba leukocytów w krwi obwodowej jest prawidłowa lub zwiększona, zaś w rozmazie odsetek granulocytów może być znacznie podwyższony (13, 19). U 50% niemowląt z zapaleniem oskrzelików spowodowanym infekcją wirusem RS, obraz rtg klatki piersiowej wykazuje ułożenie wdechowe i (albo) miejsca z rozdęciem pęcherzyków płucnych spowodowanym zaleganiem powietrza związanym z zatkaniem drobnych oskrzelików przez śluz. Podobnie jak w innych infekcjach wirusowych lub w zapaleniu płuc spowodowanym zakażeniem Chlamydiami, u 50-80% chorych stwierdza się zagęszczenia okołooskrzelowe i nacieki śródmiąższowe (17, 19,26). Zmiany rtg cofają się wolniej niż objawy kliniczne choroby (17). Należy podkreślić, że zapalenie oskrzelików spowodowane infekcją RSV u dzieci bez wady serca nie upośledza znamiennie czynności serca ani też nie powoduje zwiększenia oporów w krążeniu płucnym (21). Po 5. r. ż, znacznie rzadziej obserwuje się ciężki przebieg kliniczny ostrych chorób układu oddechowego spowodowany infekcją RSV. Zazwyczaj występują zapalenia górnych dróg oddechowych, a u dorosłych infekcja może być bezobjawowa lub przebiega jako przeziębienie bez gorączki. Następstwa przebytego we wczesnym dzieciństwie zapalenia oskrzelików spowodowane zakażeniem wirusem RS mogą być odległe. W wieku dojrzałym u tych chorych stwierdza się występowanie przewlekłej obturacji oskrzeli. Nawet pojedynczy epizod zapalenia oskrzeli może spowodować dysfunkcję tkanki płucnej stwierdzaną wiele lat później. Przebyty proces zapalny wiedzie do trwałych uszkodzeń tej tkanki powodując jej nadreaktywność na różne bodźce. Przypuszcza się, że powodem tego mogą być osobnicze cechy anatomiczne tkanki płucnej niektórych chorych (24). ROZPOZNANIE Tradycyjna metoda izolacji wirusa na hodowli komórkowej pozostaje najczulszym sposobem wykrywania zakażeń RSV (16). W wiciu przypadkach wczesne wykrycie wirusa RS ma istotne znaczenie, ponieważ chory może uniknąć zbędnej antybiotykoterapii (10). W związku z tym od szeregu lat do wykrywania swoistego antygenu AG-RSV w wydzielinie i komórkach nabłonka górnych dróg oddechowych stosuje się metodę immunofluorescencyjną, a ostatnio zestawy do odczynu ELISA (15, 25). Czułość tych metod jest podobna i umożliwia wkyrycie zakażenia wirusem RS w 52-88% przypadków; niekorzystną ich stroną jest stosunkowo częste otrzymywanie nieswoistych wyników dodatnich i ujemnych (16). Obecnie rozpoznanie opiera się na badaniach serologicznych (28). Miano specyficznych przeciwciał w surowicy oznacza się za pomocą odczynu wiązania dopełniacza ze standardowym antygenem oraz metodą ELI- SA IgG. Odczyny te również nie są jednak niezawodne, ponieważ noworodki i niemowlęta w pierwszych miesiącach życia mogą mieć matczyne przeciwciała z grupy IgG przeciwko RSV, co w efekcie daje nieswoiście dodatnie wyniki (27). Ponadto u niektórych małych dzieci miano tych przeciwciał w surowicy może nie być wykrywalne. Na ryc. 1 przedstawiono odpowiedź humoralną organizmu na pierwsze i kolejne zakażenie wirusem RS. Wykazano, że przy pierwszej infekcji wirusem RS miano przeciwciał RSV-IgM w surowicy ulega niewielkiemu podwyższeniu już w pierwszych dniach zakażenia i powoli narasta do 10. tygodnia, aby następnie ulec stopniowemu obniżeniu. Nieco później, lecz również przed upływem 2 tygodni od zaka-

4 Nr 5-6 Zakażenie wirusem RS 199 żenia, w surowicy pojawiają się przewciwciała RSV-lgA, których miano osiąga największe wartości około 10 tygodnia. Po 12 miesiącach nie stwierdza się już obecności przeciwciał RSV-lgA i RSV-JgM. Podwyższenie miana specyficznych przeciwciał klasy IgG obserwuje się po 9 do 14 dniach od pierwszego zakażenia, zaś szczyt około dnia. Narastanie miana IgG było bardziej dynamiczne wraz z wiekiem dzieci, natomiast wzrost miana IgM i 19A był podobny w każdej grupie wiekowej (28). Kolejne infekcje wirusem RS, które wystąpiły przed upływem roku od pierwszego zakażenia, wywołały przyspieszoną i wzmożoną odpowiedź immunologiczną wszystkich badanych rodzajów immunoglobulin. Od 5. do 7. dnia reinfekcji miano przeciwciał każdej badanej klasy immunoglobulin było znacznie większe niż przy pierwszym kontakcie ustroju z antygenem, zaś I<;JA 32 64~ 16,ł t:. 8 / r I I -i"--- ~1~l IgM /ł _ I ] 1~1-t l I ~"--.~ u ~ I<;JG a. 512 o 256 c { ~~~/ ~~ 16~.. 8 r rok Dni po pierwszej infekcji (-l i po drugiej infekcji (---) wywotonej przez RS Ryc. 1. Dynamika odpowiedzi immunologicznej humoralnej organizmu na pierwsze i kolejne zakażenie wirusem RS. wysokie miano IgG utrzymywało się znacznie dłużej (28). Odpowiedź komórkowa (wytwarzanie limfocytów 1) na zakażenie wirusem RS, wykazała znamienną korelację z ostrością przebiegu choroby i obecnością skurczu oskrzeli. Objawy spastyczne oskrzeli z towarzyszącym niedotlenieniem miały również ścisły związek z podwyższeniem miana swoistych immunoglobulin RSV-lgE i zwiększeniem stężenia histaminy w wydzielinie znosogardzieli (28). Wykazano także znamienne podwyższenie miana RSV-lgE i RSV-IgG4 w surowicy dzieci chorych na zapalenie oskrzelików oraz zapalenie płuc z towarzyszącymi zmianami spastycznymi, przy jednoczesnym miernym wzroście w zakażeniach RSV przebiegających bez cech obturacji (15). 19E jest reaginą, zaś IgG4 jest podklasą IgG, która może brać udział w reakcjach nadwrażliwości (6, 9) i pełni rolę ochronną w infekcjach układu oddechowego (1). Świadczy to o tym, że stan spastyczny drzewa oskrzelowego u dzieci zakażonych wirusem RS jest spowodowany t ypem l reakcji alergicznej (6,7,9,15). LECZENIE W niepowikłanych przypadkach zapalenia oskrzelików spowodowanych wirusem RS leczenie jest objawowej i polega na stosowaniu tlenu przez płuczkę wodną. U niemowląt odwodnionych z powodu przyspieszonego oddechu, stosuje się wlewy kroplowe 5% glukozy i soli fizjologicznej. Korzystniejsze warunki oddychania uzyskuje się przy podniesieniu tułowia chorego dziecka o 10 do 30. Leki rozszerzające oskrzela nie powinny być stosowane rutynowo. Podawanie kortykosterydów jest wskazane tylko w ciężkich przypadkach. U większości chorych stosowanie antybiotyków nie daje korzystnych wyników. Wyjątek stanowi zakażenie wirusem RS u niemowląt w wieku 1 do 4 miesięcy, któremu towarzyszy śródmiąższowe zapalenie płuc spowodowane przez Chlamydla trachomatis. U tych dzieci podawanie erytromycyny (40 mglkgl24h) może być korzystne. U starszych niemowląt lub w przypadkach zlewających się zmian w płucach można zastosować arnpicylinę pozajelitowo mglkgl24 h. U kry tycz-

5 200 J. Prandota; M.Jarlińska Nr 5-6 nie chorych wskazane jest także stosowanie innych antybiotyków, np. działających na gronkowce i Hemophilus influenzae oporny na ampicylinę, o ile jest to zgodne z posiewem (19). Duży postęp w leczeniu zakażenia wirusem RS nastąpił po wprowadzeniu rybawiryny należącej do trzeciej generacji leków przeciwwirusowych (2,4,11). Rybawiryna (l-beta-d-rybofuranozyl-l,2,4-triazol-3-karboksyamid) jest syntetycznym nukleozydem mającym in vitro właściwości przeciwwirusowe zarówno przeciw wirusom RNA, jak DNA. Lek ten po raz pierwszy z dobrym efektem zastosowano w postaci drobnocząsteczkowego aerozolu podczas leczenia grypy (2). Badania skuteczności działania rybawiryny w grupach dzieci leczonych inhalacjami preparatu i placebo wykazały zdecydowanie szybsze zdrowienie chorych otrzymujących inhalacje z rybawiry1ty. Nie stwierdzono zmiany wrażliwości wirusa na rybawirynę i nie obserwowano objawów toksycznych lub ubocznych leku (2, 11). Zachęcająco wypadły również próby zastosowania rybawiryny u dwojga dzieci z upośledzoną odpornością zakażonych wirusem RS oraz wirusem paragrypy typ 3. Po podaniu leku stan dzieci uległ radykalnej poprawie. Podobne próby podjęto u dzieci z wrodzonymi wadami serca, szczególnie narażonymi na infekcje RSV (2). Leczenie rybawiryną powodowało spadek poziomu RSV-IgE odpowiedzialnej za nadwrażliwość drzewa oskrzelowego, a także miało działanie przeciwhistaminowe (2, 4). W stanach spastycznych korzystny efekt mogą również wywierać inhalacje z Intalu (cromolyn sodium), który hamuje uwalnianie histaminy (5,15). 1. Prandota, M. Jarlińska INFEcnON WInI RESPIRATORY SYNCYTIAL VlRUS IN CIIILDREN Summary The prcsent knowledge on the properties of RS virus, on age groups particularly susceptible to this infection, factors increasing the risk of infection, epidemiology, c1inicalmanifestations, diagnosis, influence of infection on the homorai and cell-ediated immune response and advances in treatment are described. PIŚMIENNICIWO 1. Beck C. S. i wsp.: Am. Rev. Respir. Dis., 1981, 124, Berkow R.: The Merck manual of diagnosis and therapy, Ranway, N. J., Merck and Co., 1982, Bruhn F. W. i wsp.: J. Pediatr., 1977,90, Ciardullo-Geranci K. i wsp.: Pediatr, Res., 1985, 19, Cm:J. S. C. i wsp.: Adv. rug Res., 1970,5, Fugan D. L. i wsp.: J. A1lergyOin. Immunol., 1982, 70, Gardner P. S. i wsp.: Bril. Med. J., 1970, 1, Groothuis J. R. i wsp.: Pediatrics, 1988,82, Gwynn C. M. i wsp.: Lancet, 1978, 1, Hall C. B. i wsp.: J. Infect. Dis., 1975, 131, Hall C. B. i wsp.: New Engl. J. Med., 1983,308, Hall C. B. i wsp.: New Engl. J. Med., 1986,315, Hall C. B. i wsp.: J. Pediatr., 1988, 113, Henderson F. W. i wsp.: New Engl. J. Med., 1979,300, Hong Dan Bui i wsp.: J. Pediatr., 1987, 110, Jankowski M. i wsp.: Med. Dośw. Mikrobiol., 1988,40, KUM J. P. The Thorax. The Lungs and Bronchi. W: CatTey'sPediatrie X Ray Diagnosis (red. F. N. Silverman), The Year Book Publishers Inc., Chicago MacDonald N. E. i wsp.: New Engl. J. Med., 1982,307, Mclntosh K.: Infections due to respiratory syncytial Virus (RSV). W: Nelson Textbook of Pediatrics (red. R. E. Behrman), W. B. Saunders Co., Philadelphia, Mizerski J. i wsp.: Ped. Pol., 1988,63, Pahl E., Giddings S. S.: Pediatrics, 1988,81, Parć J. A. P., Fraser R. G.: Diseases of the Chest. W. B. Saunders Co., Philadelphia Prandota J. i wsp.: Letalny przebieg zapalenia oskrzelików spowodowanego wirusem RS i wirusem paragrypy typu 3 u dwóch niemowląt

6 Nr 5-6 Zakażenie wirusem RS 201 z chorobą Werdninga-I1olImana. (yi przygotowaniu do druku) Pullan C. R. i wsp.: Weezing, asthma and pulmonary dysfunction 10 years after infection with respiratory syncytial virus in infancy. W: Year Book of Pediatrics (red. F. Oski, J. Stockman), The Year Book Medical Publishers Inc., Chicago Semkow R., Wilczyński J.: Med. Dośw. Mikrobiol., 1976, 28, Simpson W. i wsp.: Pediatr, Radiol., 1974, 2, Swenson P. D., Kapłan M. H.: J. Oin. Microbiol., 1986,23, Welliver R. C. i wsp.: J. Pediatr., 1980,96, Wilczyński J. i wsp.: Przegl. Epidem., 1987, 41, 255.,j..- Adres autorów: Józef Prandota, ul. Wejherowska 5 m Wrocław. Szanowni Państwo, Fundacja Lekarzy Polskich oferuje Państwu łamy wydawanych przez siebie czasoplsm, ~. Polskiego Tygodnika Lekarskiego, Wiadomości Lekarskich, Przeglądu Lekarskiego i Swiata Medycyny. Zamieszczamy ogłoszenia o lekach, sprzęcie medycznym i inne informacje interesujące środowisko medyczne. Nasze czasopisma docierają do wszystkich placówek służby zdrowia i odbiorców indywidualnych. Polski Tygodnik Lekarski, Wiadomości Lekarskie i Świat medycyny ukazują się w nakładach po 5000 egz, a Przegląd Lekarski w nakładzie 3000 egz. Ceny ogłoszeń Czasopismo Cała strona 1/2 str. 1/4 str. Format, Polski Tygodnik Lekarski A4 Wiadomości Lekarskie Przegląd Lekarski AS Świat Medycyny Ogłoszenia zamieszczone na ostatniej stronie okładki droższe o 100%, II i III strona okładki droższa o 50 %, Rozkładówka - kaida strona droższa o 75%. Za zamieszczenie 5-krotne ogłoszenia bonifikata 5%, 1O-krotne -10% lub 11 raz bezpłatnie.