OPIS PATENTOWY. Zgłoszono: (P ) Zgłoszenie ogłoszono: Opis patentowy opublikowano:

Transkrypt

1 POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY Patent dodatkowy do patentu nr URZA.D PATENTOWY PRL Zgłoszono: (P ) Pierwszeństwo: Zgłoszenie ogłoszono: Opis patentowy opublikowano: Int. C1.2 C07C 93/06 C07C 93/14 Twórcy wynalazku: Frederick Pater Hauck, Christopher Michael Cimarusti Uprawniony z patentu: E. R. SQUIBB and SONS, INC, Princeton (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro-5-[/2- -hydroksy-3-iii-rzęd. butyloamino/propoksy] -naftalenodiolu-2,3 Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy twarzania 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro-5-[/2-hydro>ksy-3-III^zęd.-butyloamino/propoksy]-naftalenodiolu-2,3, użytecznego przy leczeniu włókienkowego migotania przedsionków serca. Znany z opisu patentowego RFN DOS nr sposób wytwarzania tego związku o wzo rze 1 polega na poddaniu reakcji cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriolu-1,6,7 z alkoholanem metalu alkalicznego, takim jak metanolan sodu, w roz puszczalniku alkoholowym o temperaturze wrze nia niższej od 100 C, na przykład metanolu, przy czym otrzymuje się pochodną sodową o wzorze 2, którą poddaje się reakcji z epichlorohydryną o wzorze 3 w dwupolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dwumetylosulfotlenek, prowa dzonej w atmosferze azotu podczas mieszania przez noc, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 4, który z kolei poddaje się reakcji z III-rzęd.-bułyloaminą w temperaturze C, w ciągu 15 go dzin, prowadzonej w bombie Parra, czyli butli ciśnieniowej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1. Sposób według wynalazku zilustrowany jest sche matem na rysunku. Istotą sposobu według wynalazku jest blokowanie alkoholowych grup wodorotlenowych, którego moż na dokonać przez działanie na cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriol-1,6,7 aldehydem o co najmniej dwóch atomach węgla lub ketonem. Zadaniem rea genta zawierającego grupę karbonylową jest ochro na alkoholowych grup wodorotlenowych, dlatego też nie jest istotne, jakiego aldehydu lub ketonu użyje się w reakcji. W schemacie przyjęto, że stosuje się aldehyd lub keton o wzorze RiCOR2, w którym Rj i R2 mają niżej podane znaczenie. Należy jed nak podkreślić, że w sposobie według wynalazku można użyć dowolnego aldehydu lub ketonu. We wzorze R^OR^ oznacza atom wodoru łub niższy rodnik alkilowy, a R2 oznacza niższy rodnik alkilowy. Określenie niższy rodnik alkilowy" oznacza rod nik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub roz gałęzionym, zawierający do 7 atomów węgla, jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, bu tylowy, izobutylowy, Ill-rzęd.-bytulowy itp. Odpowiednimi reagentami aldehydowymi lub ke tonowymi są niższe alkanole o co najmniej dwóch atomach węgla, jak paraaldehyd, propanal i heksanal, niższe alkiloketony, jak aceton, keton dwuetylowy, keton dwubutylowy, keton metyloetylowy i keton metyloizobutylowy, cykloalkanony, jak cyklobutanon, cyklopentanon, cykloheksanon i cykloheptanon, ketony jedno- i dwucykloalkilowe, jak keton cykloheksylometylowy i keton dwucyklopropylowy. W pierwszym etapie reakcji przedstawionej na schemacie wolny triol o wzorze 5 przeprowadza się w cykliczną podchodną o wzorze 6. W drugim etapie tworzy się sól cyklicznej pochodnej, którą

2 3 sfę^riict J, -^We<I<!ronaftol-l konwertuje się do pochodnej octanowaj bezwodnikiem octowym w pirydynie. Pochodna tę poddaje się cis-hydroksyjo^hrhr14vsodtaftla przy użyciu octanu sodu i joflu w iin^^fp^jtwasje octowym. Wolny triol, cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotroil-l,6,7 otrzymu je się na drodze hydrolizy. Pierwszy etap procesu prowadzonego sposobem według wynalazku obejmuje tworzenie grupy o- chronnej alkoholowych grup wodorotlenowych cis- -5,6,7,8-czterowodOTonaftalenotriolu-l,6,7 (wzór 5). Dokonuje się tego działając na cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriol-1,6,7 aldehydem lub ketonem o wzorze Ri CORt, w którym R! i R* mają wy żej podane znaczenia. Reakcję korzystnie przepro wadza się działając na zawiesinę lub roztwór cis- -5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriolu (wzór 5) w re agencie karbonylowym katalizatorem kwasowym, np. kwasem p-toluenosulfonowym, a następnie zo bojętniając kwas i wyodrębniając cykliczną po chodną o wzorze 6. Jeżeli reagent karbonylowy lub jego pochodna jest ciałem stałym, to stosuje się również rozpuszczalnik organiczny. Reakcję prowadzi się w temperaturze C, korzyst nie w temperaturze 20-^50 C, w ciągu 0,5 24 go dzin. Etap drugi obejmuje tworzenie soli pochodnej cyklicznej, a następnie alkilowanie tej soli epichlo rohydryną, z wytworzeniem epoksydu o wzorze 7. Na cykliczną pochodną (wzór 6) działa się alkoho lanem metalu alkalicznego, korzystnie alkoksylanem sodu lub potasu w alkoholu o temperaturze wrzenia poniżej około 100 C, np. w metanolu w obojętnej atmosferze, np. w atmosferze azotu, przy czym otrzymuje się sól. Reakcję tworzenia soli pro wadzi się w temperaturze C, korzystnie 25?40 C. Sól miesza się z epichlorohydryną w dwupolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, jak dwumetyiosulfotlenek w obojętnej atmosferze, otrzy mując epoksyd o wzorze 7. Alternatywnie, sól można otrzymać bezpośrednio w polarnym rozpuszczalnikuń aprotycznym. Alkilowanie soli epichlorohydryną przeprowadza się w temperaturze C, korzystnie C. Czas reakcji wynosi 2 24 godzin. Trzecim etapem reakcji jest otwarcie pierścienia oksiranowego epoksydu p wzorze 7 za pomocą Ill-rzęd.butyloaminy. Epoksyd o wzorze 7, mający postać oleju, rozpuszcza się w mieszaninie III- -rzęd.butyloaminy i alkoholu o temperaturze wrze nia poniżej 100 C, np. w metanolu. Roztwór następnie alkiluje się epichlorohydryną o wzorze 3, otrzymując epoksyd o wzorze 7. W trzecim eta pie za pomocą Ill-rzędj-butyloaminy otwiera się pierścień eksiranowy, otrzymując aminoalkohol o wzorze 8. W czwartym etapie aminoalkohol hydrolizuje się, otrzymując 2,3-cis-l,2,3,4^czterowodoro-5[/2-hydroksy-3-III-rzęd.butyloamino/propoksy]-naftalenodiol-2,3 o wzorze 1. Związkiem wyjściowym w sposobie według wy nalazku jest cis-546;?,8-czterowodoronaftalenołriol- io -1,6,7. Jest to związek znany, który można otrzy mywać z naftolu-1. Naftol-1 redukuje się naj pierw do 5,8-dwuwodoronaftolu-l, co można wy- Wna^ 7,n Pomocą litu w ciekłym amoniaku, a na- ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zw*otną^ w atmosferze azotu. Operację prowadzi się w "clą-' gu 3 24 godzin, Po odpędzeniu rozpuszczalnika otrzymuje się związek o wzorze 8. 5 Etapem końcowym jest hydroliza aminy o wzo rze 8 do 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro-5j[/2-hydroksy-3-III-rzędjbutyloamino/propoksy>nft talęnodiolu-2,3. Aminę hydrolizuje się przez rozpuszczę nie jej w zakwaszonej wodzie, np* z dodatkiem 4 kwasu solnego i mieszanie do czasu odszczćpienia grup ketalowych. Jednym ze sposobów badania obecności grup ketalowych jest chromatografia cienkowarstwowa. Dla zapewnienia skuteczności mieszania, korzystnie jest dodać cl^orofofimu do 15 zakwaszonej wody... Związek otrzymany sposobeiji wedłiig wynalazku jest użyteczny jako środek zmiękczający wodę i zmniejszający korożyjność olejów i smarów ma szynowych. Jak wspomniano jest on użyteczny rów- 20 nieź jako czynnik przeciwdziałający migotaniu przedsionków i może być stosowany np. do wstrzy mania arytmii serca, np. przez inhibitowanie re ceptorów beta adrenergicznych mięśnia sercowego. W tym celu związek, otrzymany sposobem według 25 wynalazku, lub dopuszczalną w farmacji sól tego związku można preparować w konwencjonalne po staci, jak tabletki, kapsułki, eliksiry lub preparaty iniekcyjne i podobne, łącznie z nośnikiem, rozcień czalnikiem, subststncją smarną, buforem itp. * Sposób według wynalazku zilustrowany jest po niższymi przykładami. Przykład I. (a) 5-hydroksy-3a,9a-cis-4,9,9a- -czterowodoro^2,2^dwumetylo-2h-nafto[2,3-d]dioksoll-1,3, M Zawiesinę 90,0 g (0,50 mola) cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriolu-1,6,7 w 900 ml dwumetylowego ketalu acetonu miesza się z 0,5 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (rozpuszczenie następuje w ciągu około 15 minut). Po dwóch go- 40 dżinach klarowny roztwór rozcieńcza się taką sa mą objętością eteru i przemywa mieszaniną 900 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodoro węglanu sodu. 45 Po wysuszeniu siarczanu sodu i odpędzeniu roz puszczalnika otrzymuje się stałą pozostałość, którą sproszkowuje się i suszy w temperaturze 50 C pod ciśnieniem obniżonym do 0,2 mm Hg, otrzymując 112,4 g 5-hydroksy-3a-9a-cis-3a-4,9,9a-czterowodoro- 50-2,2-dwumetylo-2H-nafto[2,3-d]dioksolu-2,3 w posta ci ciała: stałego barwy brązowej (wydajność około 100 /o). Kontrolę chromatograficzną prowadzi się metodą r cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie heksan) chloroform " 1:1. (b) 5-[2,3-/eppksy/propoksy]-3a-4,9,9a-czterpwodoro-2,2-dwumetylo-2H-nafto[2,3-d]dioksql-l,3 112,4 g (0,50 mola) surowego produktu z. (a) rozpuszcza się w 1,2 litra dwumetylosujfptlenku 80 (suszonego sitami molekularnymi). Do roztworu dodaje się 27,5 g (0,51 mola) metylami sodu, po czym pod ciśnieniem obniżonym do 0,2 mm Hg, w temperaturze 40 C odparowuje około 100 ml roz puszczalnika. w Roztwór oziębia się do temperatury pokojowe*},

3 10S214 dodaje się 50 ml (00 g, 0,64 mola) epichlorohydryny (redestylowanej i wysuszonej sitami molekularny mi), a otrzymany roztwór miesza w ciągu około 15 godzin, w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu; Pod ciśnieniem obniżonym do 0,2 mm Hg oddeśtylowu je się około 100 ml rozpuszczalnika, a pozostały roztwór wylewa się do 9 litrów wody, po czym ekstrahuje 4 litrami eteru (trzy ekstrak cje, pierwaza 2 litrami, dwie następne po 1 li trze).. Eterowy roztwór przemywa się wodą (czterokrot nie porcjami po 1,5 litra) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 136,5 g (wydajność 89%) 5-[2,3-/epoksy/propoksy]-3a a-czterowodoro-2,2-dwumetylo-2H-nafto[2,3-d]- dioksolu-1,3 w postaci oleju. (c) 5-/3-III-rzęd.-butyloamino-2-hydroksypropoksy/-3a,4,9,-9a-czterowodoro-2,3-dwumetylo-2H-nafto[2,3-d]dioksol-l,3 Olej otrzymany w etapie (b) rozpuszcza się w 1 litrze Ill-rzęd.-butyloaminy i 0,5 litrze metanolu i w ciągu nocy ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Pod zmniejszonym ciśnieniem odpędza się rozpuszczalniki (dlii usunię cia pozostałej Ill-rzęd.-butyloaminy dwukrotnie dodaje się benzenu i odparowuje się go), otrzymu jąc 179,6 g 5-/3-III-rzęd.-butyloamino-2-hydcroksypropoksy/-3a-4,9,9a-czterowodoro-2,2-dwu(metylo-2H -nafto[2,3-d]dioksolu-l,3 w postaci oleju. (d) 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro-5-[2-hydroksy-3- -III-rzęd.-butyloamino/propoksy]naftalenodiol-2,3 179,6 g surowej aminy z (c) rozpuszcza się w 320 ml chloroformu i miesza w ciągu 4 godzin z roztworem 100 ml stężonego kwasu solnego w 1600 ml wody. Rozdziela się warstwy, a warstwę wodną dwukrotnie reekstrahuje procjami po 0,5 litra chloroformu. Z warstwy wodnej pod zmniej szonym ciśnieniem w wyparce obrotowej odpędza się oceton (zbiera się około 100 ml uwodnionego destylatu). Do pozostałości dodaje się 65 g wodo rotlenku sodu, 100 ml wody i 200 g lodu, po czym ekstrahuje roztwór chloroformem (trzykrotnie por cjami po 1 litrze). Połączone ekstrakty przemywa się 0,5 litra nasyconego wodnego chlorku sodu, su szy siarczanem sodu i odparowuje, otrzymując 128,6 g oleju, który zestala się. Dekrystalizacja z 1400 ml mieszaniny 4 :1 ben zenu z acetonitrylem daje 106 g substancji sta łej, którą przemywa się 300 ml mieszaniny 4: 1 benzenu z acetonitrylem i 300 ml eteru. Kolejna rekrystalizacja tej substancji z tego samego roz puszczalnika daje 80,6 g substancji stałej, którą przemywa się 300 ml mieszaniny 4: 1 benzenu z acetonitrylem i 300 ml eteru i suszy pod ciśnie niem zmniejszonym do 0,2 mm Hg w ciągu 15 go dzin. Temperatura topnienia 126,5 139 C. Próbkę analityczną suszy się w 78 C pod ciśnieniem zmniejszonym do 0,2 mm Hg. Analiza elementarna: obliczono dla C^H^NO,: C 65,99%, H 8,80%, N 4,53% znaleziono: C 66,09%, H 9,05%, N 4,50%. Przykład II. (a) 5-hydroksy-3a,4,9,9a-czterowodoro-2-fenylo-2H-nafto[2,3-d]-dioksol-l,3 Zawiesinę 0,50 mola cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriolu-1,6,7 w 900 ml benzaldehydu miesza się z 0,5 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego* Po 2 godzinach klarowny roztwór roz- 5 cieńcza się taką samą objętością eteru i przemywa mieszaniną 900 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i 100 ml nasyconego wodnego roz tworu wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu siar czanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika ofcrzy- 10 muje się stałą pozostałość, którą sproszkowuje się i suszy w temperaturze 50 C pod ciśnieniem ob niżonym do 0,2 mm Hg, otrzymując 5-hydroksy- 3a-4,9,9a-czterowodoro-2-fenylo-2H-nafto[2,3-d]- dioksol-1,3. 15 (b) 5-[2,3-/epoksy/propoksy]-3a,4,9,9a,czterowodoro-2-fenylo-2H-nafto[2,3-d]dioksol-l,3 Surowy produkt z (a) rozpuszcza się w 1,2 litra dwumetylosulfotlenku (suszonego sitami molekular nymi), do roztworu dodaje 0,51 mola metylenu 20 sodu i w temperaturze 40 C, pod ciśnieniem obni żonym do 0,2 mm Hg oddeśtylowu je około 100 ml ropuszczalnika. Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej, dodaje 50 ml epichlorohydryny (rede stylowanej i suszonej sitami molekularnymi), a 21 'otrzyfnany roztwór miesza się w ciągu około 15 godzin w temperaturze pokojowej, pod azotem. Pod ciśnieniem obniżonym do 0,2 mm Hg oddestylowuje się około 100 ml rozpuszczalnika, a pozo stały roztwór wylewa do 9 litrów wody. * Otrzymany roztwór ekstrahuje się eterem, a eks trakt przemywa wodą i nasyconym roztworem Wodnym chlorku sodu i suszy siarczanem sodu. Po odpędzeniu rozpuszczalnika otrzymuje się 5-[- 2,3-/epoksy/propoksy]-3a,4,9,9a-czterowodoro-2-fe- 35 nylo-2h-nafto[2,3-d]dioksol-l,3. (c) 5-/3-III-rzęd.-butyloamino-2-hydroksypropo- ksy/-3a,4,9,9a-czteworowodoro-2-fenylo-2h-nafto- [2,3-d]dioksol-l,3 Olej otrzymany w (b) ropuszcza się w 1 litrze 40 III-rzęd.butyloaminy i metanolu i w ciągu nocy ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w at mosferze azotu. Pod zmniejszonym ciśnieniem od pędza się rozpuszczalniki (dla usunięcia pozostałej Ill-rzęd.-butyloaminy dwukrotnie dodaje się ben- 49 zenu i odparowuje go), otrzymując 5-/3-III-rzęd.- >butyloamino-2-hydroksypropoksy/-3a,4,9,9a-czterowodoro-2-fenylo-2h-nafto[2,3-d]dioksol-l,3. (d) 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro-5-[hydroksy-3-III- -rzęd.-butyloamino/propoksy]naftalenodiol-2,3 50 Surową aminę otrzymaną w etapie (c) rozpusz cza się w 320 ml chloroformu i miesza w ciągu 4 godzin z roztworem 100 ml stężonego kwasu solnego w 1600 ml wody. Warstwy rozdziela się, a roztwór wodny dwukrotnie reekstrahuje chloro- 55 formem.warstwę wodną zatęża się pod zmniej szonym ciśnienie mw wyparce obrotowej. Do pozostałego roztworu dodaje się 65 g wodo rotlenku sodu, 100 ml wody i 200 g lodu, po czym ekstrahuje się roztwór chloroformem. Ekstrakt 60 przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje otrzymując 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro-5-[/2-hydro- ksy-3-iii-rzęd.hbutyloamino]propoksy/naftalenodiol- -2,3. Produkt przekrystalizowuje się z mieszaniny e* 4:1 benzenu z acetonitrylem,

4 Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania 2,3-cis-l,2,3,4-czterowodoro- -5^[/2-hydroksy-3-III^rzęd.-butyloamino/propoksy]- -naftalenodiolu-2,3 o wzorze 1, znamienny tym, że na cis-5,6,7,8-czterowodoronaftalenotriol-l,6,7 o wzorze 5 działa się związkiem o wzorze RiCOR2, w którym Rt oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy, a R2 oznacza niższy rodnik alki lowy, w obecności takiego katalizatora kwaśnego, jak kwas p-toluenosulfonowy, w temperaturze C, a otrzymany związek o wzorze 6, zawie rający grupę blokującą lub ochronną o wzorze =CR!R2, w którym R4 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkoholanem me- 10 talu alkalicznego w rozpuszczalniku alkoholowym o temperaturze wrzenia niższej od 100 C, zaś otrzy maną pochodną sodową związku o wzorze 6 alki luje się epichlorohydryną o wzorze 3 w dwupolarnym rozpuszczalniku aprotycznym takim, jak dwumetylosulfotlenek, w temperaturze C, po czym otrzymany związek o wzorze 7, w którym Rt i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z Ill-rzęd.-butyloaminą w rozpuszczal niku alkoholowym o temperaturze wrzenia niższej od 100 C takim jak metanol i otrzymany związek o wzorze 8, w którym R4 i Rj moją wyżej podane znaczenie hydrolizuje się przez ropuszczenie w wo dzie z kwasem takim, jak kwas solny. Wzór 1 ONa K8=o6 Wzór Z 0> CICH2CH CH; Wzór 3 HOoó O-CHj-CH-CH* ^0" Wzór 4

5 10Ś214 OH OH Wzór5. mór 6 n. 0-CHrCH-CH2 Sfr* Wz6r7 H CH3 _ 0-CH2-CH-CH2-^-Ć-CH3 >< XÓ ^ Ć* YCH3 0-CH2-CH-CHrN-C-CH3