Enancjomery i ich rola w psychofarmakologii na przyk³adzie escitalopramu

Transkrypt

1 FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2003, 4, Ma³gorzata Zienowicz 1, Aleksandra Wis³owska 1, Danuta Turzyñska 2, Adam P³aŸnik 1,2 Enancjomery i ich rola w psychofarmakologii na przyk³adzie escitalopramu Enantiomers and their role in psychopharmacology with special emphasis on escitalopram 1 Katedra i Zak³ad Farmakologii Doœwiadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie 2 Zak³ad Neurochemii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Streszczenie W artykule omówiono znaczenie zjawiska chiralnoœci we wspó³czesnej farmakologii. Opisano odmiennoœci dotycz¹ce farmakodynamiki, farmakokinetyki, skutecznoœci i profilu dzia³añ niepo- ¹danych poszczególnych enancjomerów przyk³adowych leków, z uwzglêdnieniem preparatów stosowanych w psychofarmakologii, na przyk³adzie escitalopramu (enancjomer S citalopramu). Escitalopram, najbardziej selektywny spoœród dostêpnych obecnie SSRI, zosta³ zarejestrowany w 2001 r. do leczenia depresji i lêku napadowego. W pracy opisano mechanizm dzia³ania zwi¹zku oraz jego profil farmakokinetyczny. Przedstawiono równie wyniki badañ przedklinicznych oraz klinicznych, wskazuj¹cych na dzia³anie przeciwdepresyjne escitalopramu. Summary The article discusses the role of chiral drugs in the modern pharmacology. We describe differences in the receptor affinity, the pharmacokinetics, the efficacy and adverse effects between single enantiomers of exemplary drugs with special emphasis put on drugs used in psychopharmacology e.g. escitalopram, S-enantiomer of citalopram. Escitalopram, the most selective serotonin reuptake inhibitor on the market, was introduced to the clinic for the treatment of depression and panic disorder in The article explains the mechanism of action and pharmacokinetic profile of escitalopram in detail. Moreover, we present the data from preclinical and clinical studies indicating the antidepressant potential and efficacy of escitalopram. S³owa kluczowe: Chiralnoœæ, enancjomery, SSRI, escitalopram, R-citalopram, depresja, lêk Key words: Chirality, enantiomers, SSRI, escitalopram, R-citalopram, depression, anxiety S³ownik pojêæ stereochemicznych: l Chiralnoœæ niezgodnoœæ budowy przestrzennej obiektu z jego lustrzanym odbiciem (np. lewa i prawa rêka). Jedn¹ z przyczyn chiralnoœci cz¹steczek zwi¹zków chemicznych jest obecnoœæ tzw. centrum chiralnoœci, które stanowi atom asymetryczny. l Atom asymetryczny atom wêgla, z którym zwi¹zane s¹ cztery ró ne atomy lub grupy atomów. l Stereoizomery zwi¹zki, które maj¹ taki sam wzór sumaryczny i identyczn¹ konstytucjê (sposób po³¹czenia atomów), lecz ró ni¹ siê rozmieszczeniem przestrzennym atomów.

2 72 MA GORZATA ZIENOWICZ I INNI l Enancjomery stereoizomery bêd¹ce swymi lustrzanymi odbiciami. W zale noœci od konfiguracji atomu wêgla izomery oznacza siê literami R (³ac. rectus) lub S (³ac. sinister). W zale noœci od kierunku skrêcania œwiat³a spolaryzowanego dzieli siê je na lewoskrêtne, oznaczone symbolem ( ), oraz prawoskrêtne, oznaczone (+). l Stereoselektywnoœæ preferencja jednego stereoizomeru wzglêdem drugiego w procesach fizjologicznych. l Mieszanina racemiczna równocz¹steczkowa mieszanina postaci lewo- i prawoskrêtnej. Objaœnienie skrótów stosowanych w tekœcie: CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 poszczególne izoenzymy cytochromu P-450 DA dopamina D 1, D 2 poszczególne podtypy receptorów dopaminowych 5-HT 1A, 5-HT 2C, 5-HT 3 poszczególne podtypy receptora serotoninowego IMAO inhibitory monoaminooksygenazy NA noradrenalina NRI inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny S-DCT S-demetylocitalopram S-DDCT S-didemetylocitalopram SNRI inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny SSRI selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny 1. Wprowadzenie Wzór sumaryczny niewiele mówi o budowie zwi¹zku. Cz¹steczki maj¹ce taki sam sk³ad atomowy (izomery) mog¹ siê ró niæ sposobem i kolejnoœci¹ powi¹zania atomów (izomeria konstytucyjna) lub rozmieszczeniem atomów w przestrzeni (stereoizomeria). Na rysunku 1 przedstawiono ró ne typy izomerii. Szczególn¹ postaci¹ stereoizomerii jest izomeria optyczna, która jest nastêpstwem zjawiska chiralnoœci. Chiralnoœæ, czyli w³asnoœæ geometryczna obiektów polegaj¹ca na niepokrywaniu siê przedmiotu z w³asnym lustrzanym odbiciem jest jedn¹ z podstawowych cech œwiata o ywionego (Agranat et al. 2002, Baumann et al. 2002). Zwi¹zkami chiralnymi s¹ proste zwi¹zki organiczne, takie jak: aminokwasy, wêglowodany, kwasy rybonukleinowe, a tak e zwi¹zki z³o one: bia³ka, cukry z³o one, kwasy nukleinowe, t³uszcze i steroidy. Podobnie, podstawowe procesy fizjologiczne zachodz¹ce w organizmie cechuje wysoka stereoselektywnoœæ (preferencja jednego stereoizomeru wzglêdem drugiego). Przejawia siê ona odmiennymi interakcjami egzogennych i endogennych enancjomerów z receptorami, enzymami i kana³ami jonowymi bêd¹cymi równie strukturami chiralnymi (Agranat et al 2002). Przyk³adem stereoselektywnoœci dotycz¹cej wi¹zania liganda z receptorem jest reakcja organizmu na ketony i terpeny roœlinne: karwon (C 10 H 14 O) i limonen (C 10 H 16 ). I tak, forma prawoskrêtna karwonu (R-carvone) odpowiada za aromat miêty pieprzowej, podczas gdy forma lewoskrêtna substancji jest obecna w kminku. Z kolei, limonen R nadaje charakterystyczny aromat owocom pomarañczy, limonen S natomiast owocom cytryny.

3 ENANCJOMERY I ICH ROLA W PSYCHOFARMAKOLOGII 73 Izomery Zwi¹zki chemiczne maj¹ce taki sam sk³ad atomowy Izomery konstytucyjne Zwi¹zki, które ró ni¹ siê sposobem i kolejnoœci¹ powi¹zania atomów w cz¹steczce, np. izomeria orto, meta, para w pierœcieniu benzoesowym Stereoizomery izomery przestrzenne Zwi¹zki maj¹ce identyczn¹ konstytucjê (sposób powi¹zania atomów), ró ni¹ce siê przestrzennym rozmieszczeniem atomów Enancjomery czyli izomery optyczne Cz¹steczki stereoizomerów bêd¹ce swoimi lustrzanymi odbiciami. Enancjomery skrêcaj¹ p³aszczyznê œwiat³a spolaryzowanego o ten sam k¹t lecz w przeciwnych kierunkach Diastereoizomery izomery geometryczne Cz¹steczki stereoizomerów nie bêd¹ce swoimi lustrzanymi odbiciami, np. izomeria cis/trans Zmodyfikowano wg Baumann et al Rys. 1. Klasyfikacja izomerów 2. Rola enancjomerów w farmakologii Dziedzin¹ nauki, w której roœnie zainteresowanie zjawiskiem chiralnoœci, a tak e zrozumienie jej praktycznego znaczenia jest farmakologia. Wiadomo bowiem, i enancjomery mog¹ w zasadniczy sposób ró niæ siê miêdzy sob¹ pod wzglêdem w³aœciwoœci farmakokinetycznych, farmakodynamicznych, skutecznoœci czy profilu dzia³añ niepo ¹danych (Baumann et al. 2002). Na przyk³ad biotransformacja ifosfamidu (chiralny cytostatyk bêd¹cy pochodn¹ cyklofosfamidu) jest procesem stereoselektywnym. Wyniki badañ klinicznych sugeruj¹, e za dzia³anie toksyczne odpowiedzialny jest metabolit enancjomeru S leku, powsta³y w wyniku N-dechloroetylacji (Wainer and Granvil 1993). Z kolei, dzia³ania niepo ¹dane ketaminy (do ylny œrodek anestetyczny) w postaci halucynacji, utrzymuj¹cych siê do kilkunastu godzin po zabiegu s¹ przypisywane toksycznemu dzia³aniu R-enancjomeru (Baumann et al. 2002). Esomeprazol (enancjomer S omeprazolu, inhibitora pompy protonowej) natomiast wydaje siê byæ bardziej skuteczny w leczeniu refluksowego zapalenia prze³yku od mieszaniny

4 74 MA GORZATA ZIENOWICZ I INNI racemicznej (Agranat et al. 2002). Przyk³ad esomeprazolu ilustruje kierunek rozwoju farmakologii i farmakoterapii, polegaj¹cy na przechodzeniu od form racemicznych do enancjomerów (z ang. chiral switch). Wiele danych z badañ klinicznych i przedklinicznych przemawia za tym, e zastêpowanie mieszanin racemicznych enancjomerami pozwoli na stosowanie ni - szych dawek leków, zwiêkszenie skutecznoœci terapeutycznej pojedynczej dawki, unikniêcie wielu szkodliwych interakcji lekowych, zminimalizowanie ró nic miêdzyosobniczych dotycz¹cych metabolizmu leków oraz zmniejszenie toksycznoœci spowodowanej obecnoœci¹ nieaktywnych stereoizomerów (Agranat et al. 2002, Baumann et al. 2002). W tabeli 1 wymieniono leki wystêpuj¹ce w postaci racemicznej, których enancjomery wprowadzone zosta³y na rynek w latach Tabela 1. Przyk³ady leków wystêpuj¹cych w postaci racemicznej, których enancjomery wprowadzono do farmakoterapii w latach Nazwa leku Ibuprofen (NLPZ niesteroidowy lek przeciwzapalny) Dexibuprofen S(+) ibuprofen 1994 Ofloksacyna (Chinolony przeciwbakteryjne) Lewofloksacyna S( ) ofloksacyna 1995 Ketoprofen (NLPZ niesteroidowy lek przeciwzapalny) Dexketoprofen S(+) ketoprofen 1998 Albuterol (lek b2 adrenomimetyczny) Lewalbuterol R( ) Albuterol 1999 Bupiwakaina (Œrodek miejscowo znieczulaj¹cy) Lewobupiwakaina S( ) bupiwakaina 2000 Omeprazol (Inhibitor Pompy Protonowej) Esomeprazol S( ) omeprazol 2000 Cetyryzyna (Lek przeciwhistamoniwy II gen.) Lewocetyryzyna R( ) cetyryzyna 2001 Metylfenidat (Œrodek psychostymuluj¹cy) Dexmetylfenidat R( ) metylfenidat 2001 Citalopram (Lek przeciwdepresyjny) Escitalopram S(+) citalopram 2001 Zmodyfikowane wg Agranat et al Enancjomer Data wprowadzenia 3. Rola enancjomerów w psychofarmakologii Liczne leki stosowane w psychofarmakologii maj¹ strukturê chiraln¹. Przyk³adem takiego leku jest pochodna fenotiazyny, tiorydazyna. Obecnoœæ stereoizomerów leku decyduje o jego profilu farmakodynamicznym, przejawiaj¹cym siê ró -

5 ENANCJOMERY I ICH ROLA W PSYCHOFARMAKOLOGII 75 nym powinowactwem poszczególnych enancjomerów tiorydazyny do receptorów dopaminowych D 1 i D 2 : tiorydazyna (+) ³¹czy siê silniej z receptorem D 2, podczas gdy forma ( ) z receptorem D 1. Tym prawdopodobnie mo na wyt³umaczyæ wiêksz¹ skutecznoœæ tiorydazyny (+) w blokowaniu przekaÿnictwa dopaminergicznego i nasilaniu katalepsji w modelach zwierzêcych (Leonard 2001). Tiorydazyna przekszta³cana jest do aktywnych metabolitów, mesorydazyny i sulforydazyny, które podobnie jak substancja macierzysta maj¹ strukturê chiraln¹. Wymienione pochodne tiorydazyny s¹ z powodzeniem stosowane w leczeniu schizofrenii m.in. w USA, Wielkiej Brytanii i Kanadzie. Nale y pamiêtaæ, e tiorydazyna i jej chiralne metabolity odpowiedzialne s¹ za toksyczne dzia³anie leku na serce (zaburzenia przewodnictwa i arytmie) (Baumann et al. 2002, Leonard 2001). Kolejnym przyk³adem leku o budowie chiralnej dzia³aj¹cego na oœrodkowy uk³ad nerwowy jest metadon, lek stosowany w leczeniu uzale nienia od opioidów. Metadon zosta³ wprowadzony do psychofarmakologii jako mieszanina racemiczna, obecnie wiadomo jednak, i skutecznoœæ terapeutyczna racematu zwi¹zana jest z obecnoœci¹ formy R. Wynika to prawdopodobnie z faktu, i forma R wykazuje 10-krotnie wy sze powinowactwo do receptorów opioidowych : oraz * w porównaniu z form¹ S (Leonard 2001). 4. Znaczenie enancjomerów w farmakoterapii depresji W farmakoterapii depresji stosuje siê leki o ró norodnym mechanizmie dzia³ania, spoœród których wiele jest zwi¹zkami chiralnymi. Aktywnoœæ optyczn¹ posiadaj¹ zarówno tradycyjne leki przeciwdepresyjne, np. trimipramina i mianseryna, jak i leki nowsze: mirtazapina, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI): wenlafaksyna i milnacipran, a tak e reboksetyna (inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, NRI), oraz wszystkie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (Baumann et al. 2002). Poszczególne steroizomery ró ni¹ siê miêdzy sob¹ stopniem powinowactwa do receptorów oraz hamowania izoenzymów uk³adu cytochromu P-450. Na przyk³ad enancjomer lewoskrêtny trimipraminy s³abiej blokuje wychwyt zwrotny amin, silniej natomiast wi¹ e siê z receptorem serotoninowym 5-HT 2A i dopaminowym D 2, w porównaniu z enancjomerem prawoskrêtnym. Ponadto ka dy z enancjomerów trimipraminy metabolizowany jest przez inny izoenzym cytochromu P-450 (forma lewoskrêtna przez CYP2D6, forma prawoskrêtna przez CYP2C19) (Baumann et al. 2002). Z kolei, enacjomer S-(+) mianseryny jest silniejszym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenalny i wykazuje wiêksze powinowactwo do receptora " 2 -adrenergicznego i receptorów serotoninowych, z wyj¹tkiem receptora 5-HT 3, w porównaniu z enacjomerem R-( ). Natomiast metabolizm wenlafaksyny jest zale ny od stê enia leku w surowicy: przy niskim stê eniu wenlafaksyny enancjomer S jest metabolizowany przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P-450 w wiêkszym stopniu ni enancjomer R, przy wysokim stê eniu leku sytuacja ulega odwróceniu (Baumann et al. 2002).

6 76 MA GORZATA ZIENOWICZ I INNI 4.1. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny znalaz³y zastosowanie w leczeniu depresji i zaburzeñ lêkowych, w tym lêku napadowego, fobii (równie postaci fobii spo³ecznej opornych na leczenie farmakologiczne), zaburzeñ obsesyjno-kompulsyjnych i lêku uogólnionego, oraz zaburzeñ od ywiania: anoreksji i bulimii (Nutt et al. 1999). Skutecznoœæ terapeutyczna SSRI w tych schorzeniach zwi¹zana jest z nasileniem przekaÿnictwa serotoninergicznego. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny hamuj¹ aktywnoœæ transportera serotoninowego, przez co zmniejszeniu ulega wychwyt zwrotny serotoniny i zwiêksza siê jej stê enie w synapsach serotoninowych (Nutt et al. 1999). Podwy szone, wewn¹trzsynaptyczne stê enie serotoniny prowadzi do zmian adaptacyjnych w uk³adzie serotoninergicznym. Proces ten trwa oko³o 2 3 tygodni, co t³umaczy opóÿnienie wyst¹pienia efektu terapeutycznego SSRI. Szczególn¹ rolê w dzia³aniu terapeutycznym SSRI wydaje siê odgrywaæ desensytyzacja somatodendrytycznych autoreceptorów 5HT 1A (receptory o dzia³aniu hamuj¹cym, które odpowiadaj¹ za zmniejszenie syntezy serotoniny oraz os³abienie transmisji serotoninergicznej) w j¹drach szwu (Nutt et al. 1999). Prowadzi to wtórnie do wzmo enia przekaÿnictwa serotoninergicznego w wielu rejonach mózgu, m.in. korze czo³owej i hipokampie (Mork et al. 2003). W czasie d³ugotrwa³ego podawania SSRI, dochodzi prawdopodobnie równie do zmian adaptacyjnych serotoninowych receptorów postsynaptycznych, jednak e charakter tych zmian nie zosta³ jeszcze do koñca poznany (Nutt et al. 1999). SSRI s¹ niehomogenn¹ grup¹ leków, a poszczególne zwi¹zki: fluoksetyna, fluwoksamina, citalopram, escitalopram, paroksetyna, sertralina ró ni¹ siê miêdzy sob¹ stopniem hamowania transportera serotoninowego oraz powinowactwem do receptorów serotoninowych, muskarynowych i receptorów sigma w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (Stahl 1998). W tabelach 2 i 3 przedstawiono dane dotycz¹ce selektywnoœci poszczególnych SSRI wzglêdem transportera serotoninowego oraz pozosta³ych receptorów. Odmiennoœci profilu farmakologicznego tych leków znalaz³y równie odzwierciedlenie w klinice. Na przyk³ad, fluoksetyna, która poza blokowaniem transportera serotoniny, wykazuje równie powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT 2C, charakteryzuje siê wyraÿnym dzia³aniem anorektycznym oraz silniejszym wp³ywem prolêkowym w pocz¹tkowej fazie terapii, w porównaniu z pozosta³ymi zwi¹zkami z tej grupy. Sertralina, natomiast, z uwagi na tonizuj¹cy wp³yw na uk³ad wspó³czulny przejawiaj¹cy siê m.in. os³abieniem aktywnoœci neuronów noradrenergicznych, wskazana jest w leczeniu depresji u osób starszych i pacjentów z chorobami serca (Shores et al. 2001). Wszystkie leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny maj¹ strukturê chiraln¹; trzy spoœród nich: fluoksetyna, citalopram, fluwoksamina s¹ mieszaninami racemicznymi, trzy pozosta³e: paroksetyna, sertralina i escitalopram enancjomerami. W przypadku fluoksetyny enancjomery S i R substancji macierzystej, oraz enancjomer S metabolitu fluoksetyny, norfluoksetyny, jednakowo silnie blokuj¹ wychwyt zwrotny serotoniny (Baumann et al.

7 ENANCJOMERY I ICH ROLA W PSYCHOFARMAKOLOGII 77 Tabela 2. Powinowactwo zwi¹zków z grupy SSRI do transporterów serotoniny (5-HT), noradrenaliny (NA) i dopaminy (DA) Lek Transporter 5-HT Powinowactwo do poszczególnych transporterów K i (nm) Selektywnoœæ Transporter NA Transporter DA NA/5-HT DA/5-HT Escitalopram 1, Citalopram 1, R-citalopram 36, Fluoksetyna 1, Fluwoksamina 2, Paroksetyna 0, Sertralina 0, Zmodyfikowane wg Owen et al W tabeli przedstawiono powinowactwo zwi¹zków z grupy SSRI do transporterów serotoniny (5-HT), noradrenaliny (NA) i dopaminy (DA) (powinowactwo przedstawiono jako K i wyra ona w nm ni sze wartoœci K i odzwierciedlaj¹ wiêksze powinowactwo do danego transportera). Selektywnoœæ obliczono na podstawie stosunku powinowactwa NA/5-HT i DA/5-HT; wiêksze wartoœci ilorazu wskazuj¹ na wy sze powinowactwo do transportera serotoniny. Tabela 3. Powinowactwo poszczególnych SSRI do innych receptorów i transporterów poza transporterem serotoniny istotne dla efektów psychotropowych tych leków Lek Escitalopram Citalopram Fluoksetyna Fluwoksamina Paroksetyna Sertralina Receptor, transporter Selektywny SSRI Selektywny SSRI l Transporter NA l Receptor 5-HT 2C l Receptor sigma l Receptor muskarynowy l Transporter DA l Transporter NA l Receptor sigma Zmodyfikowane wg Stahl ). Z kolei forma prawoskrêtna fluoksetyny (R fluoksetyna) jest jedynym lekiem z tej grupy wi¹ ¹cym siê z receptorem 5-HT 2C (Baumann et al. 2002). Ponadto, enancjomery fluoksetyny i norfluoksetyny ró ni¹ siê miêdzy sob¹ okresem pó³trwania, który mo e wahaæ siê od 6 dni dla enancjomeru R norfluoksetyny do 17 dni dla formy S, po jednorazowym podaniu postaci racemicznej leku (Baumann et al. 2002). Dodatkowo, badania in vitro wykaza³y stereoselektywnoœæ hamowania przez fluoksetynê i jej metabolity aktywnoœci izoenzymów cytochromu

8 78 MA GORZATA ZIENOWICZ I INNI P-450 (Baumann et al. 2002). Warto jednak zaznaczyæ, e próby zastosowania pojedynczych enancjomerów w klinice nie zawsze koñcz¹ siê sukcesem. Na przyk³ad, badania II fazy oceniaj¹ce dzia³anie przeciwdepresyjne R-fluoksetyny wykaza³y arytmogenne dzia³anie leku polegaj¹ce na wyd³u eniu odcinka QT, co doprowadzi³o do przerwania prób klinicznych (McConathy and Owens 2003) Escitalopram charakterystyka zwi¹zku Profil farmakodynamiczny i farmakokinetyczny escitalopramu Escitalopram, lek nale ¹cy do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jest enancjomerem S-(+) citalopramu (Montgomery et al. 2001, Owen et al. 2001, Sanchez 2003). Badania przeprowadzone w ostatnich latach dowiod³y istnienia ró nic w profilu farmakologicznym enacjomerów citalopramu, co doprowadzi³o do zarejestrowania escitalopramu w wielu krajach ze wskazaniem do stosowania w terapii depresji oraz lêku napadowego. Badania porównawcze escitalopramu wskazuj¹ na wysok¹ selektywnoœæ leku wobec transportera serotoninowego jest to obecnie najbardziej wybiórczo dzia- ³aj¹cy lek spoœród inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (tabela 2 i 3) (Vaswani et al. 2003). Escitalopram ma ponad trzydziestokrotnie wy sze powinowactwo do transportera serotoninowego w porównaniu z R-citalopramem, oraz stukrotnie wy sze powinowactwo do transportera serotoninowego w porównaniu z transporterem dla noradrenaliny (Brennum et al. 2002). Dodatkowo, wyniki doœwiadczeñ in vitro wskazuj¹ na 10-krotnie s³absze wi¹zanie siê escitalopramu z receptorem histaminowym H 1 w porównaniu z form¹ R (Owen et al. 2001), co mo e decydowaæ o korzystnym profilu dzia³añ niepo ¹danych formy lewoskrêtnej. Badane w przedklinicznym zwierzêcym modelu depresji (test Porsolta) escitalopram i citalopram w sposób dawkozale ny zmniejsza³y iskrzenie neuronów serotoninergicznych w j¹drach szwu escitalopram wykazywa³ dwukrotnie silniejsze dzia³anie od citalopramu, podczas gdy R-citalopram nie wp³ywa³ na czynnoœæ neuronów w tej strukturze. Efekt ten wydaje siê odpowiadaæ za dzia³anie przeciwdepresyjne escitalopramu na poziomie molekularnym (Sanchez, Berqvist et al. 2003, Baumann et al. 2002). Badania in vitro na liniach komórkowych COS-1 transfekowanych genem ludzkiego transportera serotoniny, w których porównywano wp³yw wi¹zania escitalopramu i R-citalopramu z cz¹steczkami transportera na stopieñ hamowania wychwytu zwrotnego 5-HT wykaza³y, e escitalopram silniej od R-citalopramu hamuje czynnoœæ transportera serotoninowego (Mork et al. 2003, Wiborg and Sanchez 2002). Wynika to prawdopodobnie z ³¹czenia siê escitalopramu z odrêbnym miejscem allosterycznym obecnym na cz¹steczce transportera (Wiborg and Sanchez 2002, Plenge et al. 1991). Dzia³anie escitalopramu na transporter serotoninowy jest czêœciowo odwracane przez R-citalopram, a hamuj¹cy wp³yw R-citalopramu na wi¹zanie escitalopramu jest zale ny od dawki (Wiborg and Sanchez 2002). Escitalopram szybko i dobrze wch³ania siê z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jego biodostêpnoœæ siêga 80% i nie zmienia siê pod wp³ywem

9 ENANCJOMERY I ICH ROLA W PSYCHOFARMAKOLOGII 79 S-CITALOPRAM 2C19 2D6 37% 100 2D6 28% 100 2D6 3A4 35% 100 S-DEMETYLOCITALOPRAM 2D6 100% 100 S-DIDEMETYLOCITALOPRAM Zmodyfikowane wg von Moltke et al Rys. 2. Metabolizm escitalopramu przez izoenzymy cytochromu P450 (badania in vitro) pokarmu (Waugh and Goa 2003). Œrednie maksymalne stê enie leku w surowicy jest osi¹gane po up³ywie ok. 4 godzin (po zastosowaniu dawki 20 mg/24 h) (Waugh and Goa 2003, Farah, 2002). Stan stacjonarny leku osi¹gany jest po tygodniu stosowania pojedynczej dawki 20 mg dziennie (Burke 2002). Wi¹zanie escitalopramu i jego metabolitów z bia³kami siêga 56% (Farah 2002). Escitalopram jest metabolizowany g³ównie w w¹trobie poprzez demetylacjê, przy równoleg³ym udziale izoenzymów CYP 2D6, 2C19 i 3A nale ¹cych do uk³adu cytochromu P-450, do S-demetylocitalopramu (S-DCT), a nastêpnie przez izoenzym 2D6 do S-didemetylocitalopramu (S-DDCT) (rysunek 2). G³ównym metabolitem leku jest S-DCT. Osi¹ga on stê enie w surowicy krwi równe 1/3 stê enia zwi¹zku macierzystego, podczas gdy stê enie S-DDCT wynosi zaledwie 5% stê enia escitalopramu (Waugh and Goa 2003, von Moltke et al. 2001). Badania in vitro sugeruj¹, e metabolity escitalopramu s¹ s³abymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, trudno przechodz¹ przez barierê krew mózg, a zatem nie przyczyniaj¹ siê do skutecznoœci klinicznej leku. Innym, farmakologicznie nieaktywnym metabolitem escitalopramu, jest pochodna kwasu propionowego, prawdopodobnie utworzona w wyniku dzia³ania enzymów z grupy monoaminooksydaz (Rochat et al. 1998). Escitalopram jest eliminowany w postaci metabolitów przez w¹trobê i nerki, czêœæ metabolitów wydalana jest po sprzê eniu z kwasem glukuronowym. Wydalanie nerkowe stanowi g³ówn¹ drogê eliminacji. Biologiczny okres pó³trwania leku wynosi oko³o godzin (Farah 2002). Farmakokinetyka escitalopramu zmienia siê z wiekiem mimo, i maksymalne stê enie escitalopramu w osoczu u ludzi starszych pozostaje bez zmian, lek jest eliminowany wolniej, co powoduje

10 80 MA GORZATA ZIENOWICZ I INNI wyd³u enie jego okresu pó³trwania o ok. 50% (Farah 2002). Dlatego te u osób powy ej 65 r.., a tak e u pacjentów z ciê k¹ niewydolnoœci¹ nerek i w¹troby zalecane jest zmniejszenie dawki escitalopramu. Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku umiarkowanej niewydolnoœci nerek (Waugh and Goa 2003, Farah 2002). Escitalopram i jego demetylo-metabolit s¹ s³abymi inhibitorami izoenzymów CYP 2C19, 2D6, 3A4 cytochromu P-450 (badania in vitro) (Waugh and Goa 2003; von Moltke 2001). W badaniach in vivo oraz in vitro wykazano brak istotnych interakcji leku z klozapin¹, teofilin¹ (leki metabolizowane z udzia³em CYP1A2), warfaryn¹ (metabolizowana przez CYP2C9), imipramin¹ i mefenytoin¹ (CYP2C19), amitryptylin¹ (CYP2D6), karbamazepin¹ i triazolamem (CYP3A4). Nie ma równie dowodów na wystêpowanie interakcji miêdzy escitalopramem i ritonavirem, mimo e ritonavir jest silnym inhibitorem CYP3A4 (Farah 2002). Redukcja dawki escitalopramu mo e byæ natomiast konieczna w obecnoœci omeprazolu (inhibitor CYP2C19) lub cymetydyny (umiarkowanie silny inhibitor wiêkszoœci izoenzymów uk³adu cytochromu P-450). Dodatkowo, modyfikacja dawki leku jest wskazana w przypadku ³¹cznego podawania leków metabolizowanych przez CYP2D6, takich jak flekainid, propafenon, czy metoprolol. Jednoczesne podawanie escitalopramu z metoprololem prowadzi³o do wzrostu stê enia beta-blokera w osoczu (Waugh and Goa 2003, Farah 2002). Dostosowania dawki wymaga równie ³¹czne podawanie escitalopramu i trójpierœcieniowych leków przeciwdepresyjnych, takich jak: dezipramina, klomipramina i nortryptylina, oraz leków przeciwpsychotycznych, takich jak: risperidon, tiorydazyna i haloperidol. Escitalopramu nie powinno podawaæ siê ³¹cznie z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), gdy mo e to spowodowaæ wyst¹pienie zespo³u serotoninowego. Po zakoñczeniu terapii IMAO nale y zachowaæ 2-tygodniowy okres przerwy przed podaniem escitalopramu (Farah 2002). Podobnie, ³¹czenie escitalopramu z innymi lekami wp³ywaj¹cymi na uk³ad serotoninergiczny, takimi jak tryptofan, mo e prowadziæ do wyst¹pienia tego groÿnego dla ycia powik³ania Wyniki badañ przedklinicznych Badania przedkliniczne wskazuj¹ na korzystne dzia³anie escitalopramu zarówno na poziomie biochemicznym (nasilenie aktywnoœci serotoninergicznej w oœrodkowym uk³adzie nerwowym), jak i behawioralnym w przedklinicznych zwierzêcych modelach depresji i lêku. Zmiany na poziomie molekularnym oceniano przy pomocy techniki mikrodializ u swobodnie poruszaj¹cych siê zwierz¹t. Porównywano wp³yw escitalopramu, citalopramu oraz R-citalopramu na poziomy serotoniny w dializatach (odzwierciedlaj¹ one poziomy serotoniny w szczelinie synaptycznej). Badacze wykazali, e escitalopram spowodowa³ wiêkszy wzrost zewn¹trzkomórkowego stê enia serotoniny w korze czo³owej w porównaniu z citalopramem. R-citalopram, z kolei, nie wp³ywa³ na poziomy serotoniny w tej strukturze (Mork et al. 2003). Dzia³anie przeciwdepresyjne escitalopramu oceniano przy pomocy testu preferencji glukozy u szczurów poddanych przewlek³emu stresowi. Jest to model reak-

11 ENANCJOMERY I ICH ROLA W PSYCHOFARMAKOLOGII 81 cji depresyjnych wywo³anych powtarzaj¹cymi siê s³abymi bodÿcami stresowymi (ograniczanie dostêpu do pokarmu i wody, zmiana ustawienia klatki, zmiana oœwietlenia) powoduj¹cymi wyst¹pienie anhedonii, która wyra a siê zmniejszeniem spo ycia roztworu glukozy. Ju po tygodniowym stosowaniu escitalopramu spo ycie glukozy u badanych zwierz¹t zwiêkszy³o siê w znacz¹cy sposób; podobny efekt obserwowany by³ dopiero po 2 tygodniach stosowania mieszaniny racemicznej. Przeciwdepresyjny efekt utrzymywa³ siê przez ca³y okres obserwacji (5 tygodni) (Montgomery et al. 2001). Przeciwdepresyjny potencja³ escitalopramu badano równie w teœcie rezygnacji Porsolta. Jest to test oparty na obserwacji zwierzêcia zmuszonego do p³ywania. Po pewnym czasie (minuty) zwierzê nieruchomieje, zaprzestaj¹c walki o wydostanie siê z wody (Kostowski 1996). Escitalopram, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, przed³u a³ czas trwania aktywnych prób wydostania siê z pojemnika z wod¹, co przyjmuje siê za miarê potencja³u przeciwdepresyjnego, przy ocenie leku (Sanchez Bergqvist et al. 2003). Z kolei, badania nad przeciwlêkowym dzia³aniem escitalopramu w teœcie warunkowania kontekstowego lêku (Sanchez et al. 2003, Sanchez 2003) wykaza³y, i efekt anksjolityczny escitalopramu podawanego dootrzewnowo w dawce 3,9 mg/kg mc by³ wyraÿniejszy ni ten sam efekt po citalopramie stosowanym w dawce 8,0 mg/kg (co stanowi równowa noœæ 4,0 mg/kg mc escitalopramu i 4,0 mg/kg mc R-citalopramu) (Sanchez et al. 2003). Coraz liczniejsze doniesienia, oparte na wynikach badañ przedklinicznych opublikowanych w ostatnim czasie, mówi¹ o os³abianiu lub znoszeniu po ¹danych efektów dzia³ania escitalopramu przez R-citalopram, zarówno na poziomie molekularnym (zmniejszenie stê enia serotoniny w korze przedczo³owej) (Mork et al. 2003), jak i behawioralnym (test uwarunkowanego lêku i ultrawokalizacji awersyjnej) (Sanchez et al. 2003, Sanchez 2003). Wiadomo, i opisane efekty nie wynikaj¹ z interakcji farmakokinetycznych miêdzy stereoizomerami (Mork et al. 2003). Dane te sugeruj¹, e R-citalopram os³abia dzia³anie escitalopramu na skutek bezpoœredniego zmniejszania wi¹zania escitalopramu z transporterem serotoniny (Wiborg and Sanchez 2003) i tym samym wskazuj¹ na celowoœæ stosowania w farmakoterapii zaburzeñ afektywnych i nerwicowych formy aktywnej leku, escitalopramu Escitalopram w badaniach klinicznych Przeprowadzone dotychczas obserwacje i badania kliniczne potwierdzaj¹ skutecznoœæ i bezpieczeñstwo escitalopramu, stosowanego w dawkach 10 mg/kg mc oraz 20 mg/kg mc, u pacjentów z depresj¹. Escitalopram (10, 20 mg/kg) oceniany w randomizowanych, wielooœrodkowych i kontrolowanych badaniach z udzia³em kilkuset pacjentów ze œrednio nasilon¹ lub ciê k¹ depresj¹, okaza³ siê skuteczniejszy od placebo, oraz porównywalnie lub bardziej skuteczny od citalopramu, w uzyskiwaniu poprawy klinicznej (stan pacjenta oceniano przy u yciu skali MADRS, CGI, CGI-S, HAM-A) (Burke et al. 2002, Gorman et al. 2002, Wade et al. 2002). Dodatkowo, dane wynikaj¹ce z profilu farmakologicznego leku sugeruj¹ istnienie przewagi escitalopramu nad citalopramem, wynikaj¹cej z wiêkszej si³y hamowania transportera serotoniny. Nale y jednak podkreœliæ, e potwierdzenie tej

12 82 MA GORZATA ZIENOWICZ I INNI hipotezy wymaga przeprowadzenia wiêkszej liczby badañ klinicznych (McConathy and Owens 2003, Mongomery et al. 2001). Du ¹ zalet¹ stosowania escitalopramu, jest mo liwoœæ zmniejszenia dawki w porównaniu z mieszanin¹ racemiczn¹ (citalopram), co z pewnoœci¹ powinno korzystnie wp³yn¹æ na profil bezpieczeñstwa leku, i mo e wi¹zaæ siê z mniejszym ryzykiem wyst¹pienia nasilonych dzia³añ niepo ¹danych leku. 5. Podsumowanie Wiele obecnie stosowanych leków ma strukturê chiraln¹. Wiadomo, i poszczególne stereoizomery mog¹ ró niæ siê miêdzy sob¹ w³aœciwoœciami farmakokinetycznymi, farmakodynamicznymi, skutecznoœci¹ i profilem dzia³añ niepo ¹danych, co stanowi powa ne utrudnienie w prowadzeniu racjonalnej farmakoterapii. Dlatego te coraz wiêcej wprowadzanych do lecznictwa preparatów stanowi¹ biologicznie czynne enancjomery stosowanych uprzednio mieszanin racemicznych. Czêsto stosowanie pojedynczych enancjomerów umo liwia zmniejszenie dawki leku, zwiêkszenie skutecznoœci terapeutycznej, unikniêcie wielu szkodliwych interakcji lekowych, zminimalizowanie ró nic miêdzyosobniczych dotycz¹cych metabolizmu leków oraz zmniejszenie toksycznoœci spowodowanej obecnoœci¹ nieaktywnych (toksycznych) stereoizomerów. Przyk³adem ilustruj¹cym zjawisko poszukiwania aktywnych stereoizomerów (ang. chiral switch) mo e byæ escitalopram, aktywna odmiana lewoskrêtna citalopramu (SSRI). Escitalopram, obecnie najbardziej selektywny lek z grupy SSRI, jest stosowany w farmakoterapii zaburzeñ nastroju i zaburzeñ lêkowych w USA i krajach Unii Europejskiej od 2001 roku. Dodatkowo, wyniki badañ przedklinicznych (zarówno in vitro, jak i in vivo) wskazuj¹ na silniejsze dzia³anie farmakologiczne tego enancjomeru w porównaniu z mieszanin¹ racemiczn¹ (citalopramem). Wynika to z faktu, e R-citalopram, poprzez interakcjê z miejscem allosterycznym transportera serotoninowego, os³abia korzystny efekt escitalopramu zarówno na poziomie molekularnym, jak i behawioralnym. Piœmiennictwo 1. Agranat I., Caner H., Caldwell J. Putting chirality to work: the strategy of chiral switches. Nature 2002, 1: Baumann P., Zullino D.F., Eap C.E. Enantiomers potential in psychopharmacology a critical analysis with special emphasis on the antidepressant escitalopram. Eur. Neuropsychopharmacol. 2002, 12: Brennum L., Larsen A., Andersen P., Halldin C. Escitalopram the most selective SSRI: in vitro data and in vivo binding studies using the new selective SERT ligand 3H-MADAM. Eur. Neuropsychpharmacol. 2002, 12: S Burke W.J., Gergel I., Bose A. Fixed-dose trial of single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatient. J. Clin. Psychiatry 2002, 63: Burke W.J. Escitalopram. Expert Opin Investig Drugs 2002, 11: Farah A. Therapeutic advantages of escitalopram in depression and anxiety disorders. Primary Psychiatry. 2002, 9:

13 ENANCJOMERY I ICH ROLA W PSYCHOFARMAKOLOGII Gorman J.M., Korotzer A., Su G. Efficacy comparison of and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo controlled trials. CNS Spectrum 2002, 7: S Kostowski W. Metody i zasady przedklinicznych badañ leków psychotropowych. W: Kostowski W., Pu yñski S. Red. Psychofarmakologia Doœwiadczalna i Kliniczna. Warszawa, PZWL, Leonard B.E. An introduction to enantiomers in psychopharmacology. Hum. Psychopharmacol. 2001, 16: S McConathy J., Owens M.J. Streochemistry in drug action. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2003, 5: Montgomery S.A., Loft H., Sanchez C., Reines E.H., Papp M. Escitalopram (S-enantiomer of citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a rat model. Pharmacol. Toxicol. 2001, 88: Mork A., Kreilgard M., Sanchez C. The R-enantiomer of citalopram counteracts escitalopraminduced increase in extracellular 5-HT in the frontal cortex of freely moving rats. Neuropharmacol. 2003, 45: Nutt D.J., Forshall S., Bell C., Rich A., Sandford J., Nash J., Argyropoulos S. Mechanism of action of selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of psychiatric disorders. Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 9: S81 S Owen M.J., Knight D.L., Nemeroff C.B. Second generation SSRIs: human monoamine binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol. Psychiatry 2001; 50: Plenge P., Mellerup E.T., Laursen H. Affinity modulation of [3H]imipramine, [ 3 H]paroxetine and citalopram binding to the 5-HT transporter from brain and platelets Eur. J. Pharmacol. 1991, 206: Rochat B., Kosel M., Boss G., Testa B. Stereoselective biotransformation of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram and its demethylated metabolites by monoamine oxidases in human liver. Biochem. Pharmacol. 1998, 56: Sanchez C., Berqvist P.B., Brennum L.T., Gupta S., Hogg S., Larsen A., Wiborg O. Escitalopram, the S-(+)-enantiomer of citalopram, is a selective serotonin reuptake inhibitor with potent effects in animal models predictive of antidepressant and anxiolytic activities. Psychopharmacology (Berl) 2003, 167: Sanchez C., Gruca P., Bien E., Papp M. R-citalopram counteracts the effect of escitalopram in a rat conditioned fear stress model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav. 2003, 75: Sanchez C. R-citalopram attenuates anxiolytic effect of citalopram in a rat ultrasonic vocalisation model. Eur. J. Pharmacol. 2003, 464: Shores M.M., Pascually M., Lewis N.L., Flatness D., Veith R.C. Short term sertraline treatment suppresses sympathetic nervous system activity in healthy human subjects. Psychoneuroendocrinol. 2001, 26: Stahl S.M. Not so selective serotonin reuptake inhibitors. J. Clin. Psychiatry. 1998, 59: Vaswani M., Linda F.K., Ramesh S. Role of selective reuptake inhibitors in psychiatric disorder: a comprehensive review. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2003, 27: von Moltke L.L., Greenblatt D.J., Giancarlo G.M. Escitalopram (S-citalopram) and its metabolites in vitro: cytochromes mediating biotransformation, inhibitory effects, and comparison to R-citalopram. Drug Metabol. Dis. 2001, 29: Wade A.Q., Lemming M., Hedegaard K.B. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. International Clinical. Psychopharmacol. 2002, 17: Wainer I.W., Granvil C.P. Stereoselective separations of chiral anticancer drugs and their application to pharmacodynamic and pharmacokinetic studies. Ther Drug Monit. 1993, 15: Waugh J., Goa K.L. Escitalopram, A review of its the management of major depressive and anxiety disorders. CNS Drugs 2003, 17: Wiborg O., Sanchez C. Escitalopram: a comparative in vitro study of 5-HT uptake inhibition and binding in a COS-1 cell line expressing human 5-HT transporter. Eur. Neuropsychopharmacol. 2002, 12: S229.