Właściwości farmakologiczne. oraz zastosowanie w praktyce klinicznej Venlafaxine pharmacology and application in clinical practice

Transkrypt

1 Wenlafaksyna właściwości farmakologiczne oraz zastosowanie w praktyce klinicznej Venlafaxine pharmacology and application in clinical practice lek. Aleksandra Gorostowicz 1, dr hab. n. med. Marcin Siwek 2 1 Katedra Psychiatrii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum 2 Zakład Zaburzeń Afektywnych Katedry Psychiatrii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum STRESZCZENIE Wenlafaksyna jest lekiem z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, obecnym w praktyce klinicznej od ponad 20 lat. Aktualnie stosowana jest głównie w leczeniu zaburzeń depresyjnych i lękowych. ( ) Dzięki korzystnym właściwościom farmakologicznym, zadowalającej skuteczności oraz tolerancji leczenia wenlafaksyna jest jednym z najczęściej stosowanych leków przeciwdepresyjnych. SŁOWA KLUCZOWE wenlafaksyna, depresja, zaburzenia lękowe ABSTRACT Venlafaxine (serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor) is being used in clinical practice for over 20 years. Currently, its main use is the treatment of depressive and anxiety disorders. ( ) Venlafaxine is one of the most commonly used antidepressants due to beneficial pharmacological properties, satisfactory efficacy and tolerability of treatment. KEY WORDS venlafaxine, depression, anxiety disorders Wstęp Wenlafaksyna jest lekiem przeciwdepresyjnym (LPD) należącym do grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitor). Została dopuszczona do użytku klinicznego przez FDA w 1993 r. w leczeniu depresji i lęku społecznego [1]. W Polsce stosuje się ją od 1999 r. [2] i aktualnie jest zarejestrowana w terapii zaburzeń depresyjnych (z lękiem lub bez niego), uogólnionego zaburzenia lękowego, fobii społecznej, zespołu lęku napadowego z agorafobią lub bez niej [3]. Według amerykańskich badań statystycznych z 2007 r. wenlafaksyna była jednym z najczęściej przepisywanych LPD w Stanach Zjednoczonych [4]. Przydatność kliniczną tego leku można rozumieć w kontekście aktualnego rozpowszechnienia zaburzeń depresyjnych oraz wyników badań na temat skuteczności i tolerancji LPD. Według raportu Global Burden of Diseases z 2015 r. depresja była trzecią przyczyną niepełnosprawności na świecie (zaburzenia lękowe znalazły się na dziewiątym miejscu) [5]. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) szacuje, że na całym świecie ponad 300 mln osób cierpi na zaburzenia depresyjne, a adekwatne leczenie z tego powodu otrzymuje mniej niż połowa z nich [6]. Roczne koszty ekonomiczne związane z depresją dla społeczeństwa USA to ponad 210 mld dolarów, z czego ok. 45% to koszty bezpośrednie, 5% wiąże się z samobójstwami, a 50% z miejscem pracy [7]. Natomiast koszty pośrednie ponoszone przez polskie społeczeństwo z tytułu depresji wahają się, w zależności od użytej metody kalkulacji, od ok. 1 do 2,6 mld złotych rocznie [8]. Od lat trwają badania na temat skuteczności LPD, w tym różnic w efektywności i tolerancji między poszczególnymi lekami. Najnowsza metaanaliza Ciprianiego z 2018 r. wykazała, że wszystkie 21 LPD uwzględnione w badaniu były skuteczniejsze w leczeniu depresji niż placebo [9]. W sytuacji gdy różnice w efektywności pomiędzy większością LPD nie są duże, kryteriami wyboru powinny się stać: właściwości farmakologiczne danego leku, profil bezpieczeństwa oraz przeciwwskazania. Właściwości farmakologiczne wenlafaksyny Z perspektywy farmakodynamicznej wenlafaksyna w dawkach dobowych do 150 mg to inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, a dopiero w dawce powyżej 150 mg dodatkowo działa w mechanizmie inhibicji wychwytu noradrenaliny [10, 11]. Jest silniejszym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny niż noradrenaliny [10, 12]. Wenlafaksyna w wyższych dawkach działa także jako słaby inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy [11, 13]. Maksymalna zarejestrowana do użytku dawka to 375 mg/24 h w leczeniu depresji i 225 mg/24 h w przypadku zaburzeń lękowych [3]. Lek nie wykazuje istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych, histaminowych, opioidowych czy α 1 -adrenergicznych [10, 11]. W konsekwencji wenlafaksyna rzadko wywołuje niepożądane działania antycholinergiczne, nadmierną sedację, wzrost masy ciała i hipotonię ortostatyczną [10]. Wenlafaksyna dobrze się wchłania po podaniu doustnym w ok. 92%. Posiłek nie wpływa istotnie na jej absorpcję, a całkowita dostępność biologiczna wynosi ok % [10, 3]. Dostępne są 2 formy o natychmiastowym (IR, immediate release) i przedłużonym uwalnianiu (ER, extended release). Kinetyka leku jest liniowa w przypadku dawek powyżej 75 mg/24 h. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy dla postaci IR wynosi 2,4 h, a dla ER ok. 6 h. Wenlafaksyna jest metabolizowana w wątrobie z udziałem izoenzymów cytochromu P450 głównie przez izoenzym CYP2D6 (do głównego aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny [ODV]) oraz CYP3A4 (do N-demetylowenlafaksyny [NDV]). Stąd u osób o zmniejszonej aktywności izoenzymu CYP2D6 (tzw. wolnych metabolizerów) metabolizm wenlafaksyny jest upośledzony, co może się wiązać ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych leku [10]. Dodatkowo mniejszy udział w metabolizmie leku mają izoenzymy CYP2C9 oraz CYP2C19 [10, 3]. Czas półtrwania wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu to 5 h, głównego metabolitu 11 h, a dla postaci ER ok. 15 h [10]. Wenlafaksyna i ODV są związane z białkami osocza w niewielkim stopniu od- Copyright Medical Education. Wszelkie prawa zastrzeżone. Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń.

2 2 Wenlafaksyna właściwości farmakologiczne oraz zastosowanie w praktyce klinicznej A. Gorostowicz, M. Siwek powiednio w 27% i 30% [10]. Stabilne stężenie wenlafaksyny i ODV w surowicy jest osiągane po 3 dniach zażywania leku. Większość dawki eliminowana jest przez nerki (ok. 87%) w ciągu 24 h [14]. Wymieniane w literaturze działania niepożądane związane ze stosowaniem wenlafaksyny to m.in.: nudności, wymioty, pocenie się, zaparcia, senność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zawroty głowy, zaburzenia akomodacji, bezsenność, zmniejszone łaknienie, astenia, nerwowość, zaburzenia ejakulacji/orgazmu i zaburzenia erekcji [15]. Leczenie wenlafaksyną, podobnie jak w przypadku leków z grupy SSRI, może zwiększać ryzyko pojawienia się u pacjentów (szczególnie starszych lub zażywających diuretyki) hiponatremii [16]. U osób stosujących wenlafaksynę ryzyko powikłań krwotocznych może wzrastać, choć w mniejszym stopniu niż w przypadku klomipraminy, sertraliny, duloksetyny, paroksetyny czy fluoksetyny, i z reguły przy współistnieniu dodatkowych czynników ryzyka (starszy wiek, zażywanie leków przeciwpłytkowych, NLPZ, warfaryny) [16]. Odstawianie wenlafaksyny, podobnie jak w przypadku wielu innych LPD, najlepiej przeprowadzać stopniowo, aby zmniejszyć ryzyko pojawienia się tzw. objawów odstawiennych [16]. Pozostałe działania niepożądane mogące wystąpić w związku z zażywaniem wenlafaksyny wymieniono poniżej, przy omawianiu zastosowania leku w szczególnych grupach chorych. Warto jednak podkreślić, że przytoczone w dalszej części artykułu wyniki badań na temat zastosowania wenlafaksyny w leczeniu konkretnych stanów chorobowych wskazują na dobrą tolerancję leku przez pacjentów. Wenlafaksyna w szczególnych populacjach klinicznych Bezpieczeństwo stosowania wenlafaksyny zależy od towarzyszących schorzeń somatycznych lub stanu klinicznego pacjentów. U osób z chorobami sercowo-naczyniowymi lek charakteryzuje się wysokim bezpieczeństwem stosowania w porównaniu z innymi często używanymi LPD [17]. Wenlafaksyna może powodować wzrost podstawowego rytmu serca oraz ciśnienia tętniczego; wzrost ciśnienia jest jednak z reguły łagodny, zależny od dawki i występuje przy stosowaniu dawek wyższych niż 300 mg/24 h [16, 18 20]. W związku z powyższym lek nie powinien być wprowadzany u osób z nieuregulowanym nadciśnieniem tętniczym [17]. Wenlafaksyna może wywoływać zaburzenia rytmu serca, w tym wydłużenie odcinka QTc, ale rzadziej niż inne LPD (takie jak: amitryptylina, klomipramina, fluoksetyna, citalopram i escitalopram) i jedynie w przypadku przedawkowania leku [17, 19]. W dużym badaniu populacyjnym z 2010 r. obejmującym prawie 20 tys. osób nie zaobserwowano, aby stosowanie wenlafaksyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem nagłej śmierci sercowej w porównaniu z fluoksetyną, dosulepiną czy citalopramem [21]. Należy jednak ostrożnie stosować wenlafaksynę u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową oraz świeżo po zawale serca [17]. Wenlafaksyna może być bezpiecznie stosowana u chorych na cukrzycę [17]. Według dostępnych danych lek nie wpływa w sposób znaczący na stężenie glukozy we krwi, w przeciwieństwie do m.in. leków trójcyklicznych czy mirtazapiny [17]. Badania pokazują, że długotrwałe stosowanie LPD może się wiązać ze wzrostem stężenia LDL, którego mechanizm nie jest do końca poznany, a ryzyko wystąpienia zależy od cząsteczki, np. pojawia się przy stosowaniu paroksetyny czy mirtazapiny [22]. Wenlafaksyna także może powodować wzrost stężenia LDL i HDL w surowicy, jednak jest to działanie zależne od dawki i długości okresu stosowania [22]. Nie wydaje się, aby lek wywoływał istotny wzrost masy ciała [23]. Jeżeli chodzi o pacjentów z diagnozą padaczki, producent leku informuje, że w trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić drgawki i związku z tym podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych powinno się zachować należytą ostrożność u osób z napadami drgawkowymi w wywiadzie oraz monitorować ich stan. Należy jednak dodać, że w badaniu retrospektywnym opublikowanym w 2017 r. LPD z grupy SNRI (w tym wenlafaksyna) stosowane u osób z padaczką i towarzyszącymi zaburzeniami depresyjnymi lub lękowymi nie tylko nie zwiększały częstości występowania napadów, ale i w pewnej grupie pacjentów o wyjściowo gorszym przebiegu padaczki nawet ją zmniejszały [25, 24]. Należy zachować ostrożność podczas stosowania wenlafaksyny u osób z jaskrą, gdyż lek może zwiększać ciśnienie śródgałkowe (aczkolwiek ryzyko to nie jest duże, porównywalne z lekami z grupy SSRI) [17, 24, 25]. Metabolizm wenlafaksyny u osób z niewydolnością wątroby jest zmniejszony o ok. 35%, stąd konieczność redukcji dawki o połowę [17]. Nie należy stosować leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby [26]. W 2016 r. opublikowano wyniki wieloośrodkowego badania niemieckojęzycznych pacjentów obejmującego osoby. Wykazano w nim, że stosowanie wenlafaksyny wywoływało uszkodzenie wątroby u mniej niż 1 promila pacjentów, kilkukrotnie rzadziej niż w przypadku mianseryny, agomelatyny czy klomipraminy [27]. Ponieważ wenlafaksyna jest wydalana przez nerki, w razie ich niewydolności należy rozważyć modyfikację dawki leku. Chociaż zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) ml/ min, to jednak zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku pacjentów wymagających hemodializ oraz u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na występującą u tych osób zmienność osobniczą wartości klirensu może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania [17, 30, 54]. W populacji osób starszych wenlafaksyna, w porównaniu z innymi LPD, jest stosunkowo bezpiecznym lekiem. U osób w wieku powyżej 65 lat wpływ aktywności CYP2D6 na stężenie wenlafaksyny w surowicy był większy niż u osób młodszych [28]. W retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym populację ponad 40 tys. osób starszych nie zaobserwowano, aby w porównaniu z sertraliną stosowanie wenlafaksyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnych zdarzeń sercowych [29]. Należy pamiętać, że podobnie jak w przypadku duloksetyny i leków z grupy SSRI podczas stosowania wenlafaksyny w populacji geriatrycznej częściej niż u młodszych pacjentów może dojść do powikłań takich jak: hiponatremia, krwawienia i ortostatyczne spadki ciśnienia [16]. ( ) Interakcje lekowe Jak wspomniano wcześniej, wenlafaksyna jest metabolizowana przez izoenzymy CYP2D6 oraz CYP3A4. Lek ma niewielkie działanie hamujące ich aktywność (głównie CYP2D6) i nie wpływa istotnie na pozostałe [17]. Wenlafaksyna wydaje się jednym z bezpieczniejszych LPD w aspekcie potencjalnych znaczących klinicznie interakcji z innymi lekami [10]. W tabeli 1 przedstawiono najważniejsze interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wenlafaksyny. Nie są znane istotne klinicznie interakcje wenlafaksyny z karbamazepiną, benzodiazepinami, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi czy tikagrelorem [17]. Wenlafaksyna jest uważana za jeden z bezpieczniejszych LPD pod względem ryzyka interakcji farmakologicznych z innymi lekami i substancjami [10]. Jej metabolizm zachodzi przy udziale kilku izoenzymów cytochromu P450, a główny metabolit ODV jest aktywny w stopniu w przybliżeniu równym lekowi macierzystemu. Należy jednak zachować ostrożność u osób stosujących polifarmakoterapię, szczególnie przy zażywaniu leków metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6, o wąskim oknie terapeutycznym, bez alternatywnych szlaków metabolicznych [10]. Zastosowanie wenlafaksyny w zaburzeniach depresyjnych FDA na swojej stronie [1] w informacjach na temat wenlafaksyny podaje, że jej skuteczność w leczeniu epizodów depresyjnych została potwierdzona w 5 badaniach kontrolowanych placebo. Do tej pory opublikowano co najmniej kilka randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, których wyniki wskazują na bezpieczeństwo, dobrą tolerancję oraz efektywność wenlafaksyny w leczeniu

3 Wenlafaksyna właściwości farmakologiczne oraz zastosowanie w praktyce klinicznej A. Gorostowicz, M. Siwek 3 TABELA 1 Interakcje kliniczne wenlafaksyny (na podstawie [10, 17, 30 32]). Substancja biorąca udział w interakcji Efekt interakcji z wenlafaksyną Acenokumarol Warfaryna NLPZ Haloperydol Rysperydon Diazepam ryzyka powikłań krwotocznych, w tym krwawienia z górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego stężenia haloperydolu lub rysperydonu w surowicy klirensu diazepamu Metoprolol stężenia metoprololu w surowicy o 30 40% Bupropion stężenia wenlafaksyny w surowicy, czasami wymagający zmniejszenia dawki leku Amoksycylina + kwas klawulanowy Dihydroergotamina Duloksetyna Dziurawiec Fentanyl Granisetron Leki trójpierścieniowe Linezolid Lit Miłorząb japoński Mirtazapina Moklobemid Nefopam Oksykodon Ondansetron Pentazocyna Petydyna Selegilina Tramadol Trazodon Wortioksetyna Amiodaron Erytromycyna Ketokonazol Klarytromycyna Lanzoprazol Metadon Pindolol Kwas walproinowy Dekstrometorfan ryzyka zespołu serotoninergicznego stężenia wenlafaksyny w surowicy i ryzyka działań niepożądanych lub remisji u pacjentów depresyjnych, porównywalną ze skutecznością SSRI czy leków trójcyklicznych lub większą [39]. Opublikowana w 2016 r. metaanaliza 5 podwójnie zaślepionych, randomizowanych badań na temat stosowania wenlafaksyny (w dawkach między 75 a 225 mg/24 h) w leczeniu depresji wykazała, iż terapia tym lekiem powodowała istotny statystycznie, separujący się od placebo już w drugim tygodniu leczenia, spadek wyniku w Skali depresji Hamiltona [40]. We wspomnianej uprzednio metaanalizie Ciprianiego z 2018 r. wykazano, że wenlafaksyna była jednym z najskuteczniejszych, w porównaniu z placebo, spośród 21 analizowanych w badaniu LPD [20]. Autorzy przeglądu badań na temat farmakoterapii lekoopornej depresji z 2015 r. zalecali stosowanie wenlafaksyny u pacjentów, którzy wcześniej nie odpowiedzieli na terapię SSRI, bupropionem lub mirtazapiną [41]. ( ) Wenlafaksyna w zaburzeniach lękowych Dotychczas przeprowadzono kilka randomizowanych, kontrolowanych placebo badań na temat przydatności wenlafaksyny w leczeniu fobii społecznej [42 46]. We wszystkich obserwowano jej istotną statystycznie skuteczność w porównaniu z placebo. W jednym z badań porównywano ze sobą niższe (75 mg/24 h) i wyższe ( mg/24 h) dawki wenlafaksyny i nie wykazano różnic w skuteczności między różnymi dawkami leku [53]. Na temat skuteczności wenlafaksyny w leczeniu zaburzenia lękowego uogólnionego (GAD, generalized anxiety disorder) opublikowano kontrolowane placebo badania zarówno krótko- [47, 48], jak i długoterminowe [49, 50]. W badaniach tych stosowano różne dawki leku od 37,5 mg/24 h do maksymalnie 225 mg/24 h, w zależności od konkretnego badania. Obserwowano, że wenlafaksyna stosowana u pacjentów z GAD była efektywna, bezpieczna i dobrze tolerowana. W metaanalizie na temat leczenia GAD obejmującej 14 badań również wykazano dobrą tolerancję i skuteczność wenlafaksyny w porównaniu z placebo [51]. Metaanaliza 6 badań na temat skuteczności leczenia zaburzenia lękowego z napadami paniki (PD, panic disorder) LPD w różnych dawkach potwierdziła zasadność stosowania wenlafaksyny również w tym wskazaniu [52]. ( ) W tabeli 2 przedstawiono pozycję wenlafaksyny w aktualnych polskich wytycznych leczenia depresji oraz zaburzeń lękowych. ( ) Podsumowanie Wenlafaksyna jest lekiem o sprawdzonej, wysokiej skuteczności stężenia NDV w surowicy w leczeniu zaburzeń depresyjnych oraz lękowych. Na podstawie bogatego, ponad 20-letniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu ryzyka zespołu serotoninowego stężenia wenlafaksyny we krwi i ryzyka działań niepożądanych wenlafaksyny można stwierdzić, że jest ona na tle pozostałych antydepresantów względnie bezpieczna, dobrze tolerowana i ma niski Żeń-szeń ryzyka zespołu serotoninowego ryzyka nadpotliwości potencjał do wchodzenia w istotne klinicznie interakcje z innymi ryzyka świądu skóry substancjami. Znajduje to swój wyraz w tym, iż należy ona do najczęściej stosowanych LPD. epizodów depresyjnych (zarówno w jej formie IR, jak i ER) [33 37]. Adres do korespondencji Lek wydaje się skuteczny także w fazie podtrzymującej, po ostrej dr hab. n. med. Marcin Siwek fazie leczenia [38]. W metaanalizie z 2009 r. wykazano skuteczność Zakład Zaburzeń Afektywnych Katedry Psychiatrii, kliniczną wenlafaksyny w uzyskiwaniu odpowiedzi terapeutycznej Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Kraków, ul. Mikołaja Kopernika 21 A TABELA 2 Zastosowanie wenlafaksyny w leczeniu depresji i zaburzeń lękowych według polskich wytycznych (na podstawie [53]). Wskazanie Zastosowanie wenlafaksyny Epizod depresyjny Jeden z leków pierwszego wyboru; szczególnie polecana przy następujących cechach klinicznych depresji: zahamowaniu, apatii, braku motywacji, wycofaniu społecznym, natrętnych myślach, ruminacjach, kompulsjach, depresji z bólem Fobia społeczna Wenlafaksyna ER jest lekiem drugiego wyboru Zaburzenie lękowe z napadami paniki Wenlafaksyna ER jest lekiem drugiego wyboru Zaburzenie lękowe uogólnione Wenlafaksyna ER jest lekiem pierwszego wyboru Zaburzenie stresowe pourazowe Wenlafaksyna ER jest lekiem pierwszego wyboru Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne Wenlafaksyna ER jest lekiem drugiego wyboru

4 4 Wenlafaksyna właściwości farmakologiczne oraz zastosowanie w praktyce klinicznej A. Gorostowicz, M. Siwek Piśmiennictwo 1. [online: 2. Rybakowski J., Jaracz J.: Farmakologiczne i kliniczne własności wenlafaksyny, nowego leku przeciwdepresyjnego. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2000; 1: [online: 4. Cascade E.F., Kalali A.H., Thase M.E.: Use of Antidepressants. Expansion Beyond Depression and Anxiety. Psychiatry (Edgmont) 2007; 4(12): GBD 2015; Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators: Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet 2016; 388(10053): [online: 7. Greenberg P.E., Fournier A.A., Sisitsky T. et al.: The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). J. Clin. Psychiatry 2015; 76(2): Gałązka-Sobotka M. (red.): Depresja analiza kosztów ekonomicznych i społecznych. Instytut Zarządzania w Ochronie Zdrowia, Warszawa Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G. et al.: Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018; 391(10128): Magalhães P., Alves G., LLerena A. et al.: Clinical drug-drug interactions: focus on venlafaxine. Drug Metab. Pers. Ther. 2015; 30(1): Gutierrez M.A., Stimmel G.L., Aiso J.Y.: Venlafaxine: a 2003 update. Clin. Ther. 2003; 25(8): Debonnel G., Saint-André E., Hébert C. et al.: Differential physiological effects of a low dose and high doses of venlafaxine in major depression. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007; 10(1): Stahl S.M. (red.): Stahl s Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press, New York [online: Cipriani A., Signoretti A., Furukawa T.A. et al.: Venlafaxine versus other anti-depressive agents for depression. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (2). 16. Carvalho et al., Bazire S.: Psychotropic Drug Directory Lloyd-Reinhold Publications, London Harrison C.L., Ferrier N., Young A.H.: Tolerability of high-dose venlafaxine in depressed patients. J. Psychopharmacol. 2004; 18(2): Mbaya P., Alam F., Ashim S. et al.: Cardiovascular effects of high dose venlafaxine XL in patients with major depressive disorder. Hum. Psychopharmacol. 2007; 22(3): Thase M.E.: Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J. Clin. Psychiatry 1998; 59(10): Martinez C., Assimes T.L., Mines D. et al.: Use of venlafaxine compared with other antidepressants and the risk of sudden cardiac death or near death: a nested case-control study. BMJ 2010; 340: c McIntyre R.S., Park K.Y., Law C.W. et al.: The association between conventional antidepressants and the metabolic syndrome: a review of the evidence and clinical implications. CNS Drugs 2010; 24(9): Domecq J.P., Prutsky G., Leppin A. et al.: Drugs Commonly Associated With Weight Change: A Systematic Review and Meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(2): Ah-Kee E.Y., Egong E., Shafi A. et al.: A review of drug-induced acute angle closure glaucoma for non-ophthalmologists. Qatar. Med. J. 2015; 2015(1): Botha V.E., Bhikoo R., Merriman M.: Venlafaxine-induced intraocular pressure rise in a patient with open angle glaucoma. Clin. Exp. Ophthalmol. 2016; 44(8): Telles-Correia D., Barbosa A., Cortez-Pinto H. et al.: Psychotropic drugs and liver disease: A critical review of pharmacokinetics and liver toxicity. World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. 2017; 8(1): Friedrich M.E., Akimova E., Huf W. et al.: Drug-Induced Liver Injury during Antidepressant Treatment: Results of AMSP, a Drug Surveillance Program. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2016; 19(4). 28. Waade R.B., Hermann M., Moe H.L. et al.: Impact of age on serum concentrations of venlafaxine and escitalopram in different CYP2D6 and CYP2C19 genotype subgroups. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2014; 70(8): Ho J.M., Gomes T., Straus S.E. et al.: Adverse cardiac events in older patients receiving venlafaxine: a population-based study. J. Clin. Psychiatry 2014; 75(6): e Spina E., Santoro V., D Arrigo C.: Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: an update. Clin. Ther. 2008; 30(7): Spina E., Trifirò G., Caraci F.: Clinically significant drug interactions with newer antidepressants. CNS Drugs 2012; 26(1): Woroń J., Siwek M.: Unwanted effects of psychotropic drug interactions with medicinal products and diet supplements containing plant extracts. Psychiatr. Pol. Online first 2018; 92: Cunningham L.A.: Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 Study Group. Ann. Clin. Psychiatry 1997; 9(3): Rudolph R.L., Feiger A.D.: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J. Affect. Disord. 1999; 56(2-3): Schweizer E., Feighner J., Mandos L.A. et al.: Comparison of venlafaxine and imipramine in the acute treatment of major depression in outpatients. J. Clin. Psychiatry 1994; 55(3): Thase M.E.; The Venlafaxine XR 209 Study Group: Efficacy and tolerability of once-daily venlafaxine extended release (XR) in outpatients with major depression. J. Clin. Psychiatry 1997; 58(9): Higuchi T., Kamijima K., Nakagome K. et al.: A randomized, double-blinded, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of venlafaxine extended release and a long-term extension study for patients with major depressive disorder in Japan. Int. Clin. Psychopharmacol. 2016; 31(1): Watanabe K., Thase M.E., Kikuchi T. et al.: Long-term function and psychosocial outcomes with venlafaxine extended release mg/day versus placebo in the PREVENT study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2017; 32(5): Bauer M., Tharmanathan P., Volz H.P. et al.: The effect of venlafaxine compared with other antidepressants and placebo in the treatment of major depression: a meta-analysis. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2009; 259(3): Thase M., Asami Y., Wajsbrot D. et al.: A meta-analysis of the efficacy of venlafaxine extended release mg/day for the treatment of major depressive disorder. Curr. Med. Res. Opin. 2017; 33(2): Tundo A., de Filippis R., Proietti L.: Pharmacologic approaches to treatment resistant depression: Evidences and personal experience. World J. Psychiatry 2015; 5(3): Allgulander C., Mangano R., Zhang J. et al.: Efficacy of Venlafaxine ER in patients with social anxiety disorder: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison with paroxetine. Hum. Psychopharmacol. 2004; 19(6): Stein M.B., Pollack M.H., Bystritsky A. et al.: Efficacy of low and higher dose extended-release venlafaxine in generalized social anxiety disorder: A 6-month randomized controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 2005; 177: Liebowitz M.R., Gelenberg A.J., Munjack D.: Venlafaxine extended release vs placebo and paroxetine in social anxiety disorder. Arch. Gen. Psychiatry 2005A; 62(2): Liebowitz M.R., Mangano R.M., Bradwejn J. et al.; SAD Study Group: A randomized controlled trial of venlafaxine extended release in generalized social anxiety disorder. J. Clin. Psychiatry 2005; 66: Rickels K., Mangano R., Khan A.: A double-blind, placebocontrolled study of a flexible dose of venlafaxine ER in adult outpatients with generalized social anxiety disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 2004; 24: Davidson J.R., DuPont R.L., Hedges D. et al.: Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J. Clin. Psychiatry 1999; 60(8): Rickels K., Pollack M.H., Sheehan D.V. et al.: Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am. J. Psychiatry 2000; 157(6): Gelenberg A.J., Lydiard R.B., Rudolph R.L. et al.: Efficacy of venlafaxine extended-release capsules in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder: A 6-month randomized controlled trial. JAMA 2000; 283(23): Allgulander C., Hackett D., Salinas E.: Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalised anxiety disorder: twenty-four-week placebo-controlled dose-ranging study. Br. J. Psychiatry 2001; 179: Li X., Zhu L., Su Y. et al.: Short-term efficacy and tolerability of venlafaxine extended release in adults with generalized anxiety disorder without depression: A meta-analysis. PLoS One 2017; 12(10): e Andrisano C., Chiesa A., Serretti A.: Newer antidepressants and panic disorder: a meta-analysis. Int. Clin. Psychopharmacol. 2013; 28(1): Jarema M. (red.): Standardy leczenia farmakologicznego niektórych zaburzeń psychicznych. 2nd ed., Via Medica, Gdańsk Charakterystyka produktu leczniczego: wenlafaksyna.

5 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO. Efectin ER 37,5, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. Efectin ER 75, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. Efectin ER 150, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY. Efectin ER 37,5: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42,43 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 37,5 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Efectin ER 75: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 84,85 mg wenlafaksyny chlorowodorku,. co odpowiada 75 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Efectin ER 150: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 169,7 mg wenlafaksyny chlorowodorku, co odpowiada 150 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. Efectin ER 37,5: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 3 (15,9 mm 5,82 mm), z wieczkiem w kolorze jasnoszarym i korpusem w kolorze brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem W i Efectin ER 75: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 1 (19,4 mm 6,91 mm), w kolorze brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem W i 75. Efectin ER 150: Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 0 (23,5 mm 7,65 mm), w kolorze ciemnopomarańczowym z białym nadrukiem W i SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE. 4.1 Wskazania do stosowania. Leczenie epizodów dużej depresji. Zapobieganie nawrotom epizodów dużej depresji. Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych. Leczenie fobii społecznej. Leczenie lęku napadowego z lub bez towarzyszącej agorafobii. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania. Dawkowanie. Epizody dużej depresji. Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 375 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. W przypadkach uzasadnionych klinicznie wynikających z ciężkości objawów, zwiększanie dawki może odbywać się w krótszych odstępach, ale nie krótszych niż 4 dni. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Długoterminowa terapia może być również odpowiednia w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji (ang. MDE, Major Depressive Epizode). W większości przypadków dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji jest taka sama, jak dawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych. Stosowanie leków przeciw- depresyjnych powinno być kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy od czasu osiągnięcia remisji. Uogólnione zaburzenia lękowe. Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Fobia społeczna. Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Nie ma dowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści. Jednakże, w przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, można rozważyć zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Lęk napadowy. Zalecane dawkowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 37,5 mg na dobę przez 7 dni. Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących na dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależnych od wielkości dawki, zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta. Jednakże należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku (np. ze względu na możliwe zaburzenia czynności nerek, zmiany wrażliwości oraz powinowactwa przekaźników nerwowych występujące z wiekiem). Należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę i uważnie obserwować pacjenta, jeśli wymagane jest zwiększenie dawki. Dzieci i młodzież. Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży. Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały skuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Jednakże ze względu na zmienność osobniczą wartości klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Chociaż zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. GFR) od 30 do 70 ml/min, to jednak zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku pacjentów wymagających hemodializ oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na występującą u tych pacjentów zmienność osobniczą wartości klirensu może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. Objawy odstawienia obserwowane w trakcie przerwania terapii wenlafaksyną. Należy unikać nagłego odstawienia produktu. W wypadku przerwania terapii wenlafaksyną zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez okres trwający co najmniej od 1 do 2 tygodni, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji odstawienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeżeli jednak, po zmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia, wystąpią objawy w stopniu nietolerowanym przez pacjenta, należy rozważyć wznowienie stosowania poprzednio przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy. Sposób podawania. Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie kapsułek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu codziennie podczas posiłku, mniej więcej o tej samej porze. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem. Nie wolno ich dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać. Pacjenci otrzymujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu mogą zostać przestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, przy dobraniu dawki równoważnej. Na przykład pacjenci przyjmujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 37,5 mg dwa razy na dobę mogą zostać przestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 75 mg raz na dobę. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta. Kapsułki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu zawierają granulki, z których substancja czynna jest powoli uwalniana do przewodu pokarmowego. Część nierozpuszczalna tych granulek jest wydalana i może być widoczna w kale. 4.3 Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego z objawami, takimi jak pobudzenie, drżenie i hipertermia. Nie należy rozpoczynać leczenia wenlafaksyną wcześniej niż 14 dni od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO. Przyjmowanie wenlafaksyny należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi IMAO (patrz punkty 4.4 i 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Samobójstwo/myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby. Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest wenlafaksyna, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z epizodami dużej depresji. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z epizodami dużej depresji. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych, i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Dzieci i młodzież. Efectin ER nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze i gniew) obserwowano częściej w grupie otrzymującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującej placebo. Jeśli, mimo to, ze względu na wskazania kliniczne podjęta zostanie decyzja o leczeniu, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia objawów samobójczych. Ponadto nie ma długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego. Zespół serotoninowy. W trakcie leczenia wenlafaksyną, podobnie jak i innymi substancjami działającymi serotoninergicznie, może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu stan zwany zespołem serotoninowym, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowane są inne leki mogące wpływać na system neuroprzekaźników serotoninergicznych [w tym tryptany, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny (ang. SNRI, Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), pochodne amfetaminy, lit, sybutramina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), fentanyl oraz jego odpowiedniki, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon i pentazocyna], z produktami leczniczymi zaburzającymi metabolizm serotoniny (takimi jak IMAO, np. błękit metylenowy), z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) lub z lekami przeciwpsychotycznymi, lub innymi antagonistami dopaminy (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), chwiejność autonomiczną (np. tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia), aberracje neuromięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji ruchów) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka). Najbardziej ciężka postać zespołu serotoninowego może przypominać NMS, z objawami hipertermii, sztywności mięśni, niestabilności autonomicznej z możliwą szybką zmiennością objawów życiowych i zmianami stanu psychicznego. Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z inną substancją, która może wpływać na system neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego i (lub) dopaminergicznego, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawki. Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) nie jest zalecane. Jaskra z wąskim kątem przesączania. Podczas leczenia wenlafaksyną może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub pacjentów z ryzykiem wystąpienia ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania (jaskra z zamkniętym kątem). Ciśnienie krwi. U pacjentów leczonych wenlafaksyną często obserwowano zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. U niektórych pacjentów po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bardzo podwyższonego ciśnienia krwi, wymagającego natychmiastowego leczenia. U pacjentów leczonych wenlafaksyną zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia krwi. Przed rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną należy uzyskać kontrolę istniejącego nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy monitorować okresowo, po rozpoczęciu leczenia i po zwiększeniu dawki. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których współistniejące choroby mogą ulec pogorszeniu w następstwie zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, np. pacjenci z zaburzeniami czynności serca. Częstość akcji serca. W trakcie leczenia może wystąpić przyspieszenie czynności serca, szczególnie w przypadku stosowania dużych dawek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których współistniejące choroby mogą ulec pogorszeniu w następstwie przyspieszenia akcji serca. Choroby serca oraz ryzyko wystąpienia arytmii. Nie oceniono stosowania wenlafaksyny u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub niestabilną chorobą wieńcową serca. Dlatego w przypadku tych pacjentów należy zachować ostrożność w trakcie stosowania wenlafaksyny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, tachykardii komorowej oraz zaburzeń rytmu serca zakończonych zgonem podczas stosowania wenlafaksyny, zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub częstoskurczu typu torsade de pointes. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem ciężkich zaburzeń rytmu serca oraz wydłużenia odstępu QTc należy przed przepisaniem wenlafaksyny rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkt 5.1). Drgawki. W trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić drgawki. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkami w wywiadzie. Pacjentów tych należy ściśle monitorować. W przypadku pojawienia się drgawek leczenie należy przerwać. Hiponatremia. W trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić przypadki hiponatremii i (lub) zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH, Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone). Przypadki te obserwowano częściej u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej lub odwodnionych. Ryzyko tych przypadków jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących leki moczopędne, pacjentów ze zmniejszoną objętością krążącej krwi. Nieprawidłowe krwawienia. Produkty lecznicze hamujące wychwyt serotoniny mogą prowadzić do zaburzeń czynności płytek krwi. Przypadki krwawienia związanego z przyjmowaniem SSRI i SNRI obejmowały: od siniaków, krwiaków, krwawienia z nosa i wybroczyn po zagrażające życiu krwawienia z przewodu pokarmowego. U pacjentów przyjmujących wenlafaksynę może wystąpić zwiększone ryzyko krwotoku. Podobnie jak inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u osób z predyspozycjami do krwawień, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i inhibitory płytek. Cholesterol w surowicy. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych odnotowano znaczące klinicznie zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy (5,3% pacjentów przyjmujących wenlafaksynę i 0,0% pacjentów przyjmujących placebo) u pacjentów leczonych przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku terapii długoterminowej należy okresowo dokonywać pomiaru stężenia cholesterolu w surowicy. Jednoczesne podawanie z produktami zmniejszającymi masę ciała. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z produktami zmniejszającymi masę ciała, w tym fenterminą, nie zostało ustalone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i produktów zmniejszających masę ciała. Wenlafaksyna nie jest wskazana w leczeniu otyłości zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami. Mania/hipomania. U niewielkiego odsetka pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy przyjmowali leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, może wystąpić mania lub hipomania. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym. Zachowania agresywne. U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, mogą wystąpić zachowania agresywne. Zgłaszane przypadki wystąpiły podczas rozpoczynania leczenia, zmiany dawki i przerwania leczenia. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zachowaniami agresywnymi w wywiadzie. Przerwanie leczenia. W przypadku przerwania leczenia występują często objawy odstawienia, zwłaszcza po nagłym przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano wystąpienie zdarzeń niepożądanych związanych z przerwaniem leczenia (podczas zmniejszania dawki i po zmniejszeniu dawki) u około 31% pacjentów leczonych wenlafaksyną i 17% pacjentów przyjmujących placebo. Ryzyko objawów odstawienia może zależeć od różnych czynników, w tym od czasu trwania leczenia, dawki i tempa zmniejszania dawki. Do najczęściej obserwowanych objawów odstawienia należały zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie i ból głowy. Zazwyczaj, objawy te mają łagodny do umiarkowanego charakter, jednakże u niektórych pacjentów mogą mieć ciężki przebieg. Objawy odstawienia zazwyczaj występują w trakcie kilku pierwszych dni od przerwania leczenia, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki ich wystąpienia u pacjentów, którzy przypadkowo pominęli dawkę. Zazwyczaj objawy te ustępują samoistnie w ciągu 2 tygodni, jednakże u niektórych osób mogą występować dłużej (2-3 miesiące lub dłużej). Dlatego, gdy konieczne jest przerwanie leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek wenlafaksyny przez okres kilku tygodni lub miesięcy w zależności od odpowiedzi pacjenta (patrz punkt 4.2). Akatyzja/niepokój psychoruchowy. Stosowanie wenlafaksyny związane jest z wystąpieniem akatyzji charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu powiązaną często z niezdolnością do siedzenia lub stania w miejscu. Stan ten najczęściej występuje podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. U pacjentów, u których pojawiły się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Suchość w jamie ustnej. Suchość w jamie ustnej jest zgłaszana przez 10% pacjentów leczonych wenlafaksyną. Może to powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia próchnicy. Należy poinformować pacjentów o konieczności dbania o higienę jamy ustnej. Cukrzyca. U pacjentów z cukrzycą leczenie SSRI lub wenlafaksyną może wpływać na kontrolę glikemii. Może być konieczne dostosowanie dawkowania insuliny i/lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących wenlafaksynę opisywano przypadki fałszywie dodatnich wyników immunologicznych testów przesiewowych na obecność fencyklidyny i amfetaminy w moczu. Jest to spowodowane brakiem swoistości testów przesiewowych. Fałszywie dodatnich wyników można się spodziewać jeszcze przez kilka dni po zakończeniu terapii wenlafaksyną. Testy potwierdzające, takie jak chromatografia gazowa lub spektrometria mas, pozwolą odróżnić wenlafaksynę od fencyklidyny i amfetaminy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji. Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO). Nieodwracalne, nieselektywne IMAO. Nie należy stosować jednocześnie wenlafaksyny i nieodwracalnych, nieselektywnych IMAO. Nie wolno rozpocząć stosowania wenlafaksyny przez co najmniej 14 dni od zakończenia podawania nieodwracalnych, nieselektywnych IMAO. Stosowanie nieodwracalnych, nieselektywnych IMAO można rozpocząć po upływie co najmniej 7 dni od zakończenia leczenia wenlafaksyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid). W związku z ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z odwracalnymi i selektywnymi IMAO, takimi jak moklobemid, jest przeciwwskazane. Po zakończeniu leczenia odwracalnym IMAO, przerwa przed rozpoczęciem stosowania wenlafaksyny może być krótsza niż 14 dni. Stosowanie odwracalnych IMAO można rozpocząć po upływie co najmniej 7 dni od zakończenia leczenia wenlafaksyną (patrz punkt 4.4). Odwracalne, nieselektywne inhibitory MAO (linezolid). Antybiotyk linezolid jest słabym odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go podawać pacjentom leczonym wenlafaksyną (patrz punkt 4.4). Opisywano ciężkie działania niepożądane u pacjentów, u których leczenie wenlafaksyną rozpoczęto w krótkim czasie po zakończeniu leczenia IMAO albo gdy leczenie IMAO rozpoczęto bezpośrednio po zakończeniu leczenia wenlafaksyną. Działania niepożądane obejmowały drżenia mięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy i hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki oraz zgon. Zespół serotoninowy. Tak jak w przypadku innych produktów działających serotoninergicznie, w trakcie leczenia wenlafaksyną może wystąpić zespół serotoninowy, stan potencjalnego zagrożenia życia, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowane są inne produkty mogące oddziaływać na system serotoninergicznych neuroprzekaźników [w tym tryptany, SSRI, SNRI, pochodne amfetaminy, lit, sybutramina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), fentanyl oraz jego odpowiedniki, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon i pentazocyna], z produktami leczniczymi osłabiającymi metabolizm serotoniny (takimi jak IMAO, np. błękit metylenowy), z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) lub z lekami przeciwpsychotycznymi, lub innymi antagonistami dopaminy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z SSRI, SNRI lub agonistą receptora serotoninowego (tryptan) jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawkowania. Stosowanie wenlafaksyny jednocześnie z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Substancje oddziałujące na OUN. Ryzyko stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziałującymi na OUN nie było systematycznie oceniane. Dlatego też, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziałującymi na OUN. Etanol. Wenlafaksyna nie nasila zaburzenia funkcji umysłowych i motorycznych wywołanych przez etanol. Jednakże, podobnie jak w przypadku wszystkich substancji oddziałujących na OUN, należy zalecić pacjentom, aby unikali spożywania alkoholu w czasie stosowania wenlafaksyny. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT. W wypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc, wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QTc i (lub) wystąpienia arytmii komorowych (np. typu torsade de pointes). Należy unikać jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Należą do nich leki z następujących grup:. leki przeciwarytmiczne klasa Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna), niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre antybiotyki chinolonowe (np. moksyfloksacyna). Powyższa lista nie jest pełna, należy również unikać stosowania innych produktów leczniczych o znanych właściwościach znacznego wydłużania odstępu QT. Wpływ innych produktów leczniczych na działanie wenlafaksyny. Ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Badania farmakokinetyki ketokonazolu u osób o intensywnym (ang. EM, Extensive Metabolisers) i powolnym metabolizmie (ang. PM, Poor Metabolisers) z udziałem CYP2D6, wykazały zwiększenie wartości AUC wenlafaksyny (70% i 21% odpowiednio u CYP2D6 PM i EM) i dla O-demetylowenlafaksyny (33% i 23% odpowiednio u CYP2D6 PM i EM) po podaniu ketokonazolu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, ketokonazol, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna) i wenlafaksyny może zwiększać stężenie wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Dlatego zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP3A4 i wenlafaksyną. Wpływ wenlafaksyny na działanie innych produktów leczniczych. Lit. Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i litu może spowodować wystąpienie zespołu serotoninowego (patrz: Zespół serotoninowy). Diazepam. Wenlafaksyna nie ma wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu oraz jego aktywnego metabolitu, demetylodiazepamu. Wydaje się, że diazepam nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Nie wiadomo, czy występują interakcje farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne z innymi benzodiazepinami. Imipramina. Wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy ani 2-hydroksyimipraminy. Odnotowano zależne od dawki zwiększenie o 2,5 do 4,5 razy wartości AUC 2-hydroksydezypraminy podczas podawania wenlafaksyny w dawce od 75 do 150 mg na dobę. Imipramina nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i imipraminy. Haloperydol. Badania farmakokinetyki z haloperydolem wykazały zmniejszenie o 42% całkowitego doustnego klirensu, zwiększenie wartości AUC o 70%, zwiększenie wartości C max o 88%, ale brak zmiany okresu półtrwania dla haloperydolu. Należy wziąć to pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania haloperydolu i wenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Rysperydon. Wenlafaksyna powoduje zwiększenie wartości AUC rysperydonu o 50%, ale tylko nieznacznie oddziałuje na profil farmakokinetyczny całkowitej aktywnej frakcji (rysperydon i 9 hydroksyrysperydon). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Metoprolol. Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i metoprololu u zdrowych ochotników wykazało w badaniach interakcji farmakokinetycznych obu produktów leczniczych zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu o około 30-40%, podczas gdy stężenie aktywnego metabolitu a-hydroksymetoprololu nie uległo zmianie. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla pacjentów z nadciśnieniem nie jest znane. Metoprolol nie wpływa na profil farmakokinetyczny wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu. O-demetylowenlafaksyny. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i metoprololu. Indynawir. Badania farmakokinetyki indynawiru wykazały zmniejszenie wartości AUC o 28% oraz zmniejszenie wartości C max o 36% dla indynawiru. Indynawir nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny i O demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. W badaniach in vivo wykazano, że wenlafaksyna stosunkowo słabo hamuje aktywność enzymu CYP2D6. Wenlafaksyna nie hamowała aktywności enzymów CYP3A4 (alprazolam i karbamazepina), CYP1A2 (kofeina) ani CYP2C9 (tolbutamid) lub CYP2C19 (diazepam) in vivo. Doustne środki antykoncepcyjne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki nieplanowanych ciąż u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne równocześnie z wenlafaksyną. Nie ma jasnych dowodów, że ciąże te były wynikiem interakcji środków antykoncepcyjnych z wenlafaksyną. Nie przeprowadzono badań interakcji wenlafaksyny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację. Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wenlafaksyna może być stosowana u kobiet w ciąży jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ewentualnym ryzykiem. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI lub SNRI), także stosowanie wenlafaksyny w ciąży lub krótko przed porodem, może spowodować wystąpienie objawów odstawienia u noworodków. U niektórych noworodków narażonych na działanie wenlafaksyny w końcowym okresie trzeciego trymestru ciąży wystąpiły powikłania wymagające karmienia przez zgłębnik, wspomagania oddychania lub długotrwałej hospitalizacji. Takie powikłania mogą wystąpić natychmiast po porodzie. Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) u kobiet w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko występowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN ang. persistent pulmonary hypertension in the newborn). Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących związku PPHN z leczeniem inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), nie można wykluczyć ryzyka podczas stosowania wenlafaksyny, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny). Jeżeli SSRI lub SNRI były stosowane pod koniec ciąży, u noworodków mogą wystąpić następujące objawy: drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustający płacz oraz trudności ze ssaniem lub spaniem. Objawy te mogą wynikać z działania serotoninergicznego albo być objawami ekspozycji na produkt. W większości przypadków powikłania te obserwuje się natychmiast lub w ciągu 24 godzin po porodzie. Karmienie piersią. Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna przenikają do mleka ludzkiego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki płaczu, drażliwości oraz zaburzeń rytmu snu u niemowląt karmionych piersią. Po zaprzestaniu karmienia piersią zgłaszano również objawy odpowiadające objawom związanym z przerwaniem leczenia wenlafaksyną. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią. Dlatego należy podjąć decyzję o kontynuowaniu bądź przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu bądź przerwaniu leczenia produktem Efectin ER, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia produktem Efectin ER. Płodność. Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obu płci poddano działaniu O demetylowenlafaksyny. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jest znane (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Każdy produkt leczniczy działający na procesy psychiczne może zaburzać proces oceny, myślenie oraz zdolności motoryczne. Dlatego pacjenci przyjmujący wenlafaksynę powinni zostać ostrzeżeni o możliwości zaburzeń zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Do bardzo często (>1/10) zgłaszanych działań niepożądanych podczas badań klinicznych należały nudności, suchość w jamie ustnej, ból głowy i pocenie się (w tym poty nocne). Tabelaryczna lista działań niepożądanych. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością występowania oraz zmniejszającym się stopniem ciężkości w każdej częstości występowania. Częstość występowania jest określona według następującego podziału: bardzo często (³1/10), często (³1/100 do <1/10), niezbyt często (³1/1 000 do <1/100), rzadko (³1/ do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja. układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Agranulocytoza*, Niedokrwistość aplastyczna*, Pancytopenia*, Neutropenia* Trombocytopenia*. immunologicznego Reakcje anafilaktyczne* Zaburzenia endokrynologiczne Nieprawidłowe wydzielania hormonu antydiuretycznego* Zwiększone stężenie prolaktyny we krwi* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu Hiponatremia* Zaburzenia psychiczne Bezsenność Stan splątania*, Depersonalizacja*, Nietypowe sny, Nerwowość, Obniżone libido, Pobudzenie*, Brak orgazmu Mania, Hipomania, Omamy, Uczucie oderwania (lub oddzielenia) od rzeczywistości, Zaburzenia orgazmu, Bruksizm*, Apatia Majaczenie (delirium)* Myśli i zachowania samobójcze a,. Agresja b nerwowego Ból głowy* c, Zawroty głowy, Senność Akatyzja*, Drżenie, Parestezje, Zaburzenia smaku Omdlenia, Skurcze miokloniczne mięśni, Zaburzenia równowagi*, Nieprawidłowa koordynacja*, Dyskineza* Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. NMS)*, Zespół serotoninowy*, Drgawki, Dystonia* Dyskineza późna*. Zaburzenia oka Osłabienie widzenia, Zaburzenia akomodacji, w tym niewyraźne widzenie, Rozszerzenie źrenic Jaskra z zamkniętym kątem przesączania* Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne* Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Tachykardia, Kołatanie serca* Torsade de pointes*, Częstoskurcz komorowy*, Migotanie komór, Wydłużenie odstępu QT w EKG* Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze, Nagłe zaczerwienienie (uderzenia gorąca) Niedociśnienie ortostatyczne, Niedociśnienie tętnicze*.. oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność*, Ziewanie Śródmiąższowa choroba płuc*, Eozynofilia płucna* Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, Suchość w jamie ustnej, Zaparcia Biegunka*, Wymioty Krwawienie z przewodu pokarmowego* Zapalenie trzustki* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby* Zapalenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się* (w tym poty nocne)* Wysypka, Świąd* Pokrzywka*, Łysienie*, Siniaki, Obrzęk naczynioru-chowy*,. Reakcje nadwrażliwości na światło Zespół Stevensa-Johnsona*, Rumień wielopostaciowy*, Martwicze oddzielanie się naskórka*. Zaburzenia mięśniowo- -szkieletowe i tkanki łącznej Hipertonia Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Słaby strumień moczu, Zatrzymanie moczu, Częstomocz* Nietrzymanie moczu* rozrodczego i piersi Krwotok miesiączkowy*, Krwotok maciczny*, Zaburzenia erekcji, Zaburzenia ejakulacji Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, Astenia, Dreszcze* Krwawienia z błon śluzowych* Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała, Zwiększenie masy ciała, Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi Wydłużony czas krwawienia*. * Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. a W trakcie leczenia wenlafaksyną lub zaraz po przerwaniu leczenia zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4). b Patrz punkt 4.4. c Sumarycznie w badaniach klinicznych częstość wystąpienia bólu głowy po wenlafaksynie była podobna jak po placebo. Przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia (zwłaszcza nagłe) często prowadzi do wystąpienia objawów odstawienia. Najczęściej zgłaszano następujące objawy: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drgawki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy i objawy grypopodobne. Zazwyczaj objawy te mają przebieg łagodny do umiarkowanego i ustępują samoistnie, jednakże u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i (lub) przedłużone. Dlatego zaleca się stopniowe przerywanie leczenia poprzez zmniejszanie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież. Profil działań niepożądanych wenlafaksyny (w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych) obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 6 do 17 lat) był ogólnie podobny do profilu występującego u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych obserwowano zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi i zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży obserwowano występowanie myśli samobójczych. Stwierdzano również zwiększoną liczbę zgłoszeń o występowaniu wrogości oraz, zwłaszcza w przypadku zaburzeń depresyjnych, samookaleczania się. U dzieci szczególnie występowały następujące działania niepożądane: ból brzucha, pobudzenie, niestrawność, wybroczyny, krwawienie z nosa i bóle mięśni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, Warszawa. tel.: faks: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania wenlafaksyny głównie w skojarzeniu z alkoholem i/lub innymi produktami leczniczymi. Najczęściej zgłaszano następujące objawy przedawkowania: tachykardię, zaburzenia świadomości (od senności do śpiączki), rozszerzenie źrenic, drgawki i wymioty. Inne zaobserwowane objawy to zmiany w EKG (np. wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, poszerzenie zespołu QRS [patrz punkt 5.1]), tachykardia komorowa, bradykardia, niedociśnienie tętnicze, zawroty głowy oraz zgony. Opublikowane badania retrospektywne pokazują, że przedawkowanie wenlafaksyny może się wiązać z większym ryzykiem zgonu w porównaniu z ryzykiem obserwowanym dla leków przeciwdepresyjnych SSRI, ale mniejszym niż dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Badania epidemiologiczne pokazały, że pacjenci leczeni wenlafaksyną są bardziej obciążeni czynnikami ryzyka samobójstwa niż pacjenci leczeni SSRI. Nie jest jasne, w jakim stopniu stwierdzenie zwiększonego ryzyka zgonu może być przypisane toksyczności wenlafaksyny po przedawkowaniu, a w jakim stopniu innym cechom pacjentów leczonych wenlafaksyną. Wenlafaksynę należy przepisywać w najmniejszej ilości, zgodnej z zaleconym dla danego pacjenta dawkowaniem, tak aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania. Zalecane leczenie. Zalecane jest ogólne leczenie wspomagające i objawowe, oraz monitorowanie rytmu serca i innych ważnych parametrów życiowych. Jeśli istnieje ryzyko zachłyśnięcia, nie jest wskazane wywołanie wymiotów. Płukanie żołądka może być wskazane, jeżeli zostanie przeprowadzone wkrótce po przyjęciu produktu lub u pacjentów z objawami klinicznymi. Zastosowanie węgla aktywowanego może również zmniejszyć wchłanianie substancji czynnej. Wymuszona diureza, dializa, hemoperfuzja i transfuzja wymienna prawdopodobnie nie będą skuteczne. Nie jest znane swoiste antidotum dla wenlafaksyny. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE. 5.1 Właściwości farmakodynamiczne. Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06A X16. Mechanizm działania. Uważa się, że mechanizm przeciwdepresyjnego działania wenlafaksyny u ludzi polega na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania przedkliniczne pokazały, że wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) są inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna jest również słabym inhibitorem zwrotnego wychwytu dopaminy. Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit zmniejszają odpowiedź ß-adrenergiczną zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po podaniu przewlekłym. Wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobne działanie w odniesieniu do ich całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i wiązanie się z receptorami. Wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, cholinergicznych, H 1 -histaminowych i a 1 -adrenergicznych w mózgu szczura in vitro. Aktywność farmakologiczna tych receptorów może być związana z różnymi działaniami niepożądanymi leków przeciwdepresyjnych, takimi jak działanie antycholinergiczne, uspokajające oraz wpływ na układ serco- wo-naczyniowy. Wenlafaksyna nie ma zdolności hamowania monoaminooksydazy (MOA). W badaniach in vitro stwierdzono, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych lub benzodiazepinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania. Epizody dużej depresji. Skuteczność wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w pięciu randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, krótkoterminowych (trwających od 4 do 6 tygodni) badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek (do 375 mg na dobę). Skuteczność wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych potwierdzono w dwóch kontrolowanych placebo krótkotrwałych (trwających 8 lub 12 tygodni) badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek (od 75 do 225 mg na dobę). W jednym długotrwałym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy w 8-tygodniowym otwartym badaniu zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg), zostali zrandomizowani i kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu lub placebo przez okres do 26 tygodni, w celu przeprowadzenia obserwacji nawrotów choroby. Skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu występowania nawrotów epizodów depresyjnych przez okres 12 miesięcy potwierdzono w drugim długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi, którzy zareagowali podczas ostatniego epizodu depresji na leczenie wenlafaksyną (od 100 do 200 mg na dobę, wg schematu dwa razy na dobę). Uogólnione zaburzenia lękowe. Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (ang. GAD) została potwierdzona w dwóch 8-tygodniowych kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę), w jednym 6-miesięcznym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę) oraz w jednym 6-miesięcznym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5, 75 i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Mimo istnienia dowodów potwierdzających nadrzędność dawki 37,5 mg na dobę nad placebo, dawka ta nie była za każdym razem tak skuteczna, jak większe dawki. Fobia społeczna. Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu fobii społecznej została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawek oraz w jednym 6-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Pacjenci otrzymywali dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę. Badanie trwające 6 miesięcy nie wykazało wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej dawki od 150 do 225 mg na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę. Lęk napadowy. Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu lęku napadowego została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z lękiem napadowym z lub bez towarzyszącej agorafobii. Dawka początkowa w tym badaniu wynosiła 37,5 mg na dobę i była stosowana przez 7 dni. Następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki w zakresie od 75 do 150 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 75 do 225 mg na dobę w drugim. Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i zapobieganie nawrotom zostało potwierdzone również w jednym długotrwałym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo z grupą kontrolną u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenie open-label. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie takich samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, jak na końcu fazy open-label (75, 150 lub 225 mg). Elektrofizjologia serca. W szczegółowym badaniu dotyczącym odstępu QTc z udziałem zdrowych ochotników wenlafaksyna stosowana w ponadterapeutycznej dawce dobowej 450 mg (podawana w dawce po 225 mg dwa razy na dobę) nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i/lub częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP) oraz arytmii komorowej, zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc/TdP (patrz punkty 4.4, 4.8 i 4.9). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne. Wenlafaksyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do aktywnego metabolitu O demetylowenlafaksyny (ang. ODV). Średnie okresy półtrwania ± odchylenie standardowe (ang. SD) wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godz. i 11±2 godz. Stężenia wenlafaksyny i ODV osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu. Wenlafaksyna i ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę. Wchłanianie. Przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi 40% do 45% w zależności od metabolizmu ogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godz. Po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godz. W przypadku podawania równoważnych dobowych dawek wenlafaksyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu lub kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, ale stopień wchłaniania jest taki sam, jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV. Dystrybucja. Wenlafaksyna i ODV w zakresie stężeń terapeutycznych są w niewielkim stopniu wiązane przez białka osocza (odpowiednio 27% i 30%). Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg. Metabolizm. Wenlafaksyna podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jest metabolizowana do głównego aktywnego metabolitu ODV przy udziale CYP2D6. Badania in vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jest metabolizowana do pobocznego mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale CYP3A4. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Wenlafaksyna nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Eliminacja. Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalana z moczem w ciągu 48 godzin zarówno w postaci niezmienionej (5%), w postaci niesprzężonej ODV (29%), sprzężonej ODV (26%), jak i innych pobocznych nieaktywnych metabolitów (27%). Średni klirens ± SD wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg. Specjalne grupy pacjentów. Wiek i płeć. Wiek i płeć nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. Osoby o intensywnym i powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6. Stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe u osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 niż w przypadku osób intensywnie metabolizujących. Całkowita wartość AUC dla wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, w związku z tym w obu grupach stosuje się ten sam schemat leczenia wenlafaksyną. Zaburzenia czynności wątroby. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) i osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV były wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny, jak i ODV był zmniejszony. Zaobserwowano duży stopień zmienności osobniczych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji był wydłużony o około 180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, podczas gdy okres półtrwania ODV w fazie eliminacji był wydłużony o około 142%, a klirens zmniejszony o około 56%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest zmiana dawkowania (patrz punkt 4.2). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Badania wenlafaksyny na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów działania rakotwórczego wenlafaksyny. W wielu badaniach in vitro oraz in vivo nie potwierdzono również działania mutagennego. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały u szczurów zmniejszenie masy potomstwa, zwiększenie liczby płodów martwo urodzonych oraz zwiększenie śmiertelności potomstwa w ciągu pierwszych 5 dni laktacji. Nie jest znana przyczyna tych zgonów. Zdarzenia te wystąpiły podczas stosowania dawki 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi 4-krotność dobowej dawki wenlafaksyny stosowanej u ludzi (375 mg). Dawka, po której nie dochodziło do takich zdarzeń, wynosiła 1,3-krotność dawki stosowanej u ludzi. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obu płci poddano działaniu ODV. Działanie ODV było od 1 do 2 razy silniejsze niż działanie wenlafaksyny w dawce stosowanej u ludzi, 375 mg na dobę. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jest znane. 6. DANE FARMACEUTYCZNE. 6.1 Wykaz substancji pomocniczych. Efectin ER 37,5:. Zawartość kapsułki:. Celuloza mikrokrystaliczna. Etyloceluloza 50 cps. Hypromeloza 3 cps. Hypromeloza 6 cps. Talk. Otoczka kapsułki:. Żelatyna. Żelaza tlenek czarny, czerwony i żółty (E 172). Tytanu dwutlenek (E 171). Tusz do oznakowania kapsułek:. Szelak. Żelaza tlenek czerwony (E 172). Wodorotlenek amonu. Symetykon. Glikol propylenowy. Efectin ER 75:. Zawartość kapsułki:. Celuloza mikrokrystaliczna. Etyloceluloza 50 cps. Hypromeloza 3 cps. Hypromeloza 6 cps. Talk. Otoczka kapsułki:. Żelatyna. Żelaza tlenek czerwony i żółty (E 172). Tytanu dwutlenek (E 171). Tusz do oznakowania kapsułek:. Szelak. Żelaza tlenek czerwony (E 172). Wodorotlenek amonu. Symetykon. Glikol propylenowy. Efectin ER 150:. Zawartość kapsułki:. Celuloza mikrokrystaliczna. Etyloceluloza 50 cps. Hypromeloza 3 cps. Hypromeloza 6 cps. Talk. Otoczka kapsułki:. Żelatyna. Żelaza tlenek czerwony i żółty (E 172). Tytanu dwutlenek (E 171). Tusz do oznakowania kapsułek:. Szelak. Glikol propylenowy. Sodu wodorotlenek. Powidon. Tytanu dwutlenek (E 171). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne. Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności. 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania. Efectin ER 37,5:. Przezroczysty lub nieprzezroczysty blister z folii PVC/Aluminium po 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 50, 60, 100 kapsułek; Opakowanie szpitalne po 70 (10 7) lub 1 70 kapsułek. Blister podzielny na dawki pojedyncze z folii PVC/Aluminium po 14, 28, 84, 100 kapsułek. Butelka polietylenowa (HDPE) po 7, 14, 20, 21, 35, 50, 100 kapsułek; opakowanie szpitalne po 70 kapsułek. Efectin ER 75:. Przezroczysty lub nieprzezroczysty blister z folii PVC/Aluminium po 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 kapsułek; Opakowanie szpitalne po 500 (10 50), 1000 (10 100) kapsułek. Blister podzielny na dawki pojedyncze z folii PVC/Aluminium po 14, 28, 84, 100 kapsułek. Butelka polietylenowa (HDPE) po 14, 20, 50, 100 kapsułek; opakowanie szpitalne po 500, 1000 kapsułek. Efectin ER 150:. Przezroczysty lub nieprzezroczysty blister z folii PVC/Aluminium po 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 kapsułek; Opakowanie szpitalne po 500 (10 50), 1000 (10 100) kapsułek. Blister podzielny na dawki pojedyncze z folii PVC/ Aluminium po 14, 28, 84, 100 kapsułek. Butelka polietylenowa (HDPE) po 14, 20, 50, 100 kapsułek; opakowanie szpitalne po 500, 1000 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania. Bez specjalnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU. Pfizer Europe MA EEIG. Boulevard de la Plaine Bruxelles. Belgia. 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU. Efectin ER 37,5: Efectin ER 75: Efectin ER 150: DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA. Efectin ER 37,5: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 kwietnia Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 sierpnia Efectin ER 75: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 maja Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 sierpnia Efectin ER 150: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 maja Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 sierpnia DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEK- STU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO PP-EFE-POL-0044/10/2018

6