Plik pobrano ze strony na użytek własny. Nie może być powielany i rozpowszechniany w jakiejkolwiek formie.

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA ZASTOSOWANIE LEKÓW Z GRUPY ECHINOKANDYN W SZCZEGÓLNOŚCI KASPOFUNGINY W PREWENCJI I LECZENIU INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH W POPULACJI DOROSŁYCH PACJENTÓW ZE SCHORZENIAMI ONKOHEMATOLOGICZNYMI, W TYM PO PRZESZCZEPIENIU KRWIOTWÓRCZYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH ECHINOCANDINS IN PARTICULAR CASPOFUNGIN FOR PREVENTION AND TREATMENT OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN ADULT PATIENTS WITH ONCO-HEMATOLOGICAL DISEASES INCLUDING RECIPIENTS OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS MICHAŁ GÓRKA, MARTYNA MACIEJEWSKA, EMILIAN SNARSKI, WIESŁAW W. JĘDRZEJCZAK 1 Klinika Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie 2 Warszawski Uniwersytet Medyczny m m Michał Górka Klinika Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny ul. Banacha 1A, Warszawa Tel.: michal.jerzy.gorka@gmail.com Wpłynęło: Zaakceptowano: Opublikowano on-line: Cytowanie: Górka M, Maciejewska M, Snarski E, Jędrzejczak WW. Zastosowanie leków z grupy echinokandyn w szczególności kaspofunginy w prewencji i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych w populacji dorosłych pacjentów ze schorzeniami onkohematologicznymi, w tym po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Zakażenia XXI wieku 2018;1(4): doi: /zakazenia/2018/4/Z Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy. STRESZCZENIE: Infekcje grzybicze stanowią istotny problem w opiece hematologicznej XXI wieku. Skuteczne zapobieganie tym infekcjom oraz ich leczenie to nadal aktualne wyzwanie w tej grupie chorych. Leki z grupy echinokandyn dostarczają klinicystom kolejną, niezwykle efektywną broń w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych. Nie bez znaczenia pozostaje także pytanie o kosztoefektywność takiego postępowania. W związku z powyższym, w ujęciu farmakoekonomicznym, cenną opcją wydaje się pojawienie preparatów generycznych leków przeciwgrzybiczych. Celem poniższej publikacji jest omówienie wskazań do zastosowania leków z grupy echinokandyn (w szczególności kaspofunginy) w profilaktyce i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych w populacji pacjentów onkohematologicznych, w tym poddawanych procedurze transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych. W poniższym artykule dokonano analizy spektrum działania leków z grupy echinokandyn, różnic pomiędzy poszczególnymi substancjami czynnymi, możliwości zastosowania kaspofunginy w wymienionej wyżej populacji pacjentów na podstawie wskazań rejestracyjnych leku oraz wytycznych międzynarodowych towarzystw naukowych. SŁOWA KLUCZOWE: echinokandyny, kaspofungina, infekcja grzybicza ABSTRACT: Fungal infections are a significant problem in the hematological care in the 21st century. Effective prevention and treatment of those infections remains still a challenge. Echinocandins provide another effective treatment option for serious fungal infections. Additionally, the cost-effectiveness of the treatment is also important and implementation of generic antifungal agents can have a significant role in improvement of pharmacoeconomic aspects of the therapy. The aim of the article is to present therapeutic indications of echinocandins (in particular caspofungin) in the prophylaxis and treatment of invasive fungal infections in the population of oncohematological patients including hematopoetic stem cell recipients. We analyzed the spectrum of action of medicines from the 183

2 group of echinocandins, the differences between individual active substances and the possibility of using caspofungin in the above-mentioned patient population based on drug registration indications and guidelines of international scientific societies. KEY WORDS: echinocandins, caspofungin, fungalinfection 184 WSTĘP Echinokandyny to dość nowa grupa leków przeciwgrzybiczych stosowana głównie w terapii inwazyjnych zakażeń o etiologii Candida spp. i w mniejszym stopniu w zakażeniach szczepami Aspergillus spp. Unikalny mechanizm działania, wysoka skuteczność kliniczna oraz relatywnie niski odsetek działań niepożądanych pozwoliły w ostatnich latach na silne ugruntowanie się pozycji tej grupy leków w hematologii dorosłych. Znalazło to odzwierciedlenie zarówno we wskazaniach rejestracyjnych, jak i wytycznych międzynarodowych towarzystw naukowych. Wydaje się, że pojawienie się generycznych postaci leków z tej grupy może mieć wpływ na dalsze upowszechnienie się echinokandyn w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Celem poniższego artykułu jest przybliżenie możliwości zastosowania kaspofunginy w populacji dorosłych pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi na podstawie wskazań rejestracyjnych i wytycznych towarzystw naukowych. OMÓWIENIE GRUPY LEKÓW I MECHANIZMU DZIAŁANIA Echinokandyny, wprowadzone do lecznictwa w pierwszym dziesięcioleciu XXI wieku, stanowią grupę leków przeciwgrzybiczych o unikalnym mechanizmie działania i jednocześnie ugruntowanej pozycji w terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych (szczególnie tych o etiologii Candida spp.). W związku z wprowadzeniem w ostatnim roku generycznych postaci kaspofunginy (dostępne w Polsce preparaty przedstawiono w tabeli 1) i związanym z tym obniżeniem ceny leku, w najbliższych latach możemy spodziewać się wzrostu zainteresowania echinokandynami w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Obecnie w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych zarejestrowane są trzy substancje czynne z tej grupy: kaspofungina, mykafungina i anidulafungina. Preparaty te, pomimo podobnych WWTab. 1. Dostępne w handlu preparaty zawierające kaspofunginę (dawki 50 mg i 70 mg). Cancidas (Merck Sharp & Dohme) Caspofungin (Adamed) Caspofungin (Stada) Dalvocans (Alvogen) właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, wykazują różnice we wskazaniach rejestracyjnych oraz zajmowanych pozycjach w międzynarodowych wytycznych towarzystw naukowych. Pod względem chemicznym echinokandyny to półsyntetyczne, cykliczne, heksapeptydy powstałe poprzez chemiczną modyfikację naturalnie wydzielanych przez grzyby produktów. Geny kodujące cząsteczki posiadające zrąb podobny do znanych nam dzisiaj echinokandyn możemy znaleźć w wielu grzybach z rodzaju Ascomycota [1], co niewątpliwe stanowi niezwykłe pole do dalszych odkryć dla badaczy ewolucji. Mechanizm działania leków tej grupy polega na zahamowaniu syntezy beta-(1,3)-d-glukanu, składnika niezbędnego do budowy ściany komórkowej wielu gatunków grzybów [2]. Odbywa się to poprzez związanie leku z podjednostką p enzymu zwanego FKS [3]. Z kolei beta- -glukan może stanowić nawet 30 60% masy ściany komórkowej grzybów z rodzaju Candida [4]. Utrata beta-glukanu ze ściany komórkowej grzyba przyczynia się do utraty oporności osmotycznej komórkowej, skutkując ich lizą, co uznaje się za działanie grzybobójcze. W przypadku grzybów z rodzaju Aspergillus stosowanie echinokandyn prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, co skutkuje spowolnieniem wzrostu kolonii grzyba oraz powstawaniem strzępków dysmorficznych [5]. Taki rodzaj hamowania wzrostu grzybów określa się mianem działania grzybostatycznego. Skuteczność kaspofunginy w badaniach in vitro wobec poszczególnych drobnoustrojów chorobotwórczych przedstawiono w tabeli 2. Klinicznie udowodniono silne działanie przeciwdrobnoustrojowe leków z tej grupy wobec szczepów C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis [6], podwyższone wartości minimalnego stężenia hamującego (jednakże z nadal zachowaną skutecznością kliniczną w większości przypadków) opisywano dla szczepów C. parapsilosis, C. guilliermondii [7]. W literaturze można znaleźć liczne opisy szczepów C. glabrata opornych na echinokandyny (nawet 12% szczepów izolowanych w USA) oporność jest zwykle wtórna do mutacji w obrębie białka FKS [8]. Wśród szczepów Candida auris odsetek oporności na kaspofunginę może wynosić nawet do 40% [9]. Niezastąpiona pozostaje skuteczność wszystkich leków z grupy echinokandyn wobec biofilmów tworzonych przez grzyby rodzaju Candida, które bogate są w beta-(1,3)-d-glukan, co zwykle warunkuje oporność na działanie leków z grupy azoli i amfoterycyny B, natomiast nie wpływa negatywnie na skuteczność

3 Działanie silne Działanie umiarkowane Oporność Potencjalna aktywność wymaga dalszych badań Aspergillus fumigatus Histoplasma capsulatum* Trichosporon beigelli Pneumocystis jiroveci** Aspergillus flavus Candida albicans Blastomyces dermatidis* Candida krusei Fusarium spp. Candida glabrata Cryptococcus neoformans* Candida tropicalis Candida parapsilosis WWTab. 2. Spektrum działania przeciwgrzybiczego kaspofunginy w badaniach in vitro [32]. * nie udowodniono działania in vivo ** pojedyncze opisy przypadków klinicznych o różnych rezultatach [33 35] leków z grupy echinokandyn [10]. W klinice wykorzystuje się jeszcze przeciwpleśniowe (grzyby z rodzaju Aspergillus) działanie echinokandyn [11]. Leki te właściwie nie znajdują zastosowania w leczeniu infekcji spowodowanych drożdżakami innymi niż Candida (Trichosporon spp, Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii) [12], grzybami dymorficznymi (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum i Coccidioides spp). PORÓWNANIE WŁAŚCIWOŚCI DOSTĘPNYCH SUBSTANCJI CZYNNYCH Trzy dostępne substancje czynne z grupy echinokandyn przez większość ekspertów uważane są za leki równoważne, które można stosować zamiennie. Warto jednak pamiętać, że różnią się one pod względem profilu farmakokinetycznego, co implikuje możliwość pojawienia się odmiennych interakcji lekowych oraz możliwością zastosowania w przypadku współistniejących niewydolności narządowych. Kaspofungina, w przeciwieństwie do dwóch pozostałych preparatów, jako jedyny lek z grupy echinokandyn prezentuje nieliniową farmakokinetykę, uwagę zwraca też stosunkowo dobra penetracja tkankowa leku [11]. Anidulafungina jako jedyny preparat z tej grupy nie podlega metabolizmowi wątrobowemu, a metabolizm leku odbywa się poprzez powolną degradację substancji czynnej pozostającej w krwioobiegu [13]. W związku z powyższym nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób z niewydolnością wątroby, a także ograniczona zostaje możliwość potencjalnych interakcji lekowych. W przypadku kaspofunginy istotne klinicznie interakcje lekowe opisano z m.in.: deksametazonem, ryfampicyną, fenytoiną, lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV równoczesne stosowanie tych leków może powodować zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu [11]. Ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania mykafunginy z: sirolimusem, itrakonazolem i nifedypiną z uwagi na możliwy wzrost stężeń tych leków w surowicy [14]. Czas półtrwania wynosi odpowiednio około 50 godzin dla kaspofunginy [11], 15 godzin dla mykafunginy oraz 40 godzin dla anidulafunginy [13]. Wszystkie leki z grupy echinokandyn silnie wiążą się z białkami osocza oraz bardzo słabo penetrują do ośrodkowego układu nerwowego. Wydalanie echinokandyn z moczem ocenia się na poniżej 1% niezmienionej substancji czynnej. W związku z powyższym nie jest konieczne dostosowywanie dawek leków u chorych z niewydolnością nerek. WSKAZANIA REJESTRACYJNE Kaspofungina, pierwsza z zarejestrowanych echinokandyn, wprowadzona do lecznictwa w 2001 r., wskazana jest w leczeniu: inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży; inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży, u których występuje oporność na terapię lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazolem (brak odpowiedzi na terapię definiuje się jako progresję zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych); empirycznym przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (jak zakażenia grzybami z rodzaju Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z gorączką i neutropenią. Zalecane dawkowanie to: w pierwszej dobie leczenia pojedyncza dawka nasycająca 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę [11]. Decyzję Europejskiej Agencji Medycznej oparto na wynikach czterech badań klinicznych z zastosowaniem kaspofunginy. W pierwszym z nich porównano skuteczność leczenia inwazyjnej kandydozy za pomocą kaspofunginy lub amfoterycyny B. Do badania zakwalifikowano 239 dorosłych chorych z inwazyjną kandydozą, którą zdefiniowano jako wzrost kolonii grzybów z rodzaju Candida spp. w posiewach krwi lub posiewach z innych, zwyczajowo jałowych, miejsc organizmu (z badania wykluczono chorych z dodatnimi posiewami uzyskanymi z dróg moczowych, plwociny, przełyku, popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych) oraz z przynajmniej 185

4 ZAKAŻENIA XXI WIEKU 2018;1(1) 186 jednym klinicznym objawem infekcji (gorączką, hipotensją itp.). Z badania wyłączono chorych z podejrzewanym bądź rozpoznanym zapaleniem wsierdzia, a także z rozpoznaną neuroinfekcją. Neutropenia nie stanowiła przeciwwskazania do udziału w badaniu, pacjenci ci stanowili 10% populacji badanej. Porównywane grupy nie różniły się istotnie pod względem odsetka pacjentów z neutropenią oraz punktacją według skali APAHE II. Sukces terapeutyczny zdefiniowano jako ustąpienie wszelkich klinicznych objawów infekcji oraz potwierdzoną eradykację szczepów Candida w 10. dobie terapii. Do analizy uzyskano dane 224 pacjentów spełniających kryteria włączenia do badania (modifiedintention-to-treatanalysis). Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy i amfoterycyny (73,4% vs 61,7% oraz 50% vs 40% w populacji chorych z neutropenią, p>0,05), podobna była także śmiertelność w porównywanych grupach (34,2 vs 30,4; p=0,53). Warto zauważyć, że w grupie chorych leczonych amfoterycyną istotnie większy był odsetek konieczności przerwania terapii z powodu działań niepożądanych [15]. W kolejnym otwartym, nieporównawczym badaniu oceniono skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy u 69 dorosłych chorych z inwazyjną aspergillozą (90 pacjentów poddano jakiejkolwiek procedurze w badaniu), u których dotychczasowa terapia była nieskuteczna (84% pacjentów) bądź źle tolerowana (16% pacjentów). Do badania kwalifikowano chorych z rozpoznaniem inwazyjnej aspergillozy, którzy spełniali kryteria rozpoznania pewnego (38,2%) lub prawdopodobnego (63,3%) według kryteriów Mycoses Study Group Criteria. Kryteria oporności na dotychczasowe leczenie (amfoterycyna B, itrakonazol, worykonazol 1 pacjent) zdefiniowano jako progresję choroby lub brak poprawy po 7 dniach stosowanego leczenia, natomiast nietolerancję leczenia jako wystąpienie: nefrotoksyczności, hepatotoksyczności lub reakcje związane z infuzją. U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe takie jak: nowotwory złośliwe (72,3% pacjentów z nowotworem hematologicznym), stan po przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub innego narządu. U 22,9% pacjentów w momencie kwalifikacji do badania obserwowano agranulocytozę. Znakomitą większość (77,1%) stanowili chorzy z płucną postacią inwazyjnej aspergillozy. Za sukces terapeutyczny uznano całkowitą (ustąpienie wszystkich klinicznych i radiologicznych objawów infekcji) lub częściową (klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia objawów i >50% redukcja zmian radiologicznych). Średni czas trwania terapii wynosił 28 dni. Pozytywną odpowiedź na leczenie uzyskano u 44,6% pacjentów (modified intention to-treatanalysis), istotnie wyższy odsetek odpowiedzi obserwowano u chorych na nowotwory hematologiczne niepoddawanych procedurze przeszczepienia szpiku w porównaniu z pacjentami poddawanymi procedurze przeszczepienia allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (41,7% vs. 14,3%; p<0,01). Na leczenie odpowiedzieli wszyscy pacjenci z towarzyszącym nowotworem litym. Odsetek odpowiedzi na leczenie był także wyższy w grupie chorych zakwalifikowanych do badania z powodu nietolerancji uprzednio stosowanego leczenia niż u chorych opornych na dotychczasowe leczenie (75% vs. 39,4%; p=0,03). Nieistotne statystycznie okazały się różnice w efektach terapii w zależności od lokalizacji zmian (płucna vs. pozapłucna). Co ciekawe, do badania zakwalifikowano jednego pacjenta z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego, który uzyskał całkowitą odpowiedź na zastosowane leczenie, pomimo danych odnośnie do słabej penetracji leku do ośrodkowego układu nerwowego. Śmiertelność w badaniu wynosiła 48,1%. Tolerancja leczenia była dobra. Działania niepożądane obserwowano u 93,3% chorych, jednakże w opinii badaczy jedynie 12,2% obserwowanych dolegliwości miało związek z leczeniem. Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych należały: uczucie zmęczenia, gorączka, reakcje związane z infuzją, nudności i wymioty (każde z nich u 2,2% chorych), zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, stężenia kreatyniny, potasu, odsetka eozynofili w badaniu morfologii krwi obwodowej (średnio u 1 3% chorych) [16]. Niestety w związku z uczestnictwem w badaniu tylko jednego pacjenta leczonego uprzednio worykonazolem na podstawie przedstawionego badania nie możemy wyciągnąć wniosków odnośnie do stosowania kaspofunginy jako terapii ratunkowej w przypadku oporności na worykonazol, co nadal pozostaje nierozwiązanym problemem klinicznym. Natomiast samo badanie krytykowane było za zbyt krótki (7-dniowy) czas leczenia preparatem pierwszej linii, prawdopodobnie niepozwalający na uzyskanie odpowiedzi klinicznej. Skuteczność i bezpieczeństwo kaspofunginy w empirycznym leczeniu chorych z gorączką neutropeniczną była przedmiotem kolejnego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, wieloośrodkowego badania klinicznego, w przypadku którego porównano skuteczność leczenia kaspofunginą (w standardowej dawce) oraz liposomalną postacią amfoterycyny B (w dawce 3 mg/kg m.c.). Protokół badania dopuszczał eskalację dawek leków do 70 mg/dobę kaspofunginy i 5 mg/kg m.c./dobę liposomalnej amfoterycyny B w przypadku nieustąpienia gorączki po 5 dniach terapii. Do badania kwalifikowano chorych z rozpoznaniem nowotworu złośliwego leczonych chemioterapią bądź poddanych zabiegowi przeszczepienia allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych. Kolejnymi kryteriami włączenia do badania była neutropenia (ANC<0,5 tys./μl) oraz gorączka (temperatura >38 C) nieustępująca pomimo 96 godzin dożylnej antybiotykoterapii. Z badania wykluczono pacjentów: w bardzo ciężkim stanie ogólnym (Karnofsky <30%), z małopłytkowością (PLT <5 tys./μl), aktywnością aminotransferaz powyżej pięciokrotności górnej

5 granicy normy, otrzymujących cyklosporynę. Leczenie kontynuowano do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie 28 dni, chyba że udowodniono rozpoznanie inwazyjnego zakażenia grzybiczego, wówczas mogło być ono stosowane dłużej. Pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy obejmował spełnienie łącznie pięciu warunków: skuteczne leczenie infekcji grzybiczej (jeśli rozpoznano), nieobecność przełamujących zakażeń grzybiczych w trakcie terapii i 7 dni po jej zakończeniu, pozostawanie przy życiu w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia, nieprzerwanie terapii z powodu toksyczności i ustąpienie gorączki na co najmniej 48 godzin. Randomizacji poddano 1123 pacjentów, do analizy (modified intention-to-treatanalysis) użyto danych dotyczących 1095 chorych. Porównywane populacje były podobne pod względem statystycznym. W każdej z nich większość chorych była leczona z powodu ostrej białaczki szpikowej (65,5% w grupie kaspofunginy vs. 62,9% w grupie leczonych amfoterycyną), pacjenci poddawani procedurze transplantacji allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych stanowili odpowiednio 6,5% vs. 7,2% badanej populacji, ponad połowa chorych (56,3% vs. 56,4%) otrzymywała wcześniej jakąkolwiek profilaktykę inwazyjnych zakażeń grzybiczych, u ponad 70% bezwzględna liczba neutrofilii wynosiła <100/μl. Skuteczność kliniczną (zgodnie z kryteriami opisywanymi powyżej) potwierdzono odpowiednio u 33,9% chorych w grupie kaspofunginy i 33,7% pacjentów w grupie leczonych amfoterycyną (95,2% CI -5,6 6). Kaspofungina okazała się skuteczniejsza, jeśli postawiono rozpoznanie inwazyjnego zakażenia grzybiczego w toku diagnostyki przyczyn gorączki neutropenicznej (51,9% vs. 25,9%; odpowiednio 41,7% vs. 8,3% dla infekcji szczepami Aspergillus oraz 66,7% vs. 41,7% dla infekcji szczepami Candida). Granicznie istotne statystycznie okazały się różnice w przeżyciu chorych w ciągu 7 dni od zakończenia terapii (92,6% vs. 89,2%; p=0,05). Kaspofungina była generalnie lepiej tolerowana. Odsetek pacjentów, u których przerwano terapię z powodu toksyczności, był wyższy w grupie leczonych amfoterycyną (14,5% dla amfoterycyny B vs. 10,3% dla kaspofunginy; p=0,03). Nie udowodniono obecności statystycznych różnic w skuteczności leczenia pomiędzy grupami w zależności od faktu stosowania uprzedniej profilaktyki przeciwgrzybiczej [17]. SKUTECZNOŚĆ KLINICZNA W PORÓWNANIU Z POZOSTAŁYMI PREPARATAMI ECHINOKANDYN I WORYKONAZOLEM Niestety dotychczas nie przeprowadzono dostatecznie wielu dobrze zaprojektowanych badań klinicznych porównujących bezpośrednio preparaty echinokandyn pomiędzy sobą lub z worykonazolem. W kontekście omówionych badań warto wspomnieć, że skuteczność worykonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergillozy u wcześniej nieleczonych chorych wynosiła 52,8% w badaniu rejestracyjnym, jednakże badana populacja dramatycznie różniła się pod względem chorób współistniejących w porównaniu z badaniami rejestracyjnymi kaspofunginy [18]. Donoszono również, że stosowanie kaspofunginy w pierwszej linii leczenia chorych z inwazyjną aspergillozą może wiązać się ze zwiększoną śmiertelnością pacjentów w porównaniu z leczeniem worykonazolem (HR=0,2, 95% CI, 0,06 0,96; p=0,04), podobnych różnic nie dopatrzono się w przypadku terapii drugiej linii, w cytowanej publikacji nie udowodniono większej skuteczności w przypadku leczenia skojarzonego tymi preparatami [19]. Jednakże w metaanalizie danych z 10 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazano różnic w: skuteczności klinicznej (RR= 1,02, 95% CI, 0,97 1,08), śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (RR = 0,85; 95% CI, 0,66 1,10), pojawianiu się epizodów grzybic przełamujących (RR = 1,09; 95% CI, 0,59 2,01) pomiędzy grupami leczonymi azolami oraz echinokandynami [20]. Niestety wyniki badań, użyte do tej metaanalizy, obejmowały niezwykle heterogenne grupy chorych (od alergicznej aspergilozy oskrzelikowo- -płucnej do inwazyjnych zakażeń grzybiczych po HSCT), a także badania kliniczne porównujące echinokandyny z flukonazolem lub itrakonazolem, jedynie w dwóch z analizowanych badań porównywano skuteczność mykafunginy z worykonazolem. Skuteczność i bezpieczeństwo terapii mykafunginą i kaspofunginą w leczeniu empirycznym chorych z gorączką neutropeniczną porównano w retrospektywnym, obserwacyjnym badaniu kohortowym z analizą danych pochodzących od 323 pacjentów. Pomiędzy porównywanymi grupami nie stwierdzono istotnych różnic demograficznych. Nie obserwowano różnic w śmiertelności chorych (8,1% w kohorcie kaspofunginy vs. 7,5% chorych leczonych mykafunginą; p=ns), częstości grzybic przełamujących (odpowiednio 10,7% vs. 12.1%; p=ns), przerwania terapii z powodu działań niepożądanych (odpowiednio 2% vs. 1,1%; P = NS) [21]. Podobną retrospektywną, kohortową analizę z wykorzystaniem danych od 120 pacjentów przeprowadzili badacze z Uniwersytetu w Toronto. Do analizy wykorzystano dane chorych z gorączką neutropeniczną w przebiegu leczenia z powodu nowotworu hematologicznego (AML lub MDS, różne protokoły chemioterapii). Z analizy wykluczono pacjentów poddawanych HSCT. Wymagany czas trwania neutropenii wynosił powyżej 10 dni (ANC<0,5 tysiąca komórek/μl). Porównano dane pacjentów leczonych kaspofunginą (n=82) lub mykafunginą (n=48). Skuteczność kliniczna leczenia była podobna (odpowiednio 60,4% vs. 57,3%; p=0,729), jednakże w grupie chorych leczonych mykafunginą zaobserwowano zwiększoną częstość epizodów grzybic przełamujących (odpowiednio 0% vs. 27,3%; p=0,02), co nie 187

6 znalazło odzwierciedlenia w całkowitej śmiertelności, która była większa dla chorych leczonych kaspofunginą (odpowiednio odsetek pacjentów pozostających przy życiu 89% vs. 100%; p=0,02) [22]. ZASTOSOWANIE KASPOFUNGINY W PROFILAKTYCE INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH I EMPIRYCZNYM LECZENIU GORĄCZKI NEUTROPENICZNEJ ZGODNIE Z MIĘDZYNARODOWYMI WYTYCZNYMI THE EUROPEAN CONFERENCE ON INFECTIONS IN LEUKEMIA (ECIL-3 I ECIL-5) ORAZ NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK (NCCN) Kwestię roli kaspofunginy w leczeniu empirycznym pacjentów z gorączką neutropeniczną opisano w wytycznych ECIL-3 z 2011 r., w których wskazania do stosowania kaspofunginy określono, analogicznie do tych dla liposomalnej postaci amfotercyny B, z siłą AI. System oceny przydatności klinicznej leków według wytycznych ECIL został przedstawiony w tabeli 3. W przypadku profilaktyki pierwotnej uznano, że dowody naukowe nie są wystarczające, aby zająć jednoznaczne stanowisko w sprawie stosowania jakiejkolwiek z echinokandyn w przypadku chorych poddawanych chemioterapii indukującej remisję z powodu ostrej białaczki szpikowej lub leczonych immunosupresyjnie z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. W przypadku profilaktyki pierwotnej chorych poddawanych procedurze transplantacji allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych uznano, że dane pochodzące z dotychczasowych publikacji nie uzasadniają stosowania mykafunginy w tej grupie chorych kategoria CI. Odnośnie do stosowania pozostałych leków z tej grupy eksperci się nie wypowiedzieli [23]. W wytycznych ECIL-5 z 2013 r. podtrzymano stanowisko, że dotychczasowe dane naukowe nie są wystarczające, aby rekomendować stosowanie echinokandyn w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u chorych na zespoły mielodysplastyczne lub ostrą białaczkę szpikową poddawanych chemioterapii indukującej remisję (kategoria CII). Dopuszczono możliwość zastosowania mykafunginy u chorych poddawanych transplantacji allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych u chorych z niskim ryzykiem infekcji grzybami pleśniowymi (BI). Podtrzymano stanowisko, że dotychczasowe dane naukowe nie pozwalają zarekomendować pozostałych substancji czynnych z grupy echinokandyn w tym wskazaniu [24]. Odmienne w wielu kwestiach podejście prezentują autorzy wytycznych National Comprehensive Cancer Network. Pryncypium stanowi zasada, że sama neutropenia nie stanowi wskazania do stosowania profilaktyki przeciwgrzybiczej. Interwencję taką należy rozważyć jedynie w specjalnych grupach pacjentów z niezwykle wysokim ryzykiem zakażeń grzybiczych (długo trwająca neutropenia, rozpoznanie choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, transplantacja allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych). Autorzy podkreślają, że wytyczne odnośnie do stosowania echinokandyn w opinii większości ekspertów odnoszą się do wszystkich substancji czynnych z tej grupy, które to leki 188 WWTab. 3. System oceny przydatności klinicznej leków w leczeniu zakażeń o etiologii Candida i Aspegillus według wytycznych ECIL 1 6. Siła rekomendacji Stopień ECIL 1 4 ECIL 5 6 A Silne dowody dla skuteczności danej terapii i dużej przydatności Silne dowody dla zalecenia danego postępowania klinicznej. Postępowanie silnie zalecane B Silne dowody dla skuteczności danej terapii, ale ograniczone dla Umiarkowane dowody dla zalecenia danego postępowania przydatności klinicznej. Generalnie zalecane C Niewystarczające dane dla skuteczności danego postępowania Słabe dowody dla zalecenia danego postępowania lub skuteczność nie przeważa możliwych działań niepożądanych bądź nie jest kosztoefektywna D Umiarkowane dowody przeciwko skuteczności danego postępowania. Nie dotyczy Generalnie niezalecane E Silne dowody przeciwko skuteczności danego postępowania. Nigdy niezalecane Nie dotyczy Jakość dowodów Stopień ECIL 1 6 I Dane z 1 adekwatnego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego II Dane z 1 dobrze zaprojektowanego, nierandomizowanego badania klinicznego, badania kohortowego lub analizy statystycznej serii przypadków klinicznych, serii przypadków III Uzgodniona opinia ekspertów

7 Kategoria 1 Kategoria 2A Kategoria 2B Kategoria 3 Zgodny konsensus ekspertów NCCN, wydany na podstawie dowodów naukowych wysokiej jakości, że dana interwencja jest zalecana Zgodny konsensus ekspertów NCCN, wydany na podstawie dowodów naukowych pośredniej jakości, że dana interwencja jest zalecana Konsensus ekspertów NCCN, wydany na podstawie dowodów naukowych pośredniej jakości, że dana interwencja jest zalecana Konsensus ekspertów NCCN, bazujący na jakichkolwiek dowodach naukowych, że dana interwencja nie jest zalecana WWTab. 4. Kategorie siły zaleceń według NCCN. najprawdopodobniej można stosować zamiennie. Według opinii autorów wytycznych echinokandyny (zatem również kaspofungina) są wskazane w zapobieganiu infekcjom grzybiczym u chorych poddawanych procedurze transplantacji komórek krwiotwórczych rutynowo u chorych poddawanych procedurze transplantacji komórek allogenicznych, w przypadku przeszczepień komórek autologicznych jedynie w przypadku objawów zapalenia błon śluzowych (kategoria 1). Kategorie siły zaleceń przedstawiono w tabeli 4. Decyzja autorów wytycznych poparta jest głównie wynikami badań rejestracyjnych preparatów echinokandyn. Wskazania rejestracyjne dla kaspofunginy zostały omówione powyżej. Natomiast mykafungina została zarejestrowana także do stosowania w profilaktyce zakażeń szczepami Candida u chorych poddawanych procedurze transplantacji allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych, a jak zaznaczono wcześniej, autorzy wytycznych pozwalają stosować leki z tej grupy zamiennie. Podkreślaną zaletą echinokandyn pozostaje stosunkowo niewielka ilość interakcji lekowych oraz korzystny profil bezpieczeństwa niewielka ilość działań niepożądanych w porównaniu z azolami. W przypadku pacjentów leczonych chemioterapią z powodu ostrej białaczki szpikowej lub limfoblastycznej, zespołów mielodysplastycznych powodującą przedłużającą się neutropenię lub leczonych immunosupresyjnie z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi można rozważyć zastosowanie echninokandyn w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (kategoria 2B). Jednak z wyjątkiem chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, gdzie zalecenie stosowania jakichkolwiek leków oparte jest na sile rekomendacji 2B, istnieje możliwość zastosowania bardziej adekwatnej terapii. W przypadku tych grup chorych lekiem z wyboru pozostaje pozakonazol (kategoria 1), choć należy pamiętać, że w przypadku rozpoznania ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego dane dotyczące skuteczności profilaktyki zakażeń grzybiczych dotyczą jedynie chemioterapii indukującej remisję, obecnie brak jest dowodów naukowych na skuteczność takiego postępowania w trakcie protokołów chemioterapii konsolidującej. Autorzy wytycznych podkreślają także, że w związku z brakiem adekwatnych wyników badań klinicznych nie są w stanie wydać opinii odnośnie do stosowania leków przeciwgrzybiczych u chorych na anemię aplastyczną z przedłużającą się neutropenią. W kwestii leczenia empirycznego chorych z gorączką neutropeniczną wdrożenie terapii lekiem przeciwgrzybiczym zalecane jest po 4 dniach utrzymywania się gorączki u chorego z neutropenią, pomimo stosowania szerokospektralnej antybiotykoterapii przeciwbakteryjnej. Na podstawie wyników badania rejestracyjnego kaspofunginy, omówionego powyżej oraz wyników jednego otwartego randomizowanego badania klinicznego porównującego skuteczność mykafunginy i worykonazolu w empirycznym leczeniu gorączki neutropenicznej według autorów wytycznych leki z grupy echinokandyn pozostają w tym przypadku wartościową opcją kliniczną (siła rekomendacji 2B podobnie jak dla worykonazolu i L-AmB) [25]. ROLA KASPOFUNGINY W LECZENIU INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ GRZYBICZYCH WEDŁUG WYTYCZNYCH THE EUROPEAN CONFERENCE ON INFECTIONS IN LEUKEMIA (ECIL-6) ORAZ NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK (NCCN) W tworzeniu przytoczonych wytycznych odnośnie do leczenia szczepami Candida uwzględniono wyniki 22 publikacji, jednakże jedynie tylko część z nich zawierała analizę skuteczności leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych u chorych z neutropenią, stąd ich przydatność w tej grupie chorych pozostaje ograniczona. Jednakże wydaje się, że neutropenia nadal pozostaje niezależnym negatywnym czynnikiem predykcyjnym odnośnie do odpowiedzi na leczenie oraz przeżycia [26]. Bazując na wynikach dostępnych publikacji, uznano, że echinokandyny (bez wskazywania na konkretną substancję czynną) nadal pozostają lekiem z wyboru w pierwszej linii leczenia zakażeń wywołanych szczepami Candida przed ostateczną identyfikacją drobnoustroju (klasa zaleceń A silnie zalecane, siła dowodu II dane z co najmniej jednego badania klinicznego bez randomizacji). Natomiast w przypadku identyfikacji gatunku szczepu u pacjentów hematologicznych echinokandyny pozostają lekiem z wyboru (AII dla C. albicans i C. glabrata, AIII dla C. krusei) z wyjątkiem infekcji szczepami C. parapsilosis, w przypadku których to infekcji udowodniono 189

8 WWTab. 5. Wskazania do stosowania kaspofunginy w populacji pacjentów ze schorzeniami hematologicznymi według wytycznych ECIL. Wskazanie Zalecenia Klasa i siła zaleceń Profilaktyka przeciwgrzybicza podczas chemioterapii indukującej remisję w ostrej ECIL-3 niewystarczające dane białaczce szpikowej Transplantacja allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych ECIL-3 nie wydano zalecenia dla kaspofunginy Profilaktyka przeciwgrzybicza u chorych z rozpoznaniem choroby przeszczep przeciwko ECIL-3 niewystarczające dane gospodarzowi Empiryczne leczenie przeciwgrzybicze u chorych z gorączką neutropeniczną ECIL-3 AI Empiryczne leczenie inwazyjnej kandydozy ECIL-6 AII Leczenie infekcji szczepami C. albicans ECIL-6 AII Leczenie infekcji szczepami C. glabrata ECIL-6 AII Leczenie infekcji szczepami C. crusei ECIL-6 AIII Leczenie infekcji szczepami C. parapsilosis ECIL-6 BIII Leczenie inwazyjnej aspergillozy ECIL-6 CII 190 przewagę skuteczności flukonazolu (zalecenie BIII dla echinokandyn). Standardem pozostaje nadal jak najszybsze usunięcie zakażonego cewnika centralnego. W przypadku infekcji odcewnikowej i braku możliwości usunięcia kaniuli zalecane jest stosowanie leku z grupy echinokandyn bądź lipidowych postaci amfoterycyny B, gdyż tylko te leki wykazują skuteczność wobec biofilmów tworzonych przez szczepy Candida [27]. W procesie tworzenia wytycznych dla leczenia infekcji grzybiczych spowodowanych szczepami Aspergillus uwzględniono wyniki 9 badań klinicznych, z których jedynie 4 były randomizowane. Nie przeprowadzono oddzielnej oceny danych dla populacji pacjentów hematologicznych, gdyż uznano, że zakażenia szczepami Aspergillus dotyczą prawie jedynie tej grupy chorych (>90% zakażeń). Uzyskane dane dla kaspofunginy nie są jednoznaczne i nie pozwalają na zalecenie stosowania leku w pierwszej linii leczenia (rekomendacje w klasie CII) [27]. Podsumowanie roli kaspofunginy w profilaktyce i leczeniu zakażeń grzybiczych przedstawiono w tabeli 5. Wytyczne NCCN w zaleceniach odnośnie do leczenia potwierdzonych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych odnoszą się do zaleceń Infectious Disease Society of America (IDSA). Generalnie w leczeniu inwazyjnych zakażeń spowodowanych przez szczepy z rodzaju Candida zalecane są leki z grupy echinokandyn (kategoria 1), z kilkoma wyjątkami opisanymi poniżej oraz z zastrzeżeniem, że skuteczność tych leków została udowodniona jedynie w badaniach klinicznych przeprowadzonych na stosunkowo niezbyt liczebnych grupach chorych. W przypadku szczepów wrażliwych na flukonazol (szczególnie C. albicans) deeskalacja terapii z echninokandyn na flukonazol, u klinicznie stabilnych chorych, pozostaje opcją kliniczną. Infekcja szczepami Candida parapsilosis powinna być leczona flukonazolem z uwagi na możliwą oporność tych szczepów na echinokandyny. W leczeniu grzybiczych zakażeń ośrodkowego układu nerwowego lub infekcyjnego zapalenia wsierdzia lekiem z wyboru pozostaje amfoterycyna B. Infekcja szczepami Candida auris wymaga indywidualnego podejścia klinicznego z powodu wielolekooporności tych szczepów. W kwestii leczenia inwazyjnej aspergillozy, echinokandyny nie są zalecane jako leki pierwszego wyboru, gdyż nie dysponujemy obecnie wynikami badań klinicznych, które zajmowałyby się skutecznością tych leków w pierwszej linii leczenia. Być może substancje te mogą być użyteczne w leczeniu skojarzonym (z azolami lub amfoterycyną B) kolejnych linii, jednak postępowanie takie jest uzasadnione jedynie teoretycznymi rozważaniami o synergistycznym działaniu tych leków, badaniami na modelach zwierzęcych i wynikami pojedynczych, często retroskpektywnych badań klinicznych na małych grupach chorych [25]. Oceniono wyniki czterech badań klinicznych w leczeniu drugiej lub kolejnej linii dwa leczenia skojarzonego z amfoterycyną B [28, 29], jednego z worykonazolem [30] oraz jednego z jakimkolwiek lekiem przeciwpleśniowym, uzyskując odpowiedź kliniczną u 40 60% chorych [31]. PODSUMOWANIE Ugruntowaną pozycję echinokandyn w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych w populacji chorych onkohematologicznych potwierdzają liczne wyniki badań klinicznych oraz zalecenia międzynarodowych towarzystw naukowych. W związku z niezwykle korzystnym profilem farmakokinetycznym możliwe jest zastosowanie leków z tej grupy u chorych z niewydolnością nerek oraz łagodną bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie bez znaczenia pozostaje także stosunkowo niewielka liczba działań niepożądanych w porównaniu z alternatywnymi formami terapii leczenia zakażeń grzybiczych. Wprowadzenie do obrotu generycznych postaci kaspofunginy pozwala na optymalizację farmakroekonomiczną kosztów terapii. KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

9 PIŚMIENNICTWO 1. Yue Q, Chen L, Zhang X i wsp. Evolution of Chemical Diversity in Echinocandin Lipopeptide Antifungal Metabolites. Eukaryotic Cell 2015;14(7): [doi: /ec ]. 2. Allana J Sucher, Elias B Chahine i wsp. Echinocandins: The Newest Class of Antifungals, Ann Pharmacother 2009;43(10): [doi: /aph.1M237]. 3. Douglas CM. Fungal beta(1,3)-d-glucan synthesis. Med Mycol 2001;39(Suppl 1):S55 S Cabib E, Roh DH, Schmidt M i wsp. The yeast cell wall and septum as paradigms of cell growth and morphogenesis. J Biol Chem 2001;276: [doi: /jbc.R ]. 5. Beauvais A, Latgé JP. Membrane and cell wall targets in Aspergillus fumigatus. Drug Resist Updat 2001;4(1):38 4 [doi: / drup ]. 6. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ i wsp. In vitro susceptibility of invasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin, and micafungin: six years of global surveillance. J Clin Microbiol 2008;46(1): [doi: /JCM ]. 7. Pfaller MA, Castanheira M, Lockhart SR i wsp. Frequency of decreased susceptibility and resistance to echinocandins among fluconazole-resistant bloodstream isolates of Candida glabrata. J Clin Microbiol 2012;50(4): [doi: /JCM ]. 8. Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD i wsp. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis 2013;56(12): [doi: / cid/cit136]. 9. Chowdhary A, Meis JF i wsp.: Multidrug-resistant endemic clonal strain of Candida auris in India. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33(6): [doi: /s ] 10. Nett J, Lincoln L, Marchillo K i wsp. Putative role of beta-1,3 glucans in Candida albicans biofilm resistance. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(2): [doi: /AAC ]. 11. Charakterystyka produktu leczniczego Cancidas; eu/health/documents/community-register/2017/ / anx_137757_pl.pdf. 12. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet. 2003;362, (9390): [doi: /S (03) ]. 13. Boucher HW, Groll AH, Chiou CC i wsp. Newer systemic antifungal agents: pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs 2004;64(18): Mycamine (micafungin sodium) Highlights of prescribing information. (Accessed on April 21, 2015). 15. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C i wsp. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for Invasive Candidiasis. N Engl J Med 2002;347(25): [doi: /NEJMoa021585]. 16. Maertens J, Raad II, Petrikkos G i wsp. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy. Clinical Infectious Diseases : [doi: /423381]. 17. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR i wsp. Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for Empirical Antifungal Therapy in Patients with Persistent Fever and Neutropenia, N Engl J Med. 2004;351: [doi: /NEJMoa040446]. 18. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF i wsp. Voriconazole versus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis. N Engl J Med 2002;347: [doi: /NEJMoa020191]. 19. Raad II, Zakhem E, Helou GE i wsp. Clinical experience of the use of voriconazole, caspofungin or the combination in primary and salvage therapy of invasive aspergillosis in haematological malignancies. Int J of Antimicrob Agents 2015;45(3): [doi: /j.ijantimicag ]. 20. Wang J-F, Xue Y, Zhu X-B i wsp. Efficacy and safety of echinocandins versus triazoles for the prophylaxis and treatment of fungal infections: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34(4): [doi: /s ]. 21. Kubiak DW, Bryar JM, McDonnell AM i wsp., Evaluation of caspofungin or micafungin as empiric antifungal therapy in adult patients with persistent febrile neutropenia: A retrospective, observational, sequential cohort analysis, Clin Ther 2010;32(4): [doi: /j.clinthera ]. 22. Shalhoub S, Wang L, Ching A i wsp. Micafungin compared with caspofungin for the treatment of febrile episodes in neutropenic patients with hematological malignancies: A retrospective study. Can J Infect Dis Med Microbiol 2014;25(6): Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, Cornely OA i wsp. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: Summary of the ECIL Update, Bone Marrow Transplant 2011;46(5): [doi: /bmt ]. 24. Maertens J i wsp. ECIL-5 Primary Antifungal Prophylaxis Final.pdf. 25. NCCN Guidelines Version Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections Andes DR, Safdar N, Baddley JW i wsp. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis. 2012;54(8): [doi: /cid/ cis021]. 27. Tissot F, Agrawal S, Pagano L i wsp. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3): [doi: /haematol ]. 28. Timothy B, Aliff MD, Peter G, Maslak MD, Joseph G, Jurcic MD i wsp. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia. Cancer 2003;97(4): [doi: /cncr.11115]. 29. Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE i wsp. Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer 2003;98(2): [doi: /cncr.11479]. 30. Kieren A, Marr, Michael Boeckh, Rachel A, Carter i wsp. Combination Antifungal Therapy for Invasive Aspergillosis, Clin Infect Dis 2004;39(6): [doi: /423380]. 31. Maertens J, Glasmacher A, Herbrecht R i wsp., Multicenter, noncomparative study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer 2006;107(12): [doi: /cncr.22348]. 32. Rybowicz J, Gurk-Turner C. Caspofungin: the first agent available in the echinocandin class of antifungals. Proceedings (Bay Univ Med Cent) 2002;15(1): Armstrong-James D, Stebbing J, John L i wsp. A trial of caspofungin salvage treatment in PCP pneumonia. Thorax 2011;66(6): [doi: /thx ]. 34. Li H, Huang H, He H. Successful treatment of severe Pneumocystis pneumonia in an immunosuppressed patient using caspofungin combined with clindamycin: a case report and literature review. BMC Pulmonary Medicine 2016;16:144 [doi: /s ]. 35. Kim T, Hong HL, Lee YM i wsp. Is caspofungin really an effective treatment for Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromised patients without human immunodeficiency virus infection? Experiences at a single center and a literature review. Scand J Infect Dis 2013;45(6): [doi: / ]. 191