The new england journal of medicine vol. 371 no. 15

Transkrypt

1 Reprinted From The new england journal of medicine vol. 371 no. 15 established in 1812 october 9, this week at nejm.org perspective 1369 Deep-Brain Stimulation Entering the Era of Human Neural-Network Modulation M.S. Okun H1N1 Influenza and Pregnancy 5 Years Later S.A. Rasmussen and D.J. Jamieson 1375 Ebola A Growing Threat? H. Feldmann 1378 The Little Things D. Ofri original articles 1381 Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic Shock L.B. Holst and Others 1392 Follow-up Obserwacja of kliniczna Blood-Pressure leczenia Lowering hipotensyjnego and i kontroli Glucose glikemii Control u pacjentów in Type 2 Diabetes z cukrzycą typu 2 S. Zoungas i and inniothers 147 A Modified γ-retrovirus Vector for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency S. Hacein-Bey-Abina and Others 1418 Brief Report: Emergence of Zaire Ebola Virus Disease in Guinea S. Baize and Others 1426 Brief Report: Response and Acquired Resistance to Everolimus in Anaplastic Thyroid Cancer N. Wagle and Others review article 1434 Physiological Approach to Assessment of Acid Base Disturbances K. Berend, A.P.J. de Vries, and R.O.B. Gans videos in clinical medicine e21 Ultrasound-Guided Insertion of a Radial Arterial Catheter J. Ailon and Others images in clinical medicine 1446 Cutaneous Melanosis in Peripheral Cortisol Resistance R. Rakotoarivelo and M. Ratsarazaka e22 Hypoglossal Nerve Palsy during Meningococcal Meningitis M. Rockholt and C. Cervera case records of the massachusetts general hospital 1447 A Man with Back Pain, Fatigue, Weight Loss, and Knee Swelling M.C. Fisher, J.H. Stone, and W.E. Palmer editorials 1457 From Alchemy to Fluid, Electrolyte, and Acid Base Disorders J.R. Ingelfinger 1458 Ebola An Ongoing Crisis L.R. Baden and Others 1459 Transfusion Threshold of 7 g per Deciliter The New Normal P.C. Hébert and J.L. Carson 1462 correspondence Letrozole or Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome Additional Events in the RE-LY Trial 1465 corrections 1465 notices 1467 continuing medical education Owned, published, and copyrighted, 214, by the Massachusetts Medical Society. All rights reserved. NEJM_Zoungas.indd :14:39

2 NEJM reprints are not intended as the sole source of clinical information on this topic. Readers are advised to search the NEJM Web site at and other medical sources for all current clinical information on this topic. NEJM_Zoungas.indd :14:39

3 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e artykuł oryginalny Obserwacja kliniczna leczenia hipotensyjnego i kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 S. Zoungas, J. Chalmers, B. Neal, L. Billot, Q. Li, Y. Hirakawa, H. Arima, H. Monaghan, R. Joshi, S. Colagiuri, M.E. Cooper, P. Glasziou, D. Grobbee, P. Hamet, S. Harrap, S. Heller, L. Lisheng, G. Mancia, M. Marre, D.R. Matthews, C.E. Mogensen, V. Perkovic, N. Poulter, A. Rodgers, B. Williams, S. MacMahon, A. Patel, M. Woodward w imieniu grupy roboczej badania ADVANCE-ON* streszczenie WPROWADZENIE W badaniu czynnikowym ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) terapia skojarzona peryndoprylem i indapamidem obniżyła śmiertelność pacjentów z cukrzycą typu 2. Efektu tego nie zaobserwowano natomiast w grupie z intensywną kontrolą glikemii zmierzającą do uzyskania stężenia hemoglobiny glikowanej < 6,5%. W pracy przedstawiono wyniki 6-letniej obserwacji przeprowadzonej po zakończeniu wspomnianego badania klinicznego. METODY Do obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania ADVANCE zaproszono żyjących uczestników przypisanych wcześniej do grupy leczonej peryndoprylem-indapamidem lub placebo oraz do grupy intensywnej lub standardowej kontroli glikemii (przy czym porównanie kontroli glikemii zostało przedłużone o dodatkowe 6 miesięcy). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz poważne zdarzenia makronaczyniowe. WYNIKI Charakterystyka wyjściowa pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do badania oraz 8494 chorych uczestniczących w obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego przez czas o medianie 5,9 roku (porównanie terapii hipotensyjnej) lub 5,4 roku (porównanie kontroli glikemii) była podobna. Po pierwszej wizycie w okresie obserwacji różnice wartości ciśnienia krwi i stężeń hemoglobiny glikowanej pomiędzy grupami nie były już widoczne. Na koniec okresu obserwacji po badaniu klinicznym redukcja ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, obserwowana w grupie przyjmującej aktywne leczenie hipotensyjne w badaniu klinicznym, uległa osłabieniu, ale nadal była statystycznie znamienna. Współczynniki ryzyka wyniosły odpowiednio,91 (95% przedział ufności [CI, confidence interval],,84,99; p =,3) i,88 (95% CI,,77,9; p =,4). W okresie obserwacji nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy grupami intensywnej i standardowej kontroli glikemii w zakresie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny czy odsetka poważnych zdarzeń makronaczyniowych. Współczynniki ryzyka wyniosły odpowiednio: 1, (95% CI,,92 1,8) i 1, (95% CI,,92 1,8). Pełne imiona i nazwiska, stopnie naukowe oraz afiliacje autorów podano w załączniku. Prośby dotyczące przedruków należy kierować pod adresem: Dr S. Zoungas, George Institute for Global Health, P.O. Box M21, Missenden Rd., Camperdown, NSW 25, Australia. Doktorzy Zoungas i Chalmers oraz doktorzy Patel i Woodward w równym stopniu przyczynili się do powstania przedstawionego artykułu. *Pełna lista członków grupy roboczej badania ADVANCE-ON (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation Observational Study) znajduje się w załączniku uzupełniającym, dostępnym na stronie NEJM.org. Artykuł opublikowano 19 września 214 r. na stronie NEJM.org. DOI: 1.156/NEJMoa Copyright 214 Massachusetts Medical Society. WNIOSKI Na koniec okresu obserwacji korzyści dotyczące śmiertelności stwierdzane wśród pacjentów pierwotnie przypisanych do grupy otrzymującej leczenie hipotensyjne uległy osłabieniu, ale były nadal wyraźne. Nie stwierdzono żadnych danych naukowych potwierdzających, że intensywna kontrola glikemii prowadzona w trakcie badania klinicznego przyczyniła się do uzyskania długotrwałych korzyści w odniesieniu do śmiertelności czy odsetka zdarzeń makronaczyniowych. (Sfinansowane przez National Health and Medical Research Council of Australia i in.; nr badania ADVANCE-ON na portalu ClinicalTrials.gov: NCT949286). N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA NEJM_Zoungas.indd :14:4

4 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e Obserwacje prowadzone po zakończeniu poprzednich badań klinicznych obejmujących pacjentów z cukrzycą wykazały długotrwałe korzystne działanie wcześniejszych okresów intensywnej kontroli glikemii, ale nie leczenia hipotensyjnego, na szereg punktów końcowych, w tym liczbę zgonów i odsetek zdarzeń makronaczyniowych [1 3]. Badanie EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), przedłużenie badania DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) obejmujące młodych pacjentów z cukrzycą typu 1 bez choroby sercowo-naczyniowej, nadciśnienia tętniczego czy hipercholesterolemii, wykazało niższe ryzyko występowania zdarzeń makronaczyniowych, jak również trwałą korzyść w odniesieniu do powikłań mikronaczyniowych po zakończeniu okresu intensywnej kontroli glikemii [1]. Pointerwencyjna obserwacja badania UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) również wskazała na długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii wśród pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 [2]. Zmniejszone ryzyko występowania zdarzeń makronaczyniowych, zaobserwowane wśród pacjentów pierwotnie przypisanych do intensywnie leczonej grupy w porównaniu z grupą przyjmującą leczenie standardowe, zostało utrzymane. Z kolei w trakcie wydłużonej obserwacji pierwotnie nieistotne estymacje efektu intensywnego leczenia na punkty końcowe dotyczące zgonu czy zawału mięśnia sercowego okazały się statystycznie znamienne [2]. Z drugiej strony w badaniu UKPDS nie zaobserwowano długotrwałych korzyści związanych z poprawą kontroli ciśnienia krwi [3]. W badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) oceniono efekty rutynowego leczenia hipotensyjnego oraz intensywnej kontroli glikemii w szerokiej populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 [4, 5]. Rutynowe podawanie jednotabletkowego (w stałej dawce) preparatu złożonego peryndoprylu i indapamidu wiązało się z redukcją ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego poważne zdarzenia makro- czy mikronaczyniowe. Zaobserwowano również zmniejszenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i nefropatii [4]. Intensywna kontrola glikemii wiązała się z redukcją ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia makro- lub mikronaczyniowe, co wynikało głównie ze zmniejszenia częstości występowania nowych przypadków nefropatii i częstości pogarszania się stanu w przypadkach dotychczasowych [5]. Wspomniana korzyść dotycząca nefropatii obejmowała redukcję częstości występowania schyłkowej niewydolności nerek, ale nie zgonu z powodu choroby nerek [6]. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy intensywną kontrolą glikemii a zgonem z jakiejkolwiek przyczyny ani też odsetkiem poważnych zdarzeń makronaczyniowych [5]. W przedstawionej pracy przedstawiono wyniki badania obserwacyjnego ADVANCE-ON (ADVANCE-Observational Study), które zaprojektowano celem sprawdzenia hipotez dotyczących korzystnego długoterminowego działania opisanych dwóch aktywnych interwencji. metody RANDOMIZOWANE BADANIE KLINICZNE Szczegółowe informacje na temat rekrutacji pacjentów oraz projektu i metod badania opublikowano we wcześniejszej pracy [7]. W skrócie do badania włączono pacjentów w wieku 55 lat z cukrzycą typu 2 i co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. Rekrutację prowadzono w latach w 215 ośrodkach znajdujących się w 2 krajach. Badanie przeprowadzono w czynnikowym układzie doświadczalnym 2 2. Po 6-tygodniowym okresie doprowadzającym, w którym stosowano leczenie aktywne, pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej jednotabletkowy (w stałej dawce) preparat złożony peryndoprylu (4 mg) i indapamidu (1,25 mg) lub dopasowane placebo. Chorych zrandomizowano również do grupy intensywnej kontroli glikemii, opartej na schemacie leczenia zawierającym gliklazyd (o zmodyfikowanym uwalnianiu) i zmierzającej do uzyskania stężenia hemoglobiny glikowanej 6,5%, lub do grupy standardowej kontroli glikemii, w której stosowano cele terapeutyczne i schematy leczenia zgodnie z miejscowymi wytycznymi. W badaniu nie określono żadnych kryteriów włączenia czy wyłączenia związanych z ciśnieniem krwi ani żadnych celów terapeutycznych dotyczących ciśnienia krwi. Stosowanie leczenia współistniejącego w trakcie badania, w tym innych leków hipotensyjnych i metod kontroli glikemii, zależało od decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku porównania dotyczącego leczenia hipotensyjnego ostatnie wizyty kontrolne w randomizowanym badaniu klinicznym ukończono w czerwcu 27 r., po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 4,4 roku. Po tym okresie pacjenci wznowili stosowanie dotychczasowej metody kontroli ciśnienia krwi [4]. Kontrolę glikemii prowadzono przez dodatkowe 6 miesięcy, aby uzyskać odpowiednią moc statystyczną badania w odniesieniu do mniejszego niż przewidywany rozdziału stężeń hemoglobiny glikowanej pomiędzy grupami. W przypadku porównania dotyczącego kontroli glikemii ostatnie wizyty kontrolne w randomizowanym badaniu klinicznym ukończono w styczniu 28 r., po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 5, lat [3]. Po tym czasie wszyscy pacjenci przerwali przyjmowanie przypisanej 1393 N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 214 NEJM_Zoungas.indd :14:4

5 NEJM_Zoungas.indd :14:41 N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa wszystkich uczestników randomizowanego badania klinicznego oraz podgrupy pacjentów uczestniczącej w obserwacji po zakończeniu badania klinicznego według alokacji przeprowadzonej w badaniu z randomizacją.* Zmienna Porównanie leczenia hipotensyjnego Porównanie kontroli glikemii Badanie kliniczne Substancja czynna (N = 5569) (N = 5571) Obserwacja kliniczna po zakończeniu badania Substancja czynna (N = 4278) (N = 4216) Badanie kliniczne Intensywna kontrola (N = 5571) Standardowa kontrola (N = 5569) Obserwacja kliniczna po zakończeniu badania Intensywna kontrola (N = 4283) Standardowa kontrola (N = 4211) Wiek lata 66 ± 6 66 ± 7 66 ± 6 66 ± 6 66 ± 6 66 ± 6 65 ± 6 66 ± 6 Płeć żeńska n (%) 2366 (42,5) 2367 (42,5) 1842 (43,1) 186 (42,8) 2376 (42,6) 2357 (42,3) 1867 (43,6) 1781 (42,3) Wiek w chwili rozpoznania cukrzycy lata 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 58 ± 9 Wcześniej rozpoznana choroba naczyniowa n (%) Poważna choroba makronaczyniowa 1798 (32,3) 1792 (32,2) 1296 (3,3) 1279 (3,3) 1794 (32,2) 1796 (32,2) 1274 (29,7) 131 (3,9) Poważna choroba mikronaczyniowa 57 (1,2) 585 (1,5) 44 (9,4) 396 (9,4) 571 (1,2) 584 (1,5) 385 (9,) 415 (9,9) Ocena glikemii Hemoglobina glikowana % Średnia 7,5 ± 1,6 7,5 ± 1,6 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,6 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,5 7,5 ± 1,5 Mediana (przedział międzykwartylowy) 7,2 (6,5 8,3) 7,2 (6,4 8,2) 7,2 (6,5 8,2) 7,2 (6,4 8,1) 7,2 (6,5 8,2) 7,2 (6,5 8,2) 7,2 (6,5 8,2) 7,2 (6,5 8,2) Glikemia na czczo mmol/l 8,5 ± 2,8 8,5 ± 2,7 8,5 ± 2,7 8,4 ± 2,7 8,5 ± 2,8 8,5 ± 2,8 8,4 ± 2,7 8,5 ± 2,7 Ocena ciśnienia krwi Skurczowe mm Hg 145,1 ± 21,8 144,9 ± 21,3 144,1 ± 21,3 144, ± 21, 145, ± 21,7 145, ± 21,4 143,9 ± 21,3 144,2 ± 21, Rozkurczowe mm Hg 8,7 ± 11, 8,6 ± 1,8 8,4 ± 1,8 8,1 ± 1,6 8,8 ± 11, 8,5 ± 1,8 8,3 ± 1,8 8,2 ± 1,6 Bieżące leczenie hipotensyjne n (%) 382 (68,3) 3853 (69,2) 282 (65,5) 2784 (66,) 3816 (68,5) 3839 (68,9) 2783 (65,) 283 (66,6) Ocena innych poważnych czynników ryzyka Stężenie cholesterolu LDL mmol/l 3,1 ± 1, 3,1 ± 1, 3,1 ± 1, 3, ± 1, 3,1 ± 1, 3,1 ± 1, 3,1 ± 1, 3,1 ± 1, Stosunek albuminy do kreatyniny w moczu Średnia 52,8 ± 115, 52,2 ± 115, 48,7 ± 17, 48,3 ± 18, 52, ± 113, 53, ± 117, 47,8 ± 13, 49,2 ± 111, Mediana (przedział międzykwartylowy) 15, (7,1 39,8) 15, (7,1 39,8) 14,4 (7,1 36,9) 14,7 (7,1 36,9) 15, (7,1 39,) 14,9 (7,1 39,8) 15, (7,1 37,1) 14,1 (7,1 36,2) Stężenie kreatyniny w surowicy µmol/l 87 ± ± ± ± ± ± ± ± 22 Wskaźnik masy ciała 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 28 ± 5 Bieżące palenie tytoniu n (%) 84 (14,4) 878 (15,8) 598 (14,) 638 (15,1) 86 (15,4) 822 (14,8) 63 (14,7) 66 (14,4) * Wartości plus/minus stanowią średnie ± SD. Charakterystyka wyjściowa (przed randomizacją) została określona w trakcie pierwszej (rejestracyjnej) wizyty randomizowanego badania klinicznego ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation). Badanie obserwacyjne (ADVANCE-Observational Study [ADVANCE- -ON]) obejmowało uczestników badania klinicznego ADVANCE, których dane przeanalizowano po jego zakończeniu (zob. ryc. S1 i S2 w załączniku uzupełniającym). W trakcie badania klinicznego ADVANCE grupa aktywnego leczenia hipotensyjnego otrzymywała preparat złożony peryndoprylu i indapamidu. Aby przeliczyć wartości glikemii na mg/dl, należy wynik podzielić przez współczynnik,5551. Aby przeliczyć wartości cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL, low-density lipoprotein) na mg/dl, należy wynik podzielić przez współczynnik,2586. Aby przeliczyć wartości kreatyniny na mg/dl, należy wynik podzielić przez współczynnik 88,4. W badaniu ADVANCE wartości hemoglobiny glikowanej zostały wystandaryzowane. Nie miało to miejsca w przypadku analizy badania ADVANCE-ON. W odniesieniu do stosunku albuminy do kreatyniny w moczu stężenie albuminy w moczu zmierzono w µg, a kreatyniny w mg. Wskaźnik masy ciała to iloraz masy ciała wyrażonej w kg i kwadratu wzrostu wyrażonego w m. OBSERWACJA KLINICZNA LECZENIA HIPOTENSYJNEGO I KONTROLI GLIKEMII...

6 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e interwencji i wznowili leczenie u dotychczasowego lekarza. OBSERWACJA PO ZAKOŃCZENIU BADANIA KLINICZNEGO ADVANCE-ON było badaniem obserwacyjnym obejmującym wszystkich żyjących uczestników badania klinicznego ADVANCE. Szczegółowy opis protokołu badania pierwotnego przedstawiono w poprzednio opublikowanej pracy, a protokół oraz plan analizy statystycznej (którą ukończono przed zakończeniem okresu obserwacji) obecnego badania są dostępne łącznie z pełnym tekstem niniejszego artykułu w witrynie internetowej NEJM.org. ADVANCE-ON było zainicjowanym przez badacza badaniem, które zaprojektowano, przeprowadzono, przeanalizowano i zinterpretowano niezależnie od jednostek finansujących prace, w tym sponsora komercyjnego (Servier International). Firma Servier International miała możliwość przekazania własnych uwag dotyczących końcowej wersji artykułu, ale nie uczestniczyła w decyzji o przesłaniu go do publikacji. Dwóch pierwszych autorów pracy napisało wszystkie wersje artykułu. Komitet ds. pisania pracy (tj. wszyscy autorzy) oraz komitet zarządzający (zob. załącznik uzupełniający, dostępny w witrynie internetowej NEJM.org), których członkami nie byli przedstawiciele sponsorów, ponoszą ostateczną odpowiedzialność za artykuł oraz podjęły decyzję o przesłaniu go do publikacji. Po 2 latach od ukończenia ostatnich wizyt w ramach badania ADVANCE wszystkie miejscowe ośrodki badawcze zostały zaproszone do udziału w badaniu obserwacyjnym. Łącznie na udział w badaniu zgodziły się 172 z 215 (8%) ośrodków. Po zaakceptowaniu badania przez komisję bioetyczną każdego ośrodka wszyscy żyjący uczestnicy poprzedniego badania klinicznego zostali zaproszeni do udziału w przedstawionym badaniu obserwacyjnym. W styczniu 21 r. rozpoczęto wizyty kontrolne, które miały miejsce 1 raz w roku. W trakcie pierwszej wizyty kontrolnej po zakończeniu badania klinicznego wszyscy uczestnicy podpisali formularz świadomej zgody oraz wypełnili wystandaryzowany kwestionariusz dotyczący występowania wszystkich analizowanych punktów końcowych oraz wszystkich przyjmowanych leków. Losowo wybraną podgrupę 2 pacjentów, zrównoważoną pod względem regionów geograficznych i poprzednio zrandomizowanych grup badanych, zaproszono również do oceny stężenia hemoglobiny glikowanej, glikemii na czczo, ciśnienia krwi, masy ciała, stężenia kreatyniny w surowicy oraz stosunku albuminy do kreatyniny w moczu. Oceny te przeprowadzono w trakcie pierwszej wizyty kontrolnej po zakończeniu badania klinicznego, aby określić, czy różnice występujące w trakcie badania klinicznego się utrzymują. W przypadku pacjentów, którzy zmarli po wizycie końcowej badania klinicznego, odnotowano datę i przyczynę zgonu. W przypadku pacjentów niewyrażających zgody lub niemogących osobiście uczestniczyć w wizytach w ośrodku oceny w okresie obserwacji prowadzono telefonicznie lub w trakcie wizyty domowej bądź też odpowiednie informacje były przekazywane przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, innych lekarzy czy członków rodziny chorego. W trakcie corocznych wizyt pacjenci wypełniali kwestionariusze na temat przyjmowanych leków i występujących punktów końcowych. Ponadto w trakcie wizyt końcowych (pomiędzy 1 stycznia 213 r. a 28 lutego 214 r.) pacjenci zgłaszający się osobiście do ośrodka zostali zaproszeni do oceny stężenia hemoglobiny glikowanej, glikemii na czczo, masy ciała, ciśnienia krwi, stężenia kreatyniny w surowicy i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu bez względu na to, czy badania te wykonano w trakcie pierwszej wizyty czy też nie. PUNKTY KOŃCOWE BADANIA Dwoma wcześniej ustalonymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz poważne zdarzenia makronaczyniowe (złożony, jak w randomizowanym badaniu klinicznym, punkt końcowy obejmujący niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar mózgu lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny sercowo-naczyniowej). Wcześniej określone drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zakończony lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, zakończony lub niezakończony zgonem udar mózgu, poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe (złożony punkt końcowy obejmujący schyłkową niewydolność nerek definiowaną jako konieczność zastosowania terapii nerkozastępczej, zgon z powodu choroby nerek, konieczność przeprowadzenia fotokoagulacji siatkówki lub ślepotę związaną z cukrzycą w którymkolwiek oku), poszczególne składowe omawianego złożonego punktu końcowego oraz ciężką hipoglikemię (zgodnie z definicją z protokołu pierwotnego badania [5]). W okresie obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego powtórzenie analizy parametrów poważne zdarzenia mikronaczyniowe i nowa nefropatia lub pogorszenie istniejącej nefropatii, zgodnie z definicją pierwotnego badania klinicznego, nie było możliwe, ponieważ stężenia kreatyniny w surowicy oraz albuminy w moczu zmierzono wyłącznie w podgrupie pacjentów. Punkty końcowe występujące w okresie obserwacji po zakończeniu badania klinicznego były zgłaszane przez badaczy z każdego ośrodka zgodnie z wcześniej ustalonymi definicjami i kryteriami. Nie przeprowadzono centralnej oceny punktów końcowych N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 214 NEJM_Zoungas.indd :14:41

7 NEJM_Zoungas.indd :14:41 N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA Tabela 2. Pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe w okresie randomizowanego badania klinicznego i w okresie obserwacji ogółem w kohorcie leczenia hipotensyjnego i kohorcie kontroli glikemii.* Kohorta badana i punkt końcowy Okres w badaniu klinicznym Okres obserwacji ogółem Substancja czynna (N = 5569) (N = 5571) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Substancja czynna (N = 5569) (N = 5571) Współczynnik ryzyka (95% CI) n (%) n (%) Kohorta otrzymująca leczenie hipotensyjne Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 48 (7,3) 471 (8,5),86 (,75,98),3 192 (19,6) 1173 (21,1),91 (,84,99),3 Poważne zdarzenia makronaczyniowe 48 (8,6) 52 (9,3),92 (,81 1,4),16 15 (18,9) 1116 (2,),92 (,85 1,),6 Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 211 (3,8) 257 (4,6),82 (,68,98),3 466 (8,4) 522 (9,4),88 (,77,99),4 Zawał mięśnia sercowego 161 (2,9) 168 (3,),95 (,77 1,18), (6,3) 373 (6,7),92 (,79 1,6),24 Udar mózgu 212 (3,8) 218 (3,9),97 (,8 1,17), (8,5) 494 (8,9),94 (,83 1,7),35 Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe 212 (3,8) 189 (3,4) 1,12 (,92 1,36), (7,5) 39 (7,) 1,5 (,92 1,21),47 Schyłkowa niewydolność nerek 13 (,2) 8 (,1) 1,61 (,67 3,89),29 43 (,8) 39 (,7) 1,8 (,7 1,66),74 Zgon z przyczyn nerkowych 15 (,3) 13 (,2) 1,14 (,54 2,4),72 52 (,9) 49 (,9) 1,4 (,7 1,53),86 Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą 193 (3,5) 173 (3,1) 1,11 (,91 1,37), (6,3) 32 (5,7) 1,7 (,92 1,25),35 Ciężka hipoglikemia 113 (2,) 9 (1,6) 1,26 (,95 1,65),1 414 (7,4) 44 (7,3) 1,3 (,9 1,17),71 Intensywna kontrola (N = 5571) Standardowa kontrola (N = 5569) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Intensywna kontrola (N = 5571) Standardowa kontrola (N = 5569) Współczynnik ryzyka (95% CI) n (%) n (%) Kohorta z kontrolą glikemii Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 498 (8,9) 533 (9,6),93 (,83 1,6), (2,4) 1126 (2,2) 1, (,92 1,8),91 Poważne zdarzenia makronaczyniowe 557 (1,) 59 (1,6),94 (,84 1,6), (19,5) 177 (19,3) 1, (,92 1,8),93 Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 253 (4,5) 289 (5,2),88 (,74 1,4),12 49 (8,8) 498 (8,9),97 (,86 1,1),63 Zawał mięśnia sercowego 19 (3,4) 188 (3,4) 1,1 (,83 1,24), (6,6) 354 (6,4) 1,2 (,89 1,19),75 Udar mózgu 236 (4,2) 245 (4,4),96 (,81 1,15), (8,8) 477 (8,6) 1,1 (,89 1,15),82 Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe 212 (3,8) 246 (4,4),86 (,72 1,3),11 39 (7,) 417 (7,5),92 (,8 1,5),23 Schyłkowa niewydolność nerek 7 (,1) 2 (,4),35 (,15,83),2 29 (,5) 53 (1,),54 (,34,85),7 Zgon z przyczyn nerkowych 17 (,3) 2 (,4),85 (,45 1,62),62 48 (,9) 53 (1,),89 (,6 1,31),56 Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą 195 (3,5) 216 (3,9),9 (,74 1,9), (6,) 337 (6,1),97 (,83 1,13),69 Ciężka hipoglikemia 15 (2,7) 81 (1,5) 1,85 (1,42 2,42) <,1 445 (8,) 373 (6,7) 1,19 (1,4 1,36),9 * W grupie leczenia hipotensyjnego mediana czasu trwania udziału w badaniu klinicznym wyniosła 4,4 roku, a mediana okresu obserwacji ogółem 9,9 roku; w grupie kontroli glikemii mediana czasu trwania udziału w badaniu klinicznym wyniosła 5, lat, a mediana okresu obserwacji ogółem 9,9 roku. dla grupy leczenia aktywnego (peryndopryl-indapamid) w porównaniu z grupą placebo w kohorcie leczenia hipotensyjnego oraz dla grupy intensywnej kontroli glikemii w porównaniu z grupą standardowej kontroli glikemii w kohorcie kontroli glikemii. Definicję poważnych klinicznych zdarzeń mikronaczyniowych oparto na protokole badania ADVANCE-ON, zgodnie z którym w tej kategorii znalazły się następujące sytuacje: konieczność zastosowania terapii nerkozastępczej, zgon z powodu choroby nerek oraz wystąpienie ciężkich chorób oczu związanych z cukrzycą. Jest to raczej ryzyko względne niż współczynnik ryzyka. Ryzyko względne oszacowano z użyciem modelu logarytmiczno-dwumianowego. Wartość p Wartość p OBSERWACJA KLINICZNA LECZENIA HIPOTENSYJNEGO I KONTROLI GLIKEMII...

8 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e ANALIZA STATYSTYCZNA Wszystkie analizy wykonano zgodnie z wyjściową alokacją grup. Efekty leczenia przeanalizowano z użyciem krzywych skumulowanej częstości przeżycia i modeli proporcjonalnych hazardów Coxa. Gromadzenie danych przerywano: w momencie wystąpienia pierwszego istotnego punktu końcowego, w dniu zgonu pacjenta, w dniu ostatniej wizyty chorego (w przypadku osób żyjących) lub w przypadku osób, których parametry życiowe nie były znane w chwili zakończenia badania (28 lutego 214 r.) w ostatnim dniu, co do którego było wiadomo, że dany pacjent żyje. Współczynniki ryzyka oszacowano dla okresu badania klinicznego oraz dla całego okresu obserwacji według zasady wyodrębnienia zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT, intention- -to-treat). W badaniu przeprowadzono również nierandomizowaną analizę obserwacyjną zdarzeń występujących wyłącznie w okresie obserwacji po zakończeniu badania klinicznego. Seryjne współczynniki ryzyka z 95% przedziałami ufności oszacowano na koniec każdego roku kalendarzowego okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego. Każdy współczynnik ryzyka uzyskano z użyciem modelu Coxa obejmującego wszystkie dane gromadzone do zakończenia danego roku kalendarzowego. Interakcję pomiędzy efektami intensywnej kontroli glikemii i leczenia hipotensyjnego a jednorodnością efektów terapeutycznych we wcześniej określonych podgrupach pacjentów sprawdzono, dodając pojęcie interakcja do odpowiednich modeli Coxa. Analiza czułości, obejmująca dane uzyskane wyłącznie z ośrodków obserwujących co najmniej 85% populacji żyjących uczestników poprzedniego badania klinicznego, została przeprowadzona dla całego okresu obserwacji klinicznej. Analizy przeprowadzono z wykorzystaniem oprogramowania SAS (wersja 9.2). Wszystkie testy miały dwustronny charakter, a wartości p <,5 uznano za statystycznie znamienne. Zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami protokołu badawczego nie uwzględniono żadnych poprawek dla wielokrotnych pomiarów statystycznych [8]. W związku z tym wyniki uzyskane w badaniu zinterpretowano z należytą ostrożnością. wyniki OBSERWACJA KLINICZNA Spośród pacjentów pozostających przy życiu w momencie ukończenia porównania wpływu terapii hipotensyjnej oraz 1 82 chorych pozostających przy życiu w chwili zakończenia porównania wpływu kontroli glikemii do przedstawionego badania obserwacyjnego prowadzonego po zakończeniu poprzedniego badania klinicznego włączono 8494 (odpowiednio 83% i 84%) osoby. Łącznie Rycina 1. Skumulowana częstość występowania zdarzeń według grupy leczenia hipotensyjnego. Na wykresach przedstawiono odsetek pacjentów ze zdarzeniami występującymi w którymkolwiek momencie po rozpoczęciu randomizowanego badania ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), zgodnie z alokacją do grupy aktywnego leczenia (peryndopryl-indapamid) lub do grupy placebo. Skumulowane współczynniki ryzyka (grupa aktywnego leczenia wobec grupy placebo) oraz wartości p przedstawiono dla okresu 12 lat, od początku randomizowanego badania klinicznego do zakończenia obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego w ramach badania ADVANCE-ON (ADVANCE-Observational Study). Wstawki w panelach A i C (ilustrujące istotną redukcję odsetka występowania punktów końcowych w grupie aktywnego leczenia) przedstawiają te same dane, które są widoczne na powiększonej osi Y spośród 7279 pacjentów pozostających przy życiu w momencie zakończenia okresu obserwacji klinicznej (7%) odbyło wizytę w ostatnim roku badania obserwacyjnego (ryc. S1 i S2 w załączniku uzupełniającym). Pierwsze wizyty kontrolne po zakończeniu poprzedniego badania klinicznego przeprowadzono po okresie o medianie wynoszącej 3,5 roku od wizyty końcowej w kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne i 2,9 roku od wizyty końcowej w kohorcie porównującej kontrolę glikemii. Mediana czasu trwania okresu randomizowanego badania klinicznego, obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego i okresu obserwacji ogółem wyniosła 4,4, 5,9 i 9,9 roku oraz 5,, 5,4 i 9,9 roku, odpowiednio w kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne i w kohorcie porównującej kontrolę glikemii. CHARAKTERYSTYKA PACJENTÓW Charakterystykę całej kohorty sprzed randomizacji oraz kohorty dostarczającej kolejnych danych w okresie obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego przedstawiono zgodnie z alokacją pacjentów w badaniu wyjściowym. Charakterystyka obydwu kohort była podobna, z wyjątkiem zmian odpowiadających efektowi przeżywalności w zdrowiu (healthy-survivor effect) w kohorcie obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego (tab. 1). Przedrandomizacyjna charakterystyka podgrup pacjentów z oznaczeniami stężeń parametrów biochemicznych wykonanymi w trakcie pierwszej i końcowej wizyty okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania również była 1397 N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 214 NEJM_Zoungas.indd :14:42

9 OBSERWACJA KLINICZNA LECZENIA HIPOTENSYJNEGO I KONTROLI GLIKEMII... Substancja czynna A Zgon z jakiejkolwiek przyczyny ,,91 (95% CI,,84,99) P=,3 Substancja czynna B Poważne zdarzenia makronaczyniowe Substancja czynna ,,92 (95% CI,,85 1,) P=, C Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 1,,88 (95% CI,,77,99) 9 25 P=, E Substancja czynna Zawał mięśnia sercowego ,,92 (95% CI,,79 1,5) P=, Substancja czynna D Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe 1, 1,5 (95% CI,,92 1,21) 9 P=,47 Substancja czynna F Udar mózgu Substancja czynna ,,94 (95% CI,,83 1,7) P=, N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA NEJM_Zoungas.indd :14:54

10 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e podobna do charakterystyki całej kohorty (tab. S1 w załączniku uzupełniającym). Dodatkowo charakterystyka przedrandomizacyjna była podobna wśród pacjentów, którzy ukończyli wizytę kontrolną w ostatnim roku okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego, i tych, którzy jej nie ukończyli (tab. S2 w załączniku uzupełniającym). SCHEMATY LECZENIA Po ukończeniu ocen w kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne stosowanie terapii peryndoprylem- -indapamidem, innych terapii hipotensyjnych oraz innych leków było dobrze zrównoważone pomiędzy grupą pierwotnie przypisaną do leczenia peryndoprylem-indapamidem i grupą wyjściowo przypisaną do placebo (tab. S3 w załączniku uzupełniającym). Do momentu pierwszej wizyty kontrolnej okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego stwierdzono spadek odsetka pacjentów przyjmujących leczenie hipotensyjne, który do chwili wizyty końcowej okresu obserwacji ponownie się zwiększył. Pomimo to ok. 2% pacjentów nie przyjmowało leczenia hipotensyjnego. Po ukończeniu ocen w kohorcie porównującej kontrolę glikemii stosowanie terapii hipoglikemizujących i insuliny w grupie pierwotnie przypisanej do intensywnej kontroli glikemii oraz w grupie wyjściowo otrzymującej standardową kontrolę glikemii było zbieżne, chociaż pewne różnice pomiędzy grupami utrzymały się (tab. S4 w załączniku uzupełniającym). Stosowanie insuliny zwiększyło się bardziej w grupie standardowej niż w grupie intensywnej kontroli glikemii, podczas gdy zużycie pochodnych sulfonylomocznika, w tym gliklazydu o zmodyfikowanym uwalnianiu, zmniejszyło się w czasie w obydwu grupach. CIŚNIENIE KRWI I KONTROLA GLIKEMII Zaobserwowana w randomizowanym badaniu klinicznym ADVANCE średnia różnica pomiędzy grupami w zakresie ciśnienia krwi (5,6/2,2 mm Hg, p <,1) [4] nie była już widoczna 6 miesięcy od zakończenia tej części badania wartości ciśnienia krwi rejestrowane w momencie wizyty końcowej randomizowanego badania klinicznego u pacjentów z kohorty porównującej kontrolę glikemii (6 miesięcy od ostatniej wizyty w kohorcie oceniającej leczenie hipotensyjne) wyniosły 137/74 mm Hg w grupie leczonej peryndoprylem-indapamidem i 136/74 mm Hg w grupie placebo. Wartości te utrzymywały się na podobnym poziomie w 2 grupach kohorty porównującej leczenie hipotensyjne przez okres obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego (tab. S5 w załączniku uzupełniającym). Średnia różnica pomiędzy grupami w zakresie stężeń hemoglobiny glikowanej (,67 punktu procentowego, p <,1) [5] obserwowana w badaniu Rycina 2. Współczynniki ryzyka dla zdarzeń według grupy leczenia hipotensyjnego. Współczynniki ryzyka przedstawiono dla zdarzeń występujących w okresie od początku randomizowanego leczenia do zakończenia ocen w kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne (27), do zakończenia ocen w kohorcie porównującej kontrolę glikemii (28) oraz do zakończenia każdego roku okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego (21 213). Współczynniki ryzyka dotyczą porównania grupy aktywnego leczenia (peryndopryl-indapamid) z grupą placebo. Wartości p dotyczą porównania pomiędzy grupami przeprowadzonego w trakcie wizyty końcowej randomizowanego badania klinicznego w 27 r. oraz po zakończeniu okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego. Dane z 213 r. obejmują dane z 2 pierwszych miesięcy 214 r., kiedy okres obserwacji został zakończony. T1 oznacza wizytę końcową w kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne, a T2 wizytę końcową w kohorcie porównującej kontrolę glikemii. Linie pionowe oznaczają 95% przedziały ufności. klinicznym ADVANCE nie była już widoczna w momencie przeprowadzania pierwszej wizyty kontrolnej w okresie obserwacji klinicznej, średnio 2,9 roku później (,8 punktu procentowego; 95% przedział ufności [CI, confidence interval], od,7 do,22; p =,29). Stężenia te utrzymywały się na podobnym poziomie aż do zakończenia okresu obserwacji klinicznej (7,2% w grupie intensywnej i 7,4% w grupie standardowej kontroli glikemii) (tab. S6 w załączniku uzupełniającym). POZOSTAŁE CZYNNIKI RYZYKA Wśród pacjentów włączonych do kohorty porównującej leczenie hipotensyjne częstość występowania czynników ryzyka była dobrze zrównoważona pomiędzy grupą peryndoprylu-indapamidu i grupą placebo (tab. S5 w załączniku uzupełniającym). Wśród pacjentów włączonych do kohorty porównującej kontrolę glikemii niewielka średnia różnica ciśnienia skurczowego krwi na poziomie 1,6 mm Hg, obserwowana w badaniu klinicznym pomiędzy dwiema grupami kontroli glikemii, zmniejszyła się i utraciła znamienność statystyczną w trakcie pierwszej wizyty kontrolnej okresu obserwacji klinicznej (1,2 mm Hg, p =,17) oraz podczas wizyty końcowej (,9 mm Hg, p =,14). W trakcie wizyty końcowej okresu obserwacji klinicznej średnia masa ciała, stężenie kreatyniny w surowicy oraz stosunek albuminy do kreatyniny w moczu w grupach intensywnej i standardowej kontroli glikemii były podobne (tab. S6 w załączniku uzupełniającym) N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 214 NEJM_Zoungas.indd :14:55

11 OBSERWACJA KLINICZNA LECZENIA HIPOTENSYJNEGO I KONTROLI GLIKEMII... A Zgon z jakiejkolwiek przyczyny B Poważne zdarzenia makronaczyniowe 1,5 1,5 1,25 1,,75 T1 T2 1,25 T1 T2 P=,3 P=,3 P=,16 P=,6 1,,75,5,5, Substancja czynna , Substancja czynna C Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 1,5 D Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe 1,5 T1 T2 1,25 1,,75 T1 T2 P=,3 P=,4 1,25 1,,75 P=,26 P=,47,5,5, Substancja czynna , Substancja czynna E Zawał mięśnia sercowego 1,5 F Udar mózgu 1,5 1,25 1,,75 T1 T2 T1 T2 P=,65 P=,24 1,25 P=,73 P=,35 1,,75,5,5, Substancja czynna , Substancja czynna N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA NEJM_Zoungas.indd :14:56

12 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e PIERWSZORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE W trakcie stosowania randomizowanej interwencji hipotensyjnej zmarło 879 pacjentów, a u 1 chorych zaobserwowano poważne zdarzenie makronaczyniowe (tab. 2). W okresie obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego stwierdzono dodatkowo 1386 zgonów, a u 1166 chorych wystąpiło poważne zdarzenie makronaczyniowe. Wśród pacjentów przypisanych do grupy peryndoprylu-indapamidu stwierdzono istotną, ale mniejszą skumulowaną korzyść terapeutyczną w odniesieniu do częstości występowania zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, która utrzymywała się do końca okresu obserwacji ogółem (współczynnik ryzyka,,91; 95% CI,,84,99; p =,3) (tab. 2 oraz ryc. 1A i 2A) co jest zgodne z wynikami analizy danych z okresu randomizowanego badania klinicznego, wskazującymi na istotną redukcję ryzyka wystąpienia zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 14% u pacjentów leczonych peryndoprylem-indapamidem (współczynnik ryzyka,,86; 95% CI,,75,98; p =,3). Nie stwierdzono żadnych danych naukowych wykazujących różnicę w zakresie skumulowanych efektów dla zgonu z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy badanymi podgrupami pacjentów, w tym między podgrupami zdefiniowanymi zgodnie z alokacją do intensywnej i do standardowej kontroli glikemii (p >,2 dla interakcji w przypadku wszystkich analiz danych z podgrup) (ryc. S3 w załączniku uzupełniającym). Nie stwierdzono skumulowanej korzyści terapeutycznej peryndoprylu-indapamidu w odniesieniu do występowania poważnych zdarzeń makronaczyniowych, a współczynniki ryzyka dla tego złożonego punktu końcowego na koniec randomizowanego badania klinicznego i okresu obserwacji klinicznej ogółem były podobne, bez znamienności statystycznej w żadnym z ocenianych punktów czasowych (tab. 2 oraz ryc. 1B i 2B). W trakcie kontroli glikemii prowadzonej w ramach randomizowanego badania klinicznego wystąpiło 131 zgonów i 1147 poważnych zdarzeń makronaczyniowych (tab. 2). W trakcie obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego wystąpiły 1234 zgony i 119 poważnych zdarzeń makronaczyniowych. Nie stwierdzono żadnych skumulowanych korzyści intensywnej kontroli glikemii w odniesieniu do występowania zgonu z jakiejkolwiek przyczyny ani poważnych zdarzeń makronaczyniowych (tab. 2 oraz ryc. 3A, 3B, 4A i 4B) co było zgodne z wynikami randomizowanego badania klinicznego. Nie stwierdzono żadnych danych wskazujących, aby skumulowane efekty leczenia odnoszące się do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny różniły się pomiędzy badanymi podgrupami pacjentów, w tym między podgrupami zdefiniowanymi zgodnie z alokacją do aktywnego leczenia hipotensyjnego i do placebo (p >,1 dla interakcji w przypadku Rycina 3. Skumulowana częstość występowania zdarzeń według grupy kontroli glikemii. Na wykresach przedstawiono odsetek pacjentów ze zdarzeniami występującymi w którymkolwiek momencie po rozpoczęciu randomizowanego leczenia zgodnie z alokacją do grupy intensywnej lub standardowej kontroli glikemii. Współczynniki ryzyka (intensywna kontrola wobec standardowej kontroli) i wartości p przedstawiono dla okresu 12 lat, od początku randomizowanego badania klinicznego do ukończenia obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego. Wstawka w panelu E (ilustrująca istotną redukcję odsetka występowania punktu końcowego w grupie intensywnej kontroli glikemii) przedstawia te same dane, które są widoczne na powiększonej osi Y. wszystkich analiz danych z podgrup) (ryc. S4 w załączniku uzupełniającym). DRUGORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE W kohorcie porównującej leczenie hipotensyjne w okresie obserwacji po zakończeniu badania klinicznego stwierdzono dodatkowo 52 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, 393 zawały mięśnia sercowego i 538 udarów mózgu (tab. 2). Na koniec okresu obserwacji ogółem redukcja ryzyka wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród pacjentów leczonych peryndoprylem- -indapamidem w ramach randomizowanego badania klinicznego (współczynnik ryzyka,,82; 95% CI,,68,98; p =,3) została zmniejszona, ale utrzymała znamienność statystyczną (współczynnik ryzyka,,88; 95% CI,,77,99; p =,4) (tab. 2 oraz ryc. 1C i 2C). Nie stwierdzono skumulowanych korzyści terapeutycznych w odniesieniu do któregokolwiek drugorzędowego punktu końcowego, w tym poważnych klinicznych zdarzeń mikronaczyniowych (tab. 2). W kohorcie porównującej kontrolę glikemii w okresie obserwacji po zakończeniu badania klinicznego stwierdzono dodatkowo 349 poważnych klinicznych zdarzeń mikronaczyniowych (tab. 2). Nie obserwowano żadnych skumulowanych korzyści terapeutycznych dotyczących poważnych klinicznych zdarzeń mikronaczyniowych (tab. 2 oraz ryc. 3D i 4D) ani ciężkiej choroby oczu związanej z cukrzycą (tab. 2 oraz ryc. 3F i 4F). Stwierdzono istotną skumulowaną korzyść terapeutyczną w odniesieniu do schyłkowej niewydolności nerek (współczynnik ryzyka,,54; 95% CI,,34,85; p =,7) (tab. 2 oraz ryc. 3E i 4E), chociaż odnotowano stosunkowo niewielką liczbę tych zdarzeń. Nie obserwowano skumulowanej korzyści terapeutycznej w odniesieniu do zgonu z powodu choroby nerek ani żadnego 141 N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 214 NEJM_Zoungas.indd :14:56

13 OBSERWACJA KLINICZNA LECZENIA HIPOTENSYJNEGO I KONTROLI GLIKEMII... Standardowa kontrola Intensywna kontrola A Zgon z jakiejkolwiek przyczyny , 1, (95% CI,,92 1,8) P=,91 Intensywna kontrola Standardowa kontrola B Poważne zdarzenia makronaczyniowe Intensywna kontrola Standardowa kontrola , 1, (95% CI,,92 1,8) P=, C Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 1,,97 (95% CI,,86 1,1) 9 P=,63 E Intensywna kontrola Standardowa kontrola Schyłkowa niewydolność nerek 1,,54 (95% CI,,34,85) 9 2 P=, Intensywna kontrola Standardowa kontrola D Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe 1,,92 (95% CI,,8 1,5) 9 P=,23 Intensywna kontrola Standardowa kontrola F Intensywna kontrola Standardowa kontrola Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą 1,,97 (95% CI,,83 1,13) 9 P=, N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA NEJM_Zoungas.indd :15:1

14 T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e innego drugorzędowego punktu końcowego, w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego czy udaru mózgu (tab. 2). W badaniu nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy efektami kontroli glikemii a leczeniem hipotensyjnym w odniesieniu do któregokolwiek z pierwszo- lub drugorzędowych punktów końcowych (p >,1 dla interakcji dotyczących wszystkich porównań). Po przeanalizowaniu skumulowanych efektów z wykorzystaniem danych pochodzących wyłącznie z ośrodków obserwujących co najmniej 85% żyjących uczestników randomizowanego badania klinicznego nie stwierdzono zmiany wyników uzyskanych w kohorcie kontroli glikemii, a efekty w kohorcie leczenia hipotensyjnego były podobne (tab. S7 w załączniku uzupełniającym). Niemniej jednak redukcja poważnych zdarzeń makronaczyniowych w grupie peryndoprylu-indapamidu, nieistotna w całej kohorcie badanej (p =,6) (tab. 2), stała się statystycznie znamienna, kiedy w analizie uwzględniono dane pochodzące wyłącznie z ośrodków obserwujących co najmniej 85% żyjących uczestników poprzedniego badania (p =,3) (tab. S7 w załączniku uzupełniającym). Z drugiej strony redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, istotna w całej kohorcie badanej (p =,4), stała się statystycznie nieznamienna, kiedy w analizie uwzględniono dane pochodzące wyłącznie z ośrodków obserwujących co najmniej 85% żyjących uczestników poprzedniego badania (p =,6). Kiedy dane z okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego przeanalizowano oddzielnie, nie stwierdzono redukcji ryzyka wystąpienia któregokolwiek punktu końcowego wśród pacjentów leczonych peryndoprylem-indapamidem w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo ani też wśród pacjentów przypisanych do grupy intensywnej kontroli glikemii w porównaniu z grupą standardowej kontroli glikemii (tab. S8 w załączniku uzupełniającym. Chociaż odsetek ciężkich hipoglikemii ogółem był niski, w grupie intensywnej kontroli stwierdzono wzrost odsetka tych zdarzeń w porównaniu z grupą standardowej kontroli glikemii. W okresie randomizowanego badania klinicznego wzrost ten był statystycznie znamienny, ale na koniec okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego, kiedy w analizie uwzględniono wyłącznie okres obserwacji po badaniu, okazał się on nieistotny (tab. S8 w załączniku uzupełniającym). dyskusja Analiza danych uzyskanych z bieżącej kohorty w okresie 1 lat, w tym w okresie randomizowanego badania klinicznego i okresie obserwacji klinicznej po badaniu, wykazała osłabioną, ale nadal Rycina 4. Współczynniki ryzyka dla zdarzeń według grupy kontroli glikemii. Współczynniki ryzyka przedstawiono dla zdarzeń występujących w okresie od początku randomizowanego leczenia do zakończenia ocen w kohorcie porównującej kontrolę glikemii (28) oraz do zakończenia każdego roku okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego (21 213). Współczynniki ryzyka przedstawiono dla grupy intensywnej kontroli glikemii w porównaniu z grupą standardowej kontroli glikemii; wartości poniżej 1, ilustrują lepsze wyniki leczenia w grupie intensywnej kontroli glikemii. Wartości p dotyczą porównania pomiędzy grupami przeprowadzonego w trakcie wizyty końcowej randomizowanego badania klinicznego w 28 r. oraz po zakończeniu okresu obserwacji prowadzonej po zakończeniu badania klinicznego. Dane z 213 r. obejmują dane z 2 pierwszych miesięcy 214 r., kiedy okres obserwacji został zakończony. Linie pionowe oznaczają 95% przedziały ufności. statystycznie znamienną redukcję odsetka zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i z przyczyn sercowo-naczyniowych wynikającą z 4,5-letniego leczenia hipotensyjnego peryndoprylem-indapamidem (średnia różnica ciśnienia krwi, 5,6/2,2 mm Hg między grupą peryndoprylu-indapamidu i grupą placebo w badaniu wyjściowym). Przeciwnie do sytuacji opisanej wyżej, w badaniu nie zaobserwowano żadnych istotnych korzyści terapeutycznych w odniesieniu do śmiertelności ani zdarzeń makronaczyniowych czy mikronaczyniowych związanych ze stosowaniem 5-letniej intensywnej kontroli glikemii (średnia różnica stężenia hemoglobiny glikowanej na poziomie,67 punktu procentowego pomiędzy grupą intensywnej i grupą standardowej kontroli glikemii w badaniu wyjściowym). Po przeanalizowaniu wcześniej zdefiniowanych komponentów mikronaczyniowego punktu końcowego stwierdzono trwałą korzyść terapeutyczną intensywnej kontroli glikemii w odniesieniu do występowania schyłkowej niewydolności nerek. Niemniej jednak nie zaobserwowano żadnej nowej korzyści terapeutycznej w odniesieniu do występowania ciężkich powikłań okulistycznych. Obserwacja prowadzona po badaniu UKPDS nie wykazała utrzymywania się korzyści terapeutycznych wcześniejszego okresu ścisłej kontroli ciśnienia krwi w odniesieniu do występowania zdarzeń makronaczyniowych czy zgonu. Chociaż przedstawione w niniejszej pracy wyniki wydają się różnić od tych uzyskanych w badaniu UKPDS, estymacje punktowe dla głównych punktów końcowych śmiertelności są podobne i zgodne z okresem obserwacji pozostałych badań oceniających wpływ leczenia hi- 143 N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 214 NEJM_Zoungas.indd :15:12

15 OBSERWACJA KLINICZNA LECZENIA HIPOTENSYJNEGO I KONTROLI GLIKEMII... A Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 2, B Poważne zdarzenia makronaczyniowe 2, 1,5 1, P=,28 P=,91 1,5 1, P=,32 P=,93,5,5, Intensywna kontrola 498 Standardowa kontrola , Intensywna kontrola 557 Standardowa kontrola C Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 2, D Poważne kliniczne zdarzenia mikronaczyniowe 2, 1,5 1, P=,12 P=,63 1,5 1, P=,11 P=,23,5,5, Intensywna kontrola 253 Standardowa kontrola , Intensywna kontrola 212 Standardowa kontrola E Schyłkowa niewydolność nerek 2, F Fotokoagulacja siatkówki lub ślepota związana z cukrzycą 2, 1,5 1, P =,2 P=,7 1,5 1, P=,29 P=,69,5,5, Intensywna kontrola 7 Standardowa kontrola , Intensywna kontrola 195 Standardowa kontrola N ENGL J MED 371;15 NEJM.ORG 9 PAŹDZIRNIKA 214 NEJM_Zoungas.indd :15:13