Monitorowanie czynności przeszczepu nerki w przewlekłej opiece potransplantacyjnej. Magdalena Durlik

Transkrypt

1 Monitorowanie czynności przeszczepu nerki w przewlekłej opiece potransplantacyjnej. Magdalena Durlik Prowadzenie biorcy przeszczepu nerkowego wymaga monitorowania układu immunologicznego, samej czynności nerki a także wielu współistniejących schorzeń. Wszystkie te czynniki mają wpływ na czynność alloprzeszczepu: Wczesna czynność przeszczepu Opóźnione podjęcie funkcji DGF Przeciwciała anty-hla przed TN Charakterystyka dawcy, przyczyna zgonu dawcy Efekt ośrodka Odległa czynność przeszczepu Czynność nerki po 12 miesiącach Epizody ostrego odrzucania Niezgodności w HLA Przeciwciała anty-hla de novo Czas niedokrwienia CIT Zakażenie CMV Brak adherencji biorcy do przestrzegania zaleceń Czynniki nieimmunologiczne Nadciśnienie tętnicze Hiperlipidemia Hiperfiltracja Palenie tytoniu Otyłość Białkomocz Nowe wyzwania jakie stoją przed transplantologią to niezadowalająca, niewielka poprawa wyników odległych przeszczepiania, brak skutecznych terapii odrzucania zależnego od przeciwciał ( AMR- antibody mediated rejection), starzenie się populacji dawców i biorców a co za tym idzie gorsza jakość narządu dawcy (dawca o rozszerzonych kryteriach i dawca po zatrzymaniu krążenia) i współchorobowość u biorcy, ograniczone możliwości monitorowania leczenia immunosupresyjnego i monitorowania immunologicznego. Istnieje niedobór narządów do przeszczepienia, dlatego należy dążyć do jak najdłuższego zachowania czynności alloprzeszczepu nerkowego. Idealnym celem jest jeden narząd dla jednego biorcy na całe życie. W leczeniu immunosupresyjnym po przeszczepieniu nerki (TN) najczęściej stosowane jest skojarzenie inhibitora kalcyneuryny (takrolimus, rzadziej cyklosporyna A) z kwasem mykofenolowym (MMF lub MPS) i z glikokortykosteroidami. Takrolimus klasyczny podawany dwa razy na dobę może być zastąpiony przez takrolimus o przedłużonym uwalnianiu. W skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny podawane są także inhibitory mtor 1

2 (syrolimus i nowszy ewerolimus). Jako leczenie indukcyjne chorzy wysokiego ryzyka immunologicznego otrzymują surowicę antytymocytarną (Thymoglobulinę lub ATG Fresenius), umiarkowanego ryzyka bazyliksymab. Wybierając konkretne leczenie skojarzone bierze się pod uwagę ryzyko immunologiczne, zaburzenia metaboliczne u biorcy, czynniki ryzyka dawcy narządu, czas niedokrwienia i ryzyko występowania swoistych powikłań. Nerka może podjąć czynność bezpośrednio po transplantacji lub z opóźnieniem (DGF delyed graft function) spowodowanym najczęściej ostrą martwicą cewek nerkowych (ATN). Przyczyny DGF przedstawiono w 1. Tabela 1. Przyczyny opóźnionej czynności przeszczepu (DGF) Odwracalne Nieodwracalne ostra martwica cewek nerkowych (ATN zakrzepica naczyniowa acute tubular necrosis) ostre odrzucanie Niedokrwienne uszkodzenie narządu utrudnienie odpływu moczu (skrzepy w nadostre odrzucanie układzie kielichowo-miedniczkowym, zwężenie, ucisk przez krwiak, zbiornik chłonki) przeciek moczu z zespolenia moczowodowo-pęcherzowego przetoka moczowa ostre bakteryjne śródmiąższowe zapalenie ostra nefrotoksyczność leków (CNI) zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) Okres skąpomoczu trwa około 7-10 dni, w tym czasie należy monitorować przeszczep badaniem usg-doppler, w razie przedłużającego się DGF wskazana jest biopsja nerki, wykonywana co 7-10 dni, w celu diagnostyki procesu ostrego odrzucania lub innych patologii nakładających się na ATN. Czynność nerki po podjęciu funkcji ulega stopniowo stabilizacji, stężenie kreatyniny w surowicy powinno wynosić poniżej 2.0 mg/dl, a przy dobrej czynności nerki <1.5 mg/dl. Każdy wzrost stężenia kreatyniny o 0.3 mg/dl i więcej w stosunku do stabilnej wartości wyjściowej należy traktować jako pogorszenie czynności przeszczepu. Upośledzona czynność nerki po roku od TN jest niezależnym czynnikiem ryzyka utraty 2

3 przeszczepu w odległej obserwacji. Dlatego należy wcześnie diagnozować wszystkie przyczyny niezadowalającej czynności przeszczepu i podejmować szybkie działania interwencyjne dla zapewnienia dobrych wyników odległych. Największa szansa na stabilizację lub poprawę czynności przeszczepu jest, jeśli egfr>40 ml/min. Przyczyny pogorszenia czynności nerki przeszczepionej w wczesnym okresie po transplantacji (3-6 miesięcy) mogą być przednerkowe (hipowolemia, niewydolność serca), nerkowe (proces ostrego odrzucania, mikroangiopatia zakrzepowa, zakażenie układu moczowego, toksyczność inhibitorów kalcyneuryny, nefrotoksyczność innych leków np. NLPZ, IKA, ARB, aminoglikozydów, nawrót choroby podstawowej i pozanerkowe (utrudnienie odpływu moczu, zaburzenia unaczynienia tętniczego lub żylnego). Ostre odrzucanie przeszczepu jest reakcją immunologiczno-zapalną na alloantygeny dawcy. Występuje ono najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy po TN, charakteryzuje się wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 10 25% w ciągu 1 2 dni, któremu może towarzyszyć spadek diurezy, ból w okolicy przeszczepu, stan podgorączkowy, wzrost ciśnienia tętniczego. W obrazie USG stwierdza się obrzęk piramid, wzrost pulsacyjności naczyń (PI) i oporu przepływu (RI) w badaniu dopplerowskim. W rozpoznaniu różnicowym należy wykluczyć wszystkie wyżej wymienione przyczyny pogorszenia czynności przeszczepu. Decydujące znaczenie ma wynik badania histopatologicznego wycinka nerki. W 70% przypadków jest to ostre odrzucanie komórkowe. W leczeniu podaje się 3-5 pulsów glikokortykosteroidów ( mg na dawkę). Brak poprawy czynności przeszczepu świadczy o odrzucaniu steroidoopornym, które można leczyć surowicą antytymocytarną. Po opanowaniu procesu odrzucania należy podwyższyć podstawową IS. Częstość występowania procesu ostrego AMR wśród nieuczulonych biorców przeszczepów nerkowych wynosi około 5 7%, wśród uczulonych biorców 40 90%. Ostre AMR najczęściej występuje jako komponent mieszanego odrzucania komórkowo-humoralnego (25%), rzadko jako uszkodzenie izolowane. W przypadku ostrego odrzucania związanego z obecnością przeciwciał przeciwko antygenom dawcy (DSA- donor specific antibodies) zaleca się stosowanie plazmaferezy, dużych dawek immunoglobulin (1-2g/kg mc) dożylnie, przeciwciała anty-cd 20 (rytuksymab), bortezomibu, ekulizumabu. Obecnie częstość procesu ostrego odrzucania w pierwszym roku po TN nie przekracza 10%-20%. W przebiegu zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) występuje niedokrwistość, trombocytopenia, schizocyty we krwi obwodowej, podwyższone LDH, obniżona haptoglobina, charakterystyczny obraz mikroangiopatii zakrzepowej w biopsji. Przyczyną HUS mogą być CNI lub inhibitory mtor. Leczenie polega na zmniejszeniu (o 50%) lub 3

4 odstawieniu CNI lub mtori, podaniu GK w większych dawkach (125 mg iv przez 7-10 dni), włączeniu mykofenolanu mofetylu lub mykofenolanu sodu jako bezpiecznego w HUS. W ciężkich przypadkach zalecana jest plazmafereza lub przetoczenia świeżo mrożonego osocza. HUS może rozwinąć się także po ATG, w zakażeniach wirusowych (CMV, HHV 6, parvowirus B 19). Jeżeli pogorszenie czynności nerki spowodowane jest nefrotoksycznym działaniem CNI należy obniżyć dawkę leku, a w razie nieskuteczności zmienić schemat IS. Działanie toksyczne CNI lub mtor może być związane z interakcją leków metabolizowanych również przy udziale cytochromu P450. W odległej obserwacji roczna częstość utraty przeszczepu nerkowego utrzymuje się na poziomie od 4% do 6%, a najczęstsze późne przyczyny niewydolności nerki przeszczepionej to: przewlekła dysfunkcja przeszczepu (40-50%), zgon z czynnym przeszczepem (35-43%) i nawrót choroby podstawowej lub de novo glomerulopatia w przeszczepie (12%). Najważniejszym wyzwaniem współczesnej transplantologii jest wydłużenie przeżycia pacjentów i przeszczepów oraz poprawa czynności nerki przeszczepionej. Pacjent wymaga kompleksowej opieki obejmującej monitorowanie czynności nerki, poziomów leków immunosupresyjnych oraz leczenia i zapobiegania powikłaniom, edukacji i dobrej współpracy. Należy pamiętać, że około 70% biorców przeszczepu ma egfr<60 ml/min, czyli znajduje się w 3 lub 4 stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) i obowiązują wobec nich wszystkie zasady postępowania, jak w PChN nerek własnych z uwzględnieniem specyfiki leczenia immunosupresyjnego i jego następstw. Przyczyny późnego (po upływie 6 miesięcy) pogorszenia czynności nerki zostały przedstawione w tabeli 2. Upośledzonej funkcji przeszczepu często towarzyszy białkomocz i pogorszenie funkcji nerki przeszczepionej. Białkomocz powyżej 0.5g/d utrzymujący się przez 3 miesiące jest wskazaniem do biopsji nerki przeszczepionej. Białkomocz jest zawsze niekorzystnym czynnikiem rokowniczym dla przeżywalności biorcy i przeszczepu. Rodzaj i przyczyny białkomoczu przedstawiają się następująco: Przemijający Ostre odrzucanie Zakrzepica żyły nerkowej Zakażenie układu moczowego Stały > 0.5 g/d przez 3 miesiące- biopsja nerki przeszczepionej Białkomocz cewkowy 4

5 Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne Ostre uszkodzenie nerek Ostre odrzucanie mtori, CNI Aminiglikozydy, leki przeciwwirusowe Białkomocz kłębuszkowy Nawrót glomerulopatii De novo glomerulopatia Glomerulopatia przeszczepu TG mtori, CNI Otyłość Nadciśnienie tętnicze Zakażenie wzw B lub C Tabela 2. Przyczyny pogorszenia czynności nerki przeszczepionej Choroby miąższu Urologiczne Zaburzenia unaczynienia nerkowego Późne ostre odrzucanie Przewlekłe odrzucanie humoralne Nawrót choroby podstawowej Glomerulopatia de novo w nerce przeszczepionej Śródmiąższowe zapalenie nerki przeszczepionej (bakteryjne, niebakteryjne) Nefropatia BK, zakażenia wirusowe PTLD Nefrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny Utrudnienie odpływu moczu Zwężenie moczowodu Kamica Zakrzepica tętnicza lub żylna Zwężenie tętnicy nerki przeszczepionej Mikroangiopatia zakrzepowa/ zespół hemolitycznomocznicowy 5

6 Późne ostre odrzucanie W późnym ostrym odrzucaniu rozpoznanie antygenu jest pośrednie, odpowiedź immunologiczna ma charakter nadwrażliwości typu późnego. Występuje gorsza odpowiedź na leczenie GK oraz zwiększone ryzyko rozwoju przewlekłego odrzucania humoralnego i utraty przeszczepu. Jest ono wynikiem niedostatecznej immunosupresji, najczęściej występuje pomiędzy 1 a 2 rokiem po transplantacji, u osób przyjmujących nieregularnie leki IS. Częstość rozpoznań klinicznych wynosi 1%, natomiast wyniki biopsji protokolarnych wykazują, że subkliniczne późne ostre odrzucanie występuje częściej, bo w 12-28% przypadków. Leczenie jest takie samo jak ostrego odrzucania komórkowego. Przewlekłe odrzucanie Obecnie uważa się, że główną przyczyną późnej utarty przeszczepu jest reakcja humoralna spowodowana nieadekwatną immunosupresją, która wynika z nadmiernej minimalizacji immunosupresji lub nieregularnego przyjmowania leków przez pacjenta. Wydaje się, że schematy leczenia immunosupresyjnego z ograniczaniem lub eliminacją, inhibitorów kalcyneuryny lub GK, powinny być zweryfikowane. Zespół z Edmonton kierowany przez P. Hallorana na podstawie przeprowadzonych badań w tkance nerki przeszczepionej w oparciu o mikromacierze przedstawił konieczność zmiany dotychczasowych poglądów dotyczących patogenezy przewlekłego uszkodzenia przeszczepu: 1. W większości przypadków można zidentyfikować specyficzną przyczynę utraty przeszczepu, najczęściej jest to odrzucanie zależne od przeciwciał AMR lub nawrót choroby podstawowej a nie nefrotoksyczność CNI. Szkliwienie arterioli nie jest zmianą specyficzną dla CNI i występuje w wielu patologiach. 2. Minimalizacja immunosupresji jest związana ze zbyt dużym ryzykiem odrzucania humoralnego. Próby indukcji tolerancji zazwyczaj kończą się niepowodzeniem ze względu na rozwój AMR. 3. Sygnałem, który powoduje przewlekłą dysfunkcję przeszczepu jest uszkodzenie śródmiąższu a nie włóknienie. Włóknienie odzwierciedla odpowiedź na czynniki uszkadzające (gojenie się rany). 4. Proces zapalny jest wyrazem aktywnej odpowiedzi na uszkodzenie i wskazuje na aktualną lub niedawną aktywność choroby. Zapalenie koreluje z progresją 6

7 niewydolności przeszczepu ponieważ wskazuje na aktualne lub niedawne uszkodzenie. 5. Leczone ostre odrzucanie T-komórkowe (TCMR) nie zwiększa ryzyka utraty przeszczepu na podstawie danych z przeprowadzonych w ostatnim okresie badań klinicznych i badań histopatologicznych bioptatów nerek przeszczepionych. Badania rejestrowe są mylące ponieważ nie różnicują rodzaju procesu odrzucania AMR i TCMR oraz nie uwzględniają braku adherencji ze strony pacjentów. Przez długi okres transplantolodzy koncentrowali się na diagnostyce i leczeniu reakcji komórkowej, chociaż negatywny wpływ alloprzeciwciał na przeszczepiony narząd wykryli Patel i Terasaki już w 1969 roku. Jednak dopiero w ostatnich dwóch dekadach dzięki wprowadzeniu czułych metod identyfikacji przeciwciał przeciwko HLA, a przede wszystkim przeciwciał przeciwko antygenom zgodności tkankowej dawcy (DSA, donor specific antibodies) z wykorzystaniem technik molekularnych opartych o syntetyczne antygeny (Luminex) oraz metody oznaczania C4d w tkance nerkowej jako markera aktywacji układu dopełniacza, umożliwiono diagnostykę odrzucania zależnego od przeciwciał (AMR, antibody mediatedrejection). Alloprzeciwciała mogą być skierowane przeciwko antygenom dawcy (DSA, donor specyficantibody) lub nie wykazywać swoistości przeciwko dawcy NDSA. U części biorców przeciwciała obecne są w momencie transplantacji, u innych powstają de novo po przeszczepieniu i mogą być skierowane przeciwko HLA lub nie-hla, zarówno dawcy, jak i NDSA. Przeciwciała anty-hla w zależności od badanych populacji, czasu po transplantacji, a także w dużej mierze od czułości i swoistości stosowanych metod ich wykrywania stwierdza się u 1 60% biorców. Obecnie uważa się, że w patogenezie uszkodzenia przeszczepu główną rolę odgrywają powstające DSA de novo po transplantacji. Przeciwciała powstałe de novo pojawiają się zazwyczaj we wczesnym okresie po transplantacji (w ciągu 3 pierwszych miesięcy) ale mogą także powstawać po wielu latach po TN (o 25% biorców). Stanowią one ryzyko wystąpienia ostrego lub przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał. Pojawienie się alloprzeciwciał wyprzedza zmiany morfologiczne i czynnościowe przeszczepu, dlatego w celu wczesnego wykrywania ryzyka AMR wskazane jest monitorowanie obecności DSA co 3 miesiące w ciągu 1-go roku po transplantacji a następnie jeden raz w roku. Przewlekłe odrzucanie przeszczepionej nerki przejawia się powolnym pogarszaniem się jej czynności obserwowanym przez miesiące, a nawet lata. Objawami klinicznymi są: białkomocz, nadciśnienie tętnicze, powolny ubytek filtracji kłębuszkowej. W badaniu histopatologicznym stwierdza się przewlekłą glomerulopatię przeszczepu (TG, 7

8 transplant glomerulopathy). Przewlekłe odrzucanie humoralne stwierdza się w 5 15% biopsji protokolarnych, początek jest przeważnie subkliniczny. Przewlekła glomerulopatia przeszczepu jest opisywana u ponad 40% biorców z przebytym epizodem ostrego AMR. Wiąże się ona ze złym rokowaniem (< 50% 5-letnie przeżycie od chwili rozpoznania). Nadal nie ma ustalonych zasad leczenia tego typu procesu opartych na badaniach z randomizacją. Ostre odrzucanie humoralne w swoje czystej postaci występuje rzadko, często mamy do czynienia z postacią mieszaną (T komórkowe i humoralne), natomiast zmiany przewlekłe rozwijają się początkowo subklinicznie, dlatego trudno je rozpoznać we wczesnym okresie i wdrożyć terapię. Monitorowanie DSA i wykonanie biopsji w momencie ich pojawienia się lub narastania miana w kolejnych oznaczeniach pomocne jest we wczesnej diagnozie AMR. W leczeniu odrzucania humoralnego stosuje się zabiegi pzmaferezy, dożylne wlewy immunoglobulin IG IV-1,0-2.0 g/kg mc, przeciwciało anty-cd20 rytuksymab, surowicę antytymocytarną, inhibitor proteazomu bortezomib, przeciwciało anty-c5 eculizumab, w immunosupresji podtrzymującej takrolimus i MPA. Doniesienia literaturowe na temat skuteczności tych terapii są oparte na niewielkich grupach chorych, obserwowanych retrospektywnie lub prospektywnie, bez randomizacji. Leczenie przewlekłej glomerulopatii przeszczepu wobec nieodwracalności zmian jest nieskuteczne dlatego podkreśla się znaczenie zapobiegania przewlekłej reakcji humoralnej poprzez identyfikację czynników ryzyka, monitorowanie DSA, biopsję protokolarną, adekwatną immunosupresję opartą na GK, takrolimusie, mykofenolanach. Wykazano, ze połowa pacjentów z potwierdzonym w biopsji przewlekłem AMR przyznaje się do nieregularnego przyjmowania leków immunosupresyjnych, dlatego bardzo istotnym elementem opieki potransplantacyjnej jest edukacja pacjenta i jego adherencja do zaleceń lekarskich. CNI powodują wazokonstrykcję, uszkodzenie cewek, stymulują TGF-beta, fibronektynę, tkankowe inhibitory metaloproteinaz i osteopontynę, które promują procesy włóknienia. W obrazie mikroskopowym nefrotoksycznego działania CNI stwierdza się szkliwienie tętniczek (początkowo głównie aferentnych) w tkance śródmiąższowej ogniskowe włóknienie zrębu, w kłębuszkach ogniskowe, segmentalne twardnienie. Obecnie uważa się, że przewlekła nefrotoksyczność CNI występuje bardzo rzadko a obraz morfologiczny nie jest swoisty dla CNI. W większości przypadków włóknienie tkanki śródmiąższowej jest spowodowane przewlekłą reakcją immunologiczną. 8

9 Nawrót choroby podstawowej w nerce przeszczepionej Nawrót choroby podstawowej, jego częstość i przebieg zależą od rodzaju choroby i czasu przeżycia przeszczepu. Po 10 latach częstość nawrotu kłębuszkowego zapalenia nerek (KZN) wynosi 8.4%. W części przypadków trudno jest ocenić czy choroba jest nawrotem, de novo, czy źródłem jej jest nerka dawcy. Objawy kliniczne to białkomocz, często zespół nerczycowy, krwinkomocz, pogorszenie czynności przeszczepu. Nie ma dowodów, że któryś ze stosowanych schematów IS ma wpływ na wystąpienie nawrotu czy de novo KZN. Zaleca się postępowanie jak w leczeniu KZN w nerkach własnych czyli włączenie IKA i/lub ARB, terapię nadciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych. Bez względu na rodzaj KZN zespół nerczycowy i upośledzona czynność nerki w momencie rozpoznania pogarszają rokowanie. Nawrót choroby podstawowej w większości przypadków nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji, wnikliwą kwalifikację należy jednak przeprowadzić w przypadku żywego dawcy nerki. Ryzyko nawrotu FSGS wynosi 20-30%, a w kolejnym przeszczepie sięga 85%. Zespół nerczycowy może rozwinąć się już w pierwszych dniach po TN. Leczenie obejmuje wczesną plazmaferezę, immunoadsorpcję z białkiem A z następowym podaniem immunoglobulin, duże dawki cyklosporyny A w skojarzeniu z GS, cyklofosfamid, rytuksymab. Rokowanie jest niepewne. Częstość nefropatii błoniastej (MN) oceniana jest na 10-30%, w około 1/3 przypadków to nawrót, w 2/3 to KZN de novo. Należy poszukiwać zakażeń wirusowych i nowotworów jako przyczyn wtórnej MN. W pierwotnej MN czynnikiem rokowniczym nawrotu jest obecność autoprzeciwciał przeciwko receptorowi dla fosfolipazy A2 (anty-pla2r), które należy monitorować po TN. Opisuje się dużą skuteczność terapii rytuksymabem. Nawrót błoniasto-rozplemowego KZN typu I u dorosłych sięga do 48% w ciągu 4 lat po transplantacji. Często rozwija się zespół nerczycowy. Nawrót typu II MPGN w obrazie histopatologicznym sięga %, objawy kliniczne występują rzadziej, do niewydolności przeszczepu dochodzi w 34%-46% przypadków. Postępowanie obejmuje plazmaferezy, próby leczenia cyklofosfamidem, rytuksymabem, ekulizumabem. Nawrót nefropatii IgA w obrazie histopatologicznym występuje w 50% po 2-5 latach, a w 100% po latach, klinicznie manifestuje się białkomoczem i krwinkomoczem. Przebieg jest zazwyczaj łagodny, jednak w odległej obserwacji jest przyczyną skróconego przeżycia przeszczepu. Po 10 latach częstość utraty przeszczepu wynosi 9.7%. Pogarszają rokowanie schematy immunosupresji bez GK. 9

10 Anty-GBM KZN występuje u 10-30% chorych, u których obecne były w dniu przeszczepienia krążące przeciwciała anty-gbm. Objawy kliniczne występują w 10% przypadków, rzadko obserwuje się niewydolność przeszczepu. Przed TN pacjenci nie mają wskazań do nefrektomii nerek własnych, natomiast należy monitorować poziom anty-gbm i wykonać TN co najmniej 6 miesięcy po zniknięciu przeciwciał z krążenia. Leczenie obejmuje pulsy GK, cyklofosfamid, plazmaferezę lub immunoadsorpcję. Nefropatia toczniowa nawraca rzadko i dotyczy 2-9% przypadków, zazwyczaj bez konsekwencji klinicznych. Natomiast w biopsjach protokolarnych częstość nawrotu wynosi 35-45%. Utrata przeszczepu nie przekracza 2-4%. Leczenie nawrotu jest takie samo jak w nefropatii nerek własnych. Zabieg TN należy wykonać po 6-9 miesiącach utrzymywania się remisji klinicznej. Obecność przeciwciał ANA i hipokomplementemii nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji. W amyloidzie nawrót obejmuje w ciągu 3 lat 10-40% przypadków zarówno pierwotnej jak i wtórnej skrobiawicy. W gorączce śródziemnomorskiej nawrotowi zapobiega kolchicyna podawana w dawce 1mg/dobę. Nawrót zapalenia naczyń z przeciwciałami ANCA opisano w 17% w czasie 4-89 miesięcy po TN. Częstość utraty przeszczepu w pauci-immune KZN po 10 latach wynosiła 7.7%. W leczeniu stosuje się duże dawki GK i cyklofosfamid, rytuksymab. Transplantację można wykonać po 12 miesiącach od uzyskania remisji klinicznej. Same utrzymujące się ANCA nie są przeciwwskazaniem do zabiegu przeszczepienia nerki. Nefropatia cukrzycowa (cukrzyca typu 1 lub 2) nawraca w 100% przypadków. Progresja jest powolna i objawy kliniczne występują 7-8 lat po TN. Przeszczepienie trzustki zapobiega rozwojowi nefropatii cukrzycowej w nerce przeszczepionej. Atypowy HUS nawraca w 60% przypadków, do utarty przeszczepu dochodzi u ponad 90% biorców. Przed transplantacją należy wykonać badania genetyczne układu dopełniacza, rokowanie zależy od rodzaju stwierdzonej mutacji genów. W profilaktyce i terapii nawrotu skuteczny jest ekulizumab. Najczęstsza glomerulopatia de novo w przeszczepie to nefropatia błoniasta. Rozwój KZN po TN może być związany z zakażeniem HCV lub HBV. Zakażenie HCV powoduje krioglobulinowe MPGN KZN, MPGN typu I bez krioglobulinemii lub de novo błoniaste KZN. Opisano także występowanie mikroangiopatii zakrzepowej w nerce przeszczepionej związanej z obecnością przeciwciał antykardiolipinowych. W Zakażeniu HBV najczęściej występuje błoniaste KZN. 10

11 U około 15% pacjentów z zespołem Alporta obserwuje się przemijające linijne złogi IgG wzdłuż błon podstawnych, bez obecności przeciwciał anty-gbm i bez wpływu na czynność przeszczepu. Powstawanie anty-gbm związane jest z obecnością w nerce przeszczepionej antygenów nieobecnych w nerkach własnych (głównie łańcuch alfa-3). Tylko u 3-5% biorców z zespołem Alporta, głównie w pierwszym roku po transplantacji, rozwija się gwałtownie postępujące KZN związane z przeciwciałami przeciwko GBM przeszczepu. Rozpoznanie opiera się na wyniku biopsji i obecności krążących anty-gbm. Rokowanie jest niepomyślne, w większości przypadków dochodzi do utraty przeszczepu. Zalecana jest plazmafereza. Pierwotna oxaluria typ 1 związany jest z wczesnym nawrotem i utratą przeszczepu, wskazane jest jednoczasowe przeszczepienie wątroby. W cystynozie nawrót jest możliwy, nie upośledza jednak czynności nerki i nie wpływa na przeżycie przeszczepu. Choroba Fabryego nawraca w obrazie morfologicznym przeszczepu, terapia alpha-gal-a jest bezpieczna po TN, skuteczność nie została jednak potwierdzona. Zwyrodnienie torbielowate (ADPKD) jest jednym z bardzo niewielu schorzeń, które nie nawraca w przeszczepie. Zapalenie śródmiąższowe nerki przeszczepionej Zakażenia układu moczowego są najczęstszą infekcją bakteryjną u biorców przeszczepu nerkowego. Przy nawrotach należy stosować profilaktykę farmakologiczną. Śródmiąższowe niebakteryjne zapalenie nerki przeszczepionej najczęściej spowodowane jest lekami. Rozpoznanie i leczenie jest trudne. Nefropatia BK patrz rozdział zakażenia. Mikroangiopatia zakrzepowa. De novo mikroangiopatia zakrzepowa dotyczy 2-4% biorców. Uszkodzenie śródbłonka przez różne czynniki prowadzi do zakrzepicy płytkowej w świetle naczyń z częściową lub całkowitą ich okluzją. U biorców przeszczepów przyczyną TMA najczęściej są leki CNI, mtori, ATG oraz zakażenia wirusowe (CMV, HHV 6, parvowirus B 19), obecność przeciwciał antyfosfolipidowych. TMA może rozwinąć się w każdym okresie po przeszczepieniu, aczkolwiek wydaje się częściej występować w pierwszym roku po zabiegu. Pojawia się wkrótce po włączaniu CNI lub po długim czasie ich stosowania i nie zawsze koreluje z dawką leku. Przebiega z objawami HUS lub jest ograniczona do nerki i wówczas jedynym objawem jest pogorszenie czynności przeszczepu, często z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym. Rokowanie jest lepsze w postaciach późnych i ograniczonej do 11

12 przeszczepu. De novo TMA może rozwinąć się w nerkach własnych biorców innych narządów. Zwężenie tętnicy nerki przeszczepionej Częstość występowania wynosi od 1-6%, jest powikłaniem najczęściej w ciągu 2 lat po TN ale może pojawić się w każdym okresie. Zazwyczaj miejscem zwężenia jest zespolenie naczyń dawcy i biorcy. Klinicznie manifestuje się nadciśnieniem tętniczym, pogorszeniem czynności przeszczepu, niewydolnością przeszczepu po włączaniu IKA/ARB, retencją wody i sodu. W diagnostyce stosuje się badanie usg-doppler, redukcja światła naczynia o ponad 50% i maksymalna prędkość skurczowa >2.5 m/sek przemawiają za rozpoznaniem zwężenia. Inne metody to spirala TK, angio-nmr, arteriografia. Leczenie polega na angiplastyce bez lub ze stentowaniem. Nie stosowanie stentu daje 20% ryzyko restenozy oraz jest nieskuteczne w zaginaniu się tętnicy. Leczenie operacyjne stosuje się przy niemożności lub nieskuteczności angioplastyki lub przy miażdżycy tętnicy biorcy. Przyczyny urologiczne Do późnych przyczyn należy włóknienie w przestrzeni zaotrzewnowej, zwężenie zespolenia moczowodowo-pęcherzowego spowodowane bliznowaceniem tkanek, zaginanie się zbyt długiego moczowodu przeszczepu połączone ze zrostami w przestrzeni zaotrzewnowej, kamica moczowa. W zależności od stopnia utrudnienia odpływu moczu w większości wymienionych przyczyn leczenie operacyjne jest postępowaniem z wyboru. Diagnostyka przyczyn pogorszenia czynności przeszczepu obejmuje: Ocena kliniczna- cechy odwodnienia, niewydolności serca, pomiar ciśnienia tętniczego Usg- utrudnienie odpływu moczu, Doppler- przepływy w tętnicy i żyle nerkowej, przepływy wewnątrznerkowe Diagnostyka zakażeń bakteryjnych i wirusowych (BKV DNA) Badania laboratoryjne: badanie ogólne moczu (białkomocz, krwinkomocz), stężenie kreatyniny i egfr w surowicy dwukrotnie Oznaczenie aktywności DSA Ocena leczenia immunosupresyjnego o Poziomy CNI, mtori, MPA o Adherencja pacjenta o Nefrotoksyczność lub interakcje innych leków Biopsja nerki przeszczepionej- złoty standard o Ocena w mikroskopie świetlnym 12

13 o Poszukiwanie złogów C4d o IFL- podejrzenie KZN o Badanie w kierunku BKV- SV40 o Mikroskop świetlny Niewydolność przeszczepu nerkowego Średni czas funkcjonowania przeszczepu nerkowego wynosi kilkanaście lat, dlatego też niewydolność przeszczepu nerkowego stała się jednym z 4 wiodących wskazań do rozpoczęcia dializoterapii (po cukrzycy, nadciśnieniu i glomerulopatiach) a na liście oczekujących 20-40% to pacjenci do retransplantacji. W momencie utraty funkcji nerki przeszczepionej należy podjąć decyzję o odstawieniu leczenia immunosupresyjnego i usunięciu lub pozostawieniu nieczynnego przeszczepu. Nie powinno się kontynuować leczenia immunosupresyjnego u chorych starszych, z cukrzycą, otyłych, z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, pęcherzem neurogennym, nawracającymi zakażeniami, nowotworami. Najbardziej uzasadnione jest zachowanie immunosupresji w przypadkach planowanej wczesnej retransplantacji od żywego dawcy, w celu zahamowania procesu odrzucania do momentu zabiegu operacyjnego, przy zachowanej diurezy, jeśli przekracza ona 500 ml/dobę. Leki antyproliferacyjne należy odstawić w momencie rozpoczęcia dializoterapii, CNI odstawić w ciągu 4-6 tygodni a GK w ciągu 3-6 miesięcy. Jeśli pacjent rokuje szybką retransplantację (w ciągu 12 miesięcy) leczenie immunosupresyjne można kontynuować w postaci GK i zredukowanych dawek CNI. Wskazaniem do usunięcia nerki przeszczepionej są: gorączka, krwiomocz, białkomocz, powiększenie nerki i bolesność okolicy nerki, nawracające zakażenia układu moczowego, nadciśnienie tętnicze, zespół przewlekłego zapalenia. Obecnie uważa się, że nie należy planowo, bez wskazań, usuwać nieczynnego przeszczepu gdyż obserwuje się wzrost immunizacji pacjentów po wykonanej graftektomii. Jest to niekorzystne zjawisko dla pacjentów kwalifikowanych do retransplantacji, obecność przeciwciał DSA jest czynnikiem ryzyka rozwoju ostrego lub przewlekłego odrzucania przeszczepu zależnego od przeciwciał i związanym z nim gorszym przeżyciem przeszczepu. Chorzy uczuleni mają mniejsze szanse otrzymania kolejnego przeszczepu, w Polsce chorzy do kolejnego przeszczepienia stanowią około 20% wszystkich oczekujących, rocznie niecałe 15% otrzymuje kolejny przeszczep nerki. Retransplantacja poprawia przeżywalność w porównaniu z dializoterapią na liście oczekujących (kolejne przeszczepienie nerki redukuje śmiertelność z 45% do 23%). Utrzymanie immunosupresji i nieczynnego przeszczepu chroni przed immunizacją i zwiększa szanse na retransplantację. Zawsze należy przeprowadzić indywidualny bilans zagrożeń i 13

14 korzyści wynikających z odstawienia lub utrzymania immunosupresji i graftektomii uwzględniający stan ogólny pacjenta, współchorobowość, rokowanie co do przeżycia i szanse na kolejny przeszczep nerki. 14