Nawrót glomerulopatii w nerce przeszczepionej możliwości modyfikacji immunosupresji

Transkrypt

1 Nawrót glomerulopatii w nerce przeszczepionej możliwości modyfikacji immunosupresji Magdalena Durlik Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytut Transplantologii im. Prof. Tadeusza Orłowskiego Warszawski Uniwersytet Medyczny

2 Nawrót glomerulopatii w przeszczepionej nerce Glomerulopatia potransplantacyjna: nawrót lub de novo lub o nie ustalonej etiologii Objawy kliniczne: białkomocz, krwinkomocz, nadciśnienie tętnicze, pogorszenie czynności nerki przeszczepionej Różnicowanie: przewlekłe odrzucanie (komórkowe, humoralne), IF/TA, inne przyczyny dysfunkcji przeszczepu Konieczna biopsja przeszczepu (IFL, ME) Biopsja protokolarna- wczesne rozpoznanie, wczesna interwencja

3 Diagnostyka nawrotu Często brak informacji o chorobie podstawowej Ocena morfologiczna wycinka nerki przeszczepionej z IFLi ME Nawrót w badaniu morfologicznym nie zawsze wiąże się z manifestacją kliniczną Podobieństwa morfologiczne między przewlekłą glomerulopatią przeszczepu a mezangiokapilarnym kłębuszkowym zapaleniem Możliwość przeniesienia od dawcy choroby kłębuszkowej z przeszczepianym narządem (biopsja wstępna przed rewaskularyzacją narządu z uwzględnieniem badanie IFL) W bioptacie nerki mogą współwystępować różne patologie i ocena, która z nich ma decydujący wpływ na czynność przeszczepu jest subiektywna Pomocne biopsje protokolarne: wczesna rozpoznanie i leczenie Pomocne nowe markery diagnostyczne i rokownicze: supar, anty-pla2r

4

5 Nawrót glomerulopatii w przeszczepieepidemiologia Brak dokładnych danych % Rejestr kanadyjski, PTGN , n=144/2026, 24,3% po 15 latach ANZDATA , n=1505 biorców z kzn nerek własnych, nawrót po 10 latach-8.4% Utrata przeszczepu po 10 latach: 45.4% porównywalna z utratą z innych przyczyn 45.8% Częstość nawrotu proporcjonalna do czasu po KTx i odwrotnie proporcjonalna do wieku biorcy

6 Utarta przeszczepu Briganti EM. N Engl J Med. 2002,347:

7 USRDS, , n=41 272, utrata przeszczepu 2,6% po 10 latach

8 Mulay AV American Journal of Transplantation 2009;9:

9

10

11

12 Wpływ leczenia IS na utratę przeszczepu z powodu nawrotu PTGN Żaden z leków immunosupresyjnych nie wpłynął (CsA, Tak, Pred, MMF, Aza, Sir) na ryzyko utraty przeszczepu z powodu PTGN Nie było różnic pomiędzy CsA a Takrolimusem oraz MMF a Aza we wpływie na utratę przeszczepu Zmiana immunosupresji w trakcie obserwacji związana była ze wzrostem ryzyka utraty przeszczepu z powodu nawrotu (HR=1,30, p=0,01) W wyborze schematu IS nie należy się kierować ryzykiem utraty przeszczepu z powodu nawrotu PTGN Mulay AV American Journal of Transplantation 2009;9:

13 N=7826 DD LD, UNOS , czas obserwacji 10 lat

14 Utrata przeszczepu w 10-letniej obserwacji DD GN CsA+Aza CsA+MMF MPGN 9,2% 8,4% FSGS 6,5% 6,2% MGN 5,6% 4,4% LN 3,5% 5,3% IgA 5,2% 2,9%

15 Utrata przeszczepu z powodu nawrotu Nie stwierdzono różnicy w częstości utraty przeszczepu pomiędzy CsA+MMF a CsA+Aza w żadnym rodzaju glomerulopatii ani dla żywego ani dla zmarłego dawcy

16

17 Grupa z szybkim odstawianiem GS GN=216, nie-gn=978 Historyczna grupa kontrolna leczona GS GN=260, nie-gn=950

18 Częstość nawrotu w grupie bez GS po 7 latach istotnie większa

19 Przeżycie pacjenta i przeszczepu porównywalne

20 Pierwotne glomerulopatie

21 Nawrót FSGS po transplantacji nerki Najczęstsza przyczyna utraty nerki przeszczepionej w przypadku nawrotu choroby Nawrót 30% Utrata przeszczepu - 50% I KTx Utrata przeszczepu -80% II KTx po uprzednim nawrocie Nawrót we wczesnym okresie potransplantacyjnym (pierwsze dni tygodnie) 80% przypadków w ciągu 1. roku Białkomocz >3,0 /doba Klasyfikacja wg JS Cameron Natychmiastowy (<48godz.) Wczesny (< 3m-cy) Późny (> 3m-cy)

22

23

24 Leczenie FSGS po transplantacji nerki Plazmafereza - usunięcie czynnika zwiększającego przepuszczalność błony sączącej, PP wcześnie po KTx, redukcja białkomoczu, rzadko trwała remisja, indywidualizacja od 3 zabiegów do kilkudziesięciu- 50% brak odpowiedzi na PP lub nawrót Glikokortykosteroidy pulsy Cyklosporyna w wysokiej dawce początkowo iv, poziomy C ng/ml- efekt immunosupresyjny i bezpośredni na stabilizację cytoszkieletu podocyta 70% remisji w połączeniu z PP, 30% sama CsA. Nie stosować mtori, konwersja na CsA Cyklofosfamid- lepiej + PP Rituximab profilaktyka (indukcja) i leczenie- 2-6 dawek 375mg/m2 co 1-2 tyg., odp. do 9 mies. Stosować możliwie najniższą dawkę powodującą deplecję limfocytów B Anty TNF- infliximab, etanercept ACEi/ARB w maksymalnych dawkach Terapia skojarzona

25

26

27 N=10 leczonych intensywnie, GS, CsA iv po, PP 9 mo Grupa kontrolna historyczna n=19

28

29 Czas obserwacji 18 miesięcy

30 Szybka (23 dni) trwała remisja w 90%, 1 pacjent częściowa remisja- PP zależny, grupa kontrolna 27%

31

32

33

34

35

36 Pojedyncza dawka rytuksymabu zapobiega nawrotowi FSGS w przeszczepie

37

38 supar

39

40

41

42

43

44

45

46

47 Galaktoza 0,2 kg/mc dwa razy na dobę

48 Nefropatia błoniasta W 1/3 przypadków to nawrót, w 2/3 to kzn de novo Nawrót obecność przeciwciał anty-pla2r (czynnik rokowniczy nawrotu), nieobecne w de novo MN Nawrót 10%-42%, utrata przeszczepu po 10 latach- 12,5%, wczesny nawrót (najczęściej w ciągu 2 lat po KTx) przebiega z zespołem nerczycowym. Większe ryzyko utraty przeszczepu od żywego dawcy Podstawowa immunosupresja nie modyfikuje przebiegu Rzadko spontaniczna remisja ACE/ARB- redukcja białkomoczu, poprawa kontroli ciśnienia tętniczego Wskazane leczenie hiperlipidemii Ryzyko zakrzepicy żyły nerkowej Rituximab- całkowita lub częściowa remisja w 75%

49 Biopsja protokolarna, wczesne rozpoznanie subklinicznego MN 41% 53%

50 Remisja hist-pat

51 Badanie retrospektywne, nawrót 44% (15), 4 leczono rytuksymabem

52

53

54

55 N=21, biopsja w czasie 4 m po przeszczepieniu, zmiany 16/21 odmienne niż nerkach własnych, kolejne biopsje, 11/16 progresja Obserwacja 35 miesięcy, 13 pacjentów białkomocz>1,0/dobę, Leczenie rituximab- 8- redukcja białkomoczu

56

57 Nawrót MN koreluje z pozytywnym PLA2R (IFL) w biopsji nerki

58 Mezangiokapilarne kzn Różnicować w obrazie hist-pat z glomerulopatią przeszczepu (TG) MPGN typ I Ryzyko nawrotu 30-50%, Często zespół nerczycowy, rokowanie niepomyślne MPGN typ II Nawrót w obrazie histopat %, objawy kliniczne rzadziej, utrata przeszczepu 34-66% 1,5-4 lat, wcześniej w protokolarnej biopsji Czynniki ryzyka nawrotu: obraz hist-pat nerek własnych, HLA-B8, DR3, żywy dawca, utrata poprzedniego KTx z powodu nawrotu, hipokomplementemia, w typie II poziom C3 czynnika nefrytycznego nie jest predyktorem nawrotu Próby leczenia Typ II: PP, cyklofosfamid, eculizumab Mutacje genu czynnika H dopełniacza -FFP lub PP ACE/ARB, kontrola RR HCV- leczenie przeciwwirusowe IFN zazwyczaj przeciwwskazane

59 Odpowiedź na leczenie eculizumabem po niepowodzeniu GS, PP, rituximabu

60

61

62 Nefropatia IgA Nawrót w obrazie histopatologicznym w 60% przypadków, w tym w 50% po 2-5 latach, a w 100% po latach, klinicznie białkomocz i krwinkomocz w 20-40% Może być przeniesiona z nerką dawcy Przebieg zazwyczaj łagodny, utrata przeszczepu 2-16% po 10 latach. Retransplantacja- wzrost ryzyka jeśli pierwszy KTx utrata z powodu IgA. LD- większa częstość nawrotu ale przeżycie porównywalne. Progresja zależy od typu uszkodzenia kłębuszka (mezangialne rozplemowe, RPG) Nie ma skutecznego leczenia Nie potwierdzono skuteczności MMF Schematy bez GS wpływają na częstość IgA Polecane są ACEI/ARB Fish oil? Tonsilektomia?

63 Rejestr ANZDATA biorców z IgA przed KTx, 428 utraciło przeszczep w tym 12,6% z powodu IgA

64

65 Schematy bez GS zwiększają ryzyko nawrotu

66 Dorośli i dzieci w 6 ośrodkach europejskich 43 biorców, nawrót 5/43, utrata przeszczepu 3/5 Ryzyko nawrotu HSPN w pierwszym przeszczepie: 2,5% po 5 latach, 11,5% po 10 latach Ryzyko utraty przeszczepu z powodu nawrotu HSPN: 2,5% po 5 latach, 7,5% po 10 latach

67 Ciężkość przebiegu klinicznego i rodzaj IS po KTx Nie miały wpływu na wystąpienie nawrotu

68 Wtórne glomerulopatie

69 Anty-GBM kzn Nawrót anty-gbm kzn u 50% chorych, u których obecne były w dniu przeszczepienia krążące przeciwciała anty-gbm Nawrót <5% jeśli KTx wykonano >6 miesięcy od zaniknięcia anty-gbm Objawy kliniczne w 5% przypadków, bardzo rzadko niewydolność przeszczepu. Przed transplantacją pacjenci nie mają wskazań do nefrektomii nerek własnych, należy monitorować poziom anty-gbm i wykonać zabieg po ich zniknięciu (6-12 miesięcy) z krążenia. Leczenie: PP, GS, cyklofosfamid Pacjenci z zespołem Alporta mogą rozwinąć anty-gbm

70 Nefropatia toczniowa Nawrót nefropatii toczniowej po przeszczepieniu nerki z manifestacją kliniczną rzadki < 2-9%, utrata przeszczepu 2-4% W obrazie hist-pat 30%, utrata przeszczepu rzadko Średnio 3 lata po KTx, białkomocz, krwinkomocz, zazwyczaj dobra funkcja przeszczepu Przeżycie przeszczepu porównywalne z innymi nefropatiami Pacjenci z SLE powinni otrzymać MMF w schemacie leczenia immunosupresyjnego W przypadku obecności przeciwciał antyfosfolipidowych ryzyko powikłań zakrzepowych w każdym okresie po KTx Transplantacja po 6-9 miesiącach po uzyskaniu remisji Pozytywna serologia bez objawów klinicznych nie jest przeciwwskazaniem do KTx Obecność ANA lub C bez objawów klinicznych nie jest predyktorem nawrotu po KTx Leczenie: pulsy GS, cyklofosfamid, PP, rituximab

71 Dane UNOS, , N= 6850 biorców z SLE Nawrót SLE 167 (2,44%), 83/167 (50%) miało proces odrzucania 156 (93%)- utrata przeszczepu, w tym 7% z powodu nawrotu SLE a 43% z powodu procesu odrzucania

72

73 Układowe zapalenia naczyń z przeciwciałami ANCA Nawrót 5-20%, utrata przeszczepu 8% po 10 latach Nawroty znacznie rzadziej niż podczas dializoterapii Nawrót najczęściej bez zajęcia nerek, 2,5-4 lat po KTx Przebieg przed KTx, miano ANCA, czas po KTx, rodzaj dawcy nie były czynnikami predykcyjnymi nawrotu Leczenie duże dawki glikokortykosteroidów +cyklofosfamid MMF, PP, rituximab Przeszczepienie można wykonywać po uzyskaniu remisji, przy obecnych ANCA, nie należy wydłużać czasu oczekiwania na KTx Przeżycie pacjenta i przeszczepu porównywalne z innymi grupami ESRD

74 Profilaktyka nawrotu ahus - anty-c5-9 pacjentów Leczenie nawrotu ahus- anty-c5-13 pacjentów

75

76

77

78

79

80 N=19 Gr 1: KTX ASCT (8) Gr 2: ASCT KTx (6) Gr 3: remisja hematologiczna KTx (5) Obserwacja 41 miesięcy, 2 nawroty

81

82

83

84 Podsumowanie Nawrót glomerulopatii wczesny w obrazie hist-pat, najczęściej progresja i rozwój objawów klinicznych, wskazana biopsja protokolarna dla wczesnej diagnostyki Schemat leczenia immunosupresyjnego nie ma wpływu na utratę przeszczepu z powodu nawrotu, nie wskazane odstawianie GS Leczenie nawrotu pierwotnych glomerulopatii nie w pełni skuteczne- brak jest badań randomizowanych Obiecujący w terapii nawrotu FSGS i MN- rituximab Wczesna interwencja poprawia rokowanie We wszystkich przypadkach z białkomoczem zalecane jest leczenie ACI/ARB W przypadku KTx od żywego dawcy ocenić czynniki ryzyka, poinformować dawcę i biorcę, ewentualnie badania genetyczne, biopsja nerki, ostrożna kwalifikacja w przypadku retransplantacji Po KTx należy monitorować biorcę w kierunku nawrotu

85 Dziękuję za uwagę!