Patofizjologia wątroby i trzustki

Transkrypt

1 ROZDZIAŁ II.7 Patofizjologia wątroby i trzustki Mirosław Jarosz, Krzysztof Pol, Maria Orzeszko II.7.1. Budowa wątroby Podstawową jednostkę budowy wątroby, zrazik wątrobowy, przedstawiono na rycinie II.7.1. Zrazik wątrobowy składa się z promieniście ułożonych beleczek, utworzonych przez komórki wątrobowe hepatocyty. Jego oś stanowi żyła środkowa, odprowadzająca krew do żył wątrobowych. Do żyły środkowej koncentrycznie zbiegają się zatoki wątroby, którymi płynie krew z obwodu, z odgałęzień żyły wrotnej i tętnicy wątrobowej. Tętnica wątrobowa dostarcza 30% ukrwienia wątroby, pozostałe 70% dostarczane jest przez żyłę wrotną ze śledziony, trzustki i przewodu pokarmowego jest to krew uboga w tlen, bogata w składniki odżywcze i w toksyny jelitowe. Najlepiej utlenowana jest zewnętrzna strefa 1 zrazika, najbliższa tętnicy, najgorzej zaś wewnętrzna strefa 3, otaczająca żyłę środkową, co przekłada się na jej podatność na niedokrwienie. W środku beleczek pomiędzy hepatocytami biorą swój początek kanaliki żółciowe, które następnie łączą się w przewodziki żółciowe. Zatoki wątroby wysłane są śródbłonkiem o luźnym utkaniu, umożliwiającym swobodną wymianę substancji pomiędzy krwią a hepatocytami. W ścianach zatok znajdują się komórki żerne Browicza Kupffera, spokrewnione z monocytami. Mają one zdolność fagocytozy drobnoustrojów, toksyn, zdenaturowanych białek

2 220 Patofizjologia szczegółowa hepatocyty i kanaliki żółciowe luźno ułożone komórki śródbłonka końcowe odgałęzienia żyły wrotnej i tętnicy wątrobowej żyła środkowa komórki gwiaździste żyły środkowe ZRAZIK WĄTROBOWY tętnica wątrobowa żyły wątrobowe pień trzewny żyła wrotna Rycina II.7.1. Podstawy budowy wątroby. i kompleksów immunologicznych 1. Spod śródbłonka penetrują otoczenie wypustki komórek okołozatokowych (gwiaździstych, komórek Ito), biorących udział w zwalczaniu infekcji i regeneracji miąższu wątroby. Ich skurcz zmniejsza średnicę zatok, zwiększając opór w krążeniu wrotnym. W stanach zapalnych ulegają one przekształceniu w komórki tkanki łącznej (miofibroblasty), wytwarzające bliznowatą tkankę włóknistą w miejsce uszkodzonych tkanek. II.7.2. Podstawy fizjologii wątroby Czym dla układu nerwowego i narządów zmysłu jest mózg, tym dla przemian metabolicznych w organizmie jest wątroba. Pełni ona funkcję fabryki, magazynu, stacji utylizacji odpadów, detoksykacji i recyklingu zarazem. Wytwarza większość białek ustroju, w tym albuminę, główne białko surowicy, białka biorące udział w transporcie żelaza, miedzi i lipidów (odpowiednio: transferrynę, ceruloplazminę i apolipoproteiny), białka reakcji zapalnej (np. białko C-reaktywne, CRP) oraz czynniki krzepnięcia. Nie- 1 Kompleks immunologiczny to przeciwciała połączone z rozpoznawaną przez nie cząsteczką, czyli antygenem. Ma zdolność wyzwalania odpowiedzi immunologicznej i stanu zapalnego przyp. autora.

3 Patofizjologia wątroby i trzustki 221 dobór tych ostatnich, przekładający się na wydłużenie czasu krzepnięcia, jest najczulszym wskaźnikiem niewydolności wątroby. Wiele czynników krzepnięcia (II, VII, IX i X) wymaga do swojej aktywacji udziału witaminy K. Aktywność tych czynników oznaczamy, mierząc czas protrombinowy. Ulega on wydłużeniu w niedrożności dróg żółciowych, gdyż brak żółci w jelicie upośledza wchłanianie jelitowe tłuszczów wraz z rozpuszczalnymi w nich witaminami A, D, E, K. Dożylne podanie witaminy K normalizuje wówczas krzepliwość. Natomiast w niewydolności wątroby wstrzyknięcie tej witaminy nie poprawia w sposób istotny krzepnięcia. Stężenie albumin również zmienia się w zależności od funkcji wątroby, ale z opóźnieniem wynikającym z długiego czasu półtrwania tego białka. Podstawowymi cegiełkami budowy białek są aminokwasy. Utylizacja zbędnych aminokwasów przypomina rozbrajanie ładunku wybuchowego, gdyż wymaga odłączenia od nich grupy aminowej, z której może powstać silna neurotoksyna amoniak. Toteż specjalne enzymy, transaminazy, przenoszą grupy aminowe z aminokwasów występujących w nadmiarze na inne związki. Uszkodzenie hepatocytów powoduje przedostanie się transaminaz do krwi, gdzie można badać ich aktywność. Jest ona bardzo wysoka, czterocyfrowa w masywnej martwicy wątroby, np. w ostrym wirusowym zapaleniu, niedokrwieniu, zatruciu paracetamolem lub muchomorem sromotnikowym. Aktywność pośrednią transaminaz, zazwyczaj trzycyfrową, stwierdza się w kamicy przewodów żółciowych i w alkoholowym zapaleniu wątroby, a aktywność dwucyfrową w stłuszczeniowym zapaleniu i innych przewlekłych stanach zapalnych wątroby. Grupy aminowe mogą też zostać usunięte z aminokwasów w procesie dezaminacji i połączyć się z aminokwasami cyklu mocznikowego, którego produktem jest obojętny dla ustroju mocznik, wydalany przez nerki. Wątroba jest też centralnym narządem dla gospodarki lipidowej, tu bowiem dociera z jelit, a także jest produkowany, cholesterol. Jest on następnie wydzielany do krwiobiegu wraz z triglicerydami w pęcherzykach lipoproteinach bardzo małej gęstości (VLDL). Wyruszają one w obieg po organizmie, oddając tkankom część swojej zawartości i ulegając po drodze przekształceniu w cząsteczki lipoprotein o małej gęstości (LDL). Są one wychwytywane przez specjalne receptory hepatocytów. Jednak pod wpływem m.in. toksyn dymu tytoniowego, wolnych rodników i hiperglikemii LDL mogą też ulec pożarciu przez makrofagi ścian tętnic. Te obładowane lipidami komórki żerne, znane jako komórki piankowate, stają się jądrem blaszek miażdżycowych. Z kolei lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) transportują cholesterol niejako pocztą zwrotną z tkanek do wątroby. Zatem stężenie cholesterolu we krwi zależy od wychwytu LDL i produkcji HDL w wątrobie. 80% cholesterolu ulega w wątrobie przekształceniu do kwasów żółciowych. Dzięki grupom hydroksylowym zgrupowanym na jednej z powierzchni mają one budowę polarną, tzn. jedną powierzchnię rozpuszczalną w tłuszczach, a drugą w środowisku wodnym. Ta specyficzna budowa kwasów żółciowych ma podstawowe znaczenie dla trawie-

4 222 Patofizjologia szczegółowa nia tłuszczów w jelicie. Są tak cenne dla ustroju, że 90% z nich ulega aktywnej resorpcji w jelicie krętym. Wydalanie kwasów żółciowych jest główną siłą napędową dla produkcji żółci. Z żółcią wydalane są z wątroby unieszkodliwione związki chemiczne, np. leki, hormony i toksyny. Najpierw ulegają one przekształceniu do mniej reaktywnych chemicznie związków przez specjalne enzymy cytochromy. Następnie inne enzymy, transferazy, sprzęgają te substancje np. z kwasem octowym (acetylacja) lub glukuronowym, dzięki czemu stają się rozpuszczalne w środowisku wodnym i mogą ulec wydaleniu do żółci. Wątroba wytwarza i wydziela do krwi glukozę. To podstawowe paliwo ustroju powstaje w wątrobie z rozpadu glikogenu, a w razie jego wyczerpania ze związków pochodzących z mięśni i z tkanki tłuszczowej, tzn. aminokwasów, glicerolu i mleczanów. W stanach głodzenia rolę paliwa przejmują powstające w wątrobie z kwasów tłuszczowych ciała ketonowe. Dlatego u osób głodujących znajdujemy je w moczu. Skrajną sytuacją jest cukrzyca typu 1, w której ustrój na skutek braku insuliny nie jest w stanie wykorzystać glukozy jako źródła energii, więc związki ketonowe stają się jedynym źródłem energii, a ich duże stężenie we krwi powoduje kwasicę ustrój zatruwa się ciałami ketonowymi. Insulina, będąca hormonem sytości, sprzyja odkładaniu glukozy w postaci glikogenu, natomiast w stanie niedoboru insuliny czy też oporności na jej działanie dochodzi w wątrobie do wzmożonej produkcji glukozy (glukoneogenezy). Wątroba pełni również funkcję magazynu witamin A, D, B 12 i żelaza. Jest ważnym narządem immunologicznym ze względu na wspomniane już makrofagi komórki gwiaździste zatok wątroby. W czasie infekcji makrofagi ulegają pobudzeniu, wytwarzając czynniki prozapalne i enzymy trawiące tkankę (proteolityczne), podczas gdy komórki gwiaździste produkują kolagen (tkankę łączną włóknistą). W czasie każdej ciężkiej infekcji wątroba staje się zatem swoistym polem bitwy z agresorem, sama ulegając przy tym uszkodzeniu (funkcja buforowa). Na szczęście komórki wątrobowe wykazują znaczną zdolność regeneracji i dochodzi do odbudowy zniszczonej tkanki, o ile tylko szkodliwy czynnik zostanie usunięty. II.7.3. Przemiany barwników żółciowych W śledzionie dochodzi do rozpadu krwinek czerwonych i uwolnienia hemoglobiny, z której oddziela się hem składający się z pierścienia hemowego i niczym klejnotu w pierścieniu atomu żelaza. Pierścień hemowy przekształcany jest w biliwerdynę (zielony barwnik), a następnie bilirubinę (żółty barwnik). Wolna bilirubina jest nierozpuszczalna w środowisku wodnym i transportowana we krwi związana z dużą i ujemnie naładowaną cząsteczką albuminy. Ta ostatnia nie przechodzi przez błony komórkowe. Zatem bilirubina wolna nie może przedostać się bezpośrednio ani do mo-

5 Patofizjologia wątroby i trzustki 223 czu, ani do żółci (można zapamiętać, że dlatego bilirubinę wolną nazywamy bilirubiną pośrednią 2 ). Zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej jest typowe dla hemolizy. W hepatocytach, dzięki sprzężeniu z kwasem glukuronowym, powstaje druga postać bilirubiny glukuronian bilirubiny, czyli bilirubina bezpośrednia. Rozpuszczalna w wodzie, ulega wydaleniu do żółci. Natomiast w chorobach wątroby i niedrożności dróg żółciowych znajdujemy ją we krwi i w moczu. W jelitach pod wpływem enzymów bakteryjnych bilirubina ulega odszczepieniu (dekoniugacji) od glukuronianu i przekształceniu w urobilinogen (sterkobilinogen), który w około 20% ulega ponownemu wchłonięciu do krwiobiegu. Część zostaje wychwycona w wątrobie i powraca do żółci, a reszta ulega wydaleniu przez nerki. Stężenie urobilinogenu w moczu ulega zwiększeniu w sytuacjach, kiedy: uszkodzona wątroba nie jest w stanie go wychwycić i wydalić, w następstwie hemolizy powstaje duża ilość bilirubiny, przerost flory bakteryjnej jelit powoduje nasiloną dekoniugację bi- lirubiny i wytwarzanie z niej urobilinogenu. Niedrożność dróg żółciowych odcina drogę bilirubiny do jelit, zatem przestaje powstawać urobilinogen i nie wykrywa się go w moczu. Stolec jest wtedy odbarwiony. W tabeli II.7.1 zestawiono wiadomości o barwnikach żółciowych. 2 Jest to jednak tylko mnemotechnika! W rzeczywistości określenia frakcji bilirubiny pośrednia i bezpośrednia odnoszą się do laboratoryjnej metody ich oznaczania, czyli tzw. reakcji van den Bergha przyp. autora.

6 224 Patofizjologia szczegółowa Tabela II.7.1. Charakterystyka barwników żółciowych Barwnik żółciowy Powstawanie Właściwości Znaczenie kliniczne Bilirubina pośrednia (niesprzężona, wolna) Rozpad krwinek (hemoliza), głównie w śledzionie Nierozpuszczalna w wodzie, we krwi związana z cząsteczką albuminy. Nie występuje w moczu Zwiększone stężenie we krwi w: niedokrwistościach hemolitycznych, zaburzeniach dojrzewania krwinek w szpiku (niedobór witaminy B 12, choroby szpiku), żółtaczce fizjologicznej noworodków, zaburzeniach sprzęgania z kwasem glukuronowym (zespół Gilberta, zespół Criglera Najjara) Bilirubina bezpośrednia (sprzężona, związana) Sprzęganie z kwasem glukuronowym w wątrobie Rozpuszczalna w wodzie Zwiększone stężenie we krwi, obecność w moczu: przeszkoda w odpływie żółci, choroby wątroby. Zaburzenia wydzielania bilirubiny sprzężonej do żółci (zespół Dubina Johnsona, zespół Rotora). Żółtaczka patologiczna noworodków Urobilinogen (sterkobilinogen) Powstaje z bilirubiny w jelitach Odpowiada za brązowe zabarwienie stolca Zmniejszone stężenie w moczu potwierdza żółtaczkę zaporową. Zwiększone stężenie w moczu w: uszkodzeniu wątroby, hemolizie, przeroście flory jelitowej II.7.4. Żółtaczka II Definicja Żółte zabarwienie powłok (najwcześniej twardówek oczu) spostrzega się, gdy stężenie bilirubiny w tkankach przekracza 2 3 mg/dl.

7 Patofizjologia wątroby i trzustki 225 II Etiopatogeneza Najczęstszymi przyczynami żółtaczki są: wewnątrzwątrobowa), niedrożność dróg żółciowych (żółtaczka mechaniczna, czyli żółtaczka zaporowa), najczęściej w przebiegu kamicy lub guza, choroby wątroby i drobnych przewodów żółciowych (cholestaza3 rozpad czerwonych krwinek (hemoliza). Przyczyny te mogą współistnieć, np. zarodźce malarii namnażają się zarówno w krwinkach (powodując hemolizę), jak i w komórkach wątroby (uszkadzając ten narząd). U noworodków występuje żółtaczka fizjologiczna, która pojawia się w drugiej dobie po urodzeniu i spowodowana jest przez bilirubinę wolną. Przyczyną jest rozpad hemoglobiny płodowej (HbF), która jest zastępowana przez hemoglobinę dojrzałą HbA. Inną przyczyną hiperbilirubinemii wolnej u noworodków jest żółtaczka związana z karmieniem piersią, spowodowana przez pewne substancje w mleku matki, które zaburzają sprzęganie bilirubiny w hepatocycie. Wreszcie, najrzadziej, może się zdarzyć, że przeciwciała matki, które przeszły przez łożysko, niszczą krwinki dziecka (konflikt matczyno-płodowy) i hemoliza powoduje wzrost bilirubiny wolnej. Natomiast wzrost bilirubiny sprzężonej (bezpośredniej) u noworodków z reguły świadczy o infekcji albo poważnej wrodzonej chorobie wątroby lub dróg żółciowych i wymaga pilnej diagnostyki. Najrzadszą przyczyną żółtaczki są genetycznie uwarunkowane defekty białek sprzęgających bilirubinę i transportujących ją do żółci hiperbilirubinemie wrodzone. Najczęstszym z tych zaburzeń jest zespół Gilberta, łagodna wada enzymu sprzęgającego bilirubinę wolną z kwasem glukuronowym (UDP glukuronylotransferazy). Okresowo w stanach głodzenia, wysiłku, infekcji czy stresu zablokowaniu ulega sprzęganie bilirubiny i wzrasta stężenie bilirubiny wolnej (pośredniej), co jednak nie pociąga za sobą istotnych następstw. Za to duży niedobór tego samego enzymu (zespół Criglera Najjara) objawia się już w okresie noworodkowym ciężkim uszkodzeniem układu nerwowego przez bilirubinę wolną (która jest rozpuszczalna w tłuszczach, więc z łatwością przenika barierę krew mózg). Jeśli pozostaje choćby resztkowa aktywność enzymu (zespół Criglera Najjara typu II), stosuje się fototerapię. Promieniowanie UV przekształca bowiem bilirubinę do rozpuszczalnej w wodzie cząsteczki, wydalanej z moczem. 3 Cholestaza zastój kwasów żołciowych w organizmie: gr. chole żółć + stasis zastój ; niekiedy może też występować bez żółtaczki przyp. autora.