Zastosowanie probiotyków w terapii chorób uk adu pokarmowego

Transkrypt

1 NUMER SPECJALNY, MARZEC 2012 Lek. Agnieszka Wegner, dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz, prof. dr hab. n. med. Bo ena Cukrowska, dr hab. n. med. Jaros aw KierkuÊ, lek. Ewa Or owska, prof. dr hab. n. med. Piotr Socha Zastosowanie probiotyków w terapii chorób uk adu pokarmowego

2

3 Zastosowanie probiotyków w terapii chorób uk adu pokarmowego The use of probiotics in treatment of digestive system diseases Summary Nowadays there is a growing interest in probiotics as a safe way of changing the intestinal bacterial microflora. Probiotics may have potential in several gastroenterological conditions, especially when the intestinal flora has been disturbed. The purpose of this article is to provide evidence-based information on the use of probiotics in prevention and/or treatment of gastrointestinal disorders in children and adults. Additionally, the definition, mechanisms of action and generations of probiotics are presented. Keywords: probiotics, gastroenterology. S owa kluczowe: probiotyki, gastroenterologia. Lek. Agnieszka Wegner 1, dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz 2, prof. dr hab. n. med. Bo ena Cukrowska 3, dr hab. n. med. Jaros aw KierkuÊ 1, lek. Ewa Or owska 1, prof. dr hab. n. med. Piotr Socha 1 1 Klinika Gastrologii, Hepatologii i Zaburzeƒ Od ywiania, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka 2 Klinika Gastroenterologii i ywienia Dzieci Warszawski Uniwersytet Medyczny 3 Pracownia Immunologii, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka Wyniki ró nych prób zastosowania probiotyków w medycynie budzà du o nadziei, cz sto jednak nie znajdujà one potwierdzenia w prawid owo przeprowadzonych badaniach. W poni szym artykule, w skrócie, przedstawiamy dotychczasowà wiedz na temat terapeutycznego podawania probiotyków w gastroenterologii. Definicja Probiotyki (gr. pro bios dla ycia) to ywe drobnoustroje, które podawane w odpowiednich iloêciach wywierajà korzystny efekt zdrowotny (1). Zarówno iloêç podana w powy szej definicji, jak i korzystny efekt nie zosta y do tej pory ÊciÊle okreêlone. Wydaje si, e uzasadnione jest stosowanie danego szczepu probiotycznego w iloêci, która zosta a poddana ocenie w prawid owo przeprowadzonym badaniu jako przynoszàca zamierzony efekt. Natomiast korzystny efekt dla okreêlonego szczepu probiotycznego jest za ka dym razem ustalany na potrzeby przeprowadzanego badania w okreêlonej jednostce chorobowej. Szczepy probiotyczne Ka dy drobnoustrój, który spe nia wy ej zdefiniowane kryteria mo e zostaç uznany za probiotyk. Najcz Êciej, jako probiotyki wykorzystuje si bakterie z rodzajów Lactobacillus i Bifidobacterium, ale tak e dro d e Saccharomyces cerevisiae Numer specjalny, marzec 2012 ssp. boulardii oraz niektóre gatunki Escherichia oraz Bacillus. Mechanizmy dzia ania probiotyków Nie ma jednego, wspólnego dla wszystkich probiotyków mechanizmu dzia ania. Wi kszoêç z przedstawionych poni ej potencjalnych sposobów, jak dzia ajà probiotyki, zosta a udowodniona jedynie in vitro (2). Nale à do nich: modulujàcy wp yw na uk ad immunologiczny gospodarza: wzmo ona produkcja immunoglobulin i cytokin; podwy szenie aktywnoêci makrofagów i limfocytów; bezpoêrednie oddzia ywanie na inne mikroorganizmy: produkcja bakteriocyn (substancji bia kowych, które dzia ajà zabójczo lub bakteriostatycznie), nadtlenku wodoru (niszczenie mikroorganizmów, które nie posiadajà lub majà niski poziom enzymów takich jak peroksydaza, katalaza czy dysmutaza nadtlenkowa); wspó zawodnictwo o substancje od ywcze i miejsca receptorowe z mikroorganizmami patogennymi; stymulacja produkcji Êluzu; wytwarzanie kwasów organicznych (g ównie mlekowego i octowego) obni ajàcych ph, co hamuje rozwój bakterii patogennych; dzia anie antyadhezyjne; inaktywacja toksyn produkowanych przez mikroorganizmy. Kryteria WHO rejestracji probiotyków Przyznanie danemu szczepowi bakterii statusu probiotyku jest mo liwe jedynie po przeprowadzeniu szeregu badaƒ. W raporcie grupy roboczej z 2002 r. dwóch organizacji FAO (Food and Agriculture Organization of the United Nations) i WHO (World Health Organization) zamieszczono wytyczne oraz procedury badaƒ klinicznych s u àce do oceny probiotyków (1). 1. Identyfikacja bakterii okreêlenie przynale noêci do danego rodzaju, gatunku i szczepu Zgodnie z obecnà wiedzà, efekt terapeutyczny danego probiotyku jest zale ny od przynale noêci do okreêlonego szczepu. Jest równie konieczny do prowadzenia dok adnych badaƒ i oceny epidemiologicznej. Konieczne jest okreêlenie budowy genetycznej danego szczepu oraz cech fenotypowych, do czego wymagane jest u ycie powszechnie uznanych metod badawczych (testy fenotypowe i genetyczne). U ywane nazewnictwo winno znaleêç potwierdzenie w powszechnie u ywanej metodologii. 2. Przeprowadzenie testów in vitro Kolejny etap testy in vitro s u y nie tylko do oceny bezpieczeƒstwa, ale te do oceny w aêciwoêci danego szczepu. Jednak testy te nie sà wystarczajàce, by okreêliç dzia anie danego probiotyku w organizmie ludzkim i dlatego wymagane jest równie przeprowadzenie testów in vivo. ZgodnoÊç wyników uzyskanych w testach in vitro i in vivo sprzyja rejestracji. WÊród testów in vitro oceniajàcych w aêciwoêci danego szczepu bakterii wymienia si : opornoêç na ph kwasu o àdkowego; 3

4 opornoêç na kwasy ó ciowe; zdolnoêç adherencji do b ony Êluzowej komórek nab onkowych; aktywnoêç antagonistycznà w stosunku do patogennych bakterii; zdolnoêç do zahamowania adhezji patogenu do komórek nab onkowych; aktywnoêç hydrolazy soli ó ciowych. 3. Ocena bezpieczeƒstwa stosowania danego szczepu Powszechnie wiadomo, i bakterie z rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus sà uwa ane za bezpieczne ze wzgl du na obecnoêç tych bakterii w florze fizjologicznej ssaków oraz cz ste wykorzystane ich do produkcji ywnoêci. Jednak grupa robocza FAO/WHO zaleca przeprowadzenie badaƒ okreêlajàcych ryzyko wystàpienia dzia aƒ niepo àdanych; nale à do nich testy oceniajàce: opornoêç na antybiotyki; w aêciwoêci metaboliczne (m.in. syntez D-mleczanu, dekoniugacj soli ó ciowych); ryzyko wystàpienia skutków ubocznych podczas badaƒ na ludziach. Dodatkowo, je eli szczep nale y do gatunku, który mo- e produkowaç toksyny lub mieç w aêciwoêci hemolityczne, nale y zbadaç, czy wykazuje takie w aêciwoêci. 4. Testy in vivo przeprowadzane na zwierz tach i ludziach Je eli istnieje taka mo liwoêç, wskazane jest wykonanie testów najpierw na modelu zwierz cym. Testy in vivo s u- à do oceny zarówno w aêciwoêci danego szczepu (model zwierz cy), jak i bezpieczeƒstwa (model zwierz cy i ludzki). W badaniach na ludziach ocena skutecznoêci dzia ania danego probiotyku odbywa si poprzez rejestrowanie wyst pujàcych objawów oraz ocen jakoêci ycia. W procedurze klinicznej wyró nia si trzy etapy: faz 1 ocen bezpieczeƒstwa probiotyku; faz 2 ocen skutecznoêci danego szczepu i ewentualnych dzia aƒ niepo àdanych, najcz Êciej jest to badanie z randomizacjà i podwójnà Êlepà próbà, kontrolowane placebo; faz 3 ocen skutecznoêci probiotyku w porównaniu ze standardowym leczeniem. 5. Wskazane jest udzielanie dok adnych informacji o zastosowaniu i skutecznoêci danego probiotyku Zgodnie z wytycznymi grupy roboczej FAO/WHO zaleca si umieszczanie informacji dotyczàcych identyfikacji danego probiotyku (dane okreêlajàce przynale noêç do danego rodzaju, gatunku i szczepu): wskazania do stosowania, dawk, w aêciwe warunki przechowywania oraz dane producenta. Technologie zwi kszajàce stabilnoêç i ywotnoêç probiotyków By uzyskaç efekty kliniczne, probiotyki muszà byç podawane pacjentom w odpowiedniej dawce. ywe mikroorganizmy sà nara one na dzia anie Êrodowiska, a na ich ywotnoêç i aktywnoêç biologicznà majà wp yw zarówno czynniki zewn trzne, zwiàzane z przetwarzaniem, przechowywaniem i sprzeda à produktu probiotycznego, jak i procesy zachodzàce w organizmie po jego spo yciu. Szczególnie niekorzystnie na liczb ywych bakterii wp ywajà zmiany temperatury powietrza, wilgotnoêç oraz wysokie ciênienie. Ponadto, w trakcie pasa u przez przewód pokarmowy ywotnoêç bakterii jest dodatkowo obni ona poprzez dzia anie kwasu solnego w o àdku (sok o àdkowy ma kwaêne ph w granicach 2 4, w zale noêci od zawartoêci pokarmu), soli kwasów ó ciowych w dwunastnicy, enzymów trawiennych w jelicie cienkim, czynników uk adu immunologicznego zwiàzanego z b onami Êluzowymi jelit uk adu GALT (defenzyny, przeciwcia a sekrecyjne). W tradycyjnych produktach probiotycznych naturalnie fermentowanych znaczna liczba ywych komórek ginie przed dotarciem do Êwiat a jelit. Starania naukowców idà wi c w kierunku rozwoju nowych biotechnologii majàcych na celu zwi kszenie stabilnoêci i ywotnoêci bakterii. Jednà z podstawowych technik o udowodnionym pozytywnym dzia aniu jest mikrokapsulacja ywych komórek bakteryjnych (3,4). Do tworzenia mikrokapsu ek najcz - Êciej u ywane sà polisacharydy, np. alginian (wyst puje naturalnie w algach morskich) czy chitozan (powstaje w wyniku deacetylizacji chityny) (5). Polisacharydy te sà nietoksyczne, biokompatybilne i tworzà hydro elowà otoczk wokó bakterii. Bakterie zamkni te w mikrokapsu kach polisacharydowych wykazujà mniejszà wra liwoêç na czynniki zewn trzne w porównaniu ze szczepami niepoddanymi mikrokapsulacji. Badania potwierdzajà, e pokrycie bakterii z gatunku Lactobacillus bulgaricum alginianem i wysokoczàsteczkowà chitozynà znacznie podwy sza ywotnoêç szczepów po 4 tygodniach przechowywania w temperaturze 22ºC (6). Pokazano te, e warstwa alginianowo-chitozanowa wp ywa na uwalnianie bakterii w przewodzie pokarmowym. U ywajàc eksperymentalnego modelu przewodu pokarmowego, wykazano, e bakterie otoczone tà warstwà nie pojawiajà si w o- àdku nawet po 24-godzinnym pasa u, podczas gdy w jelicie kr tym sà ca kowicie uwalniane po 8 godzinach, a w jelicie grubym po 12 (7). Oprócz warstw polisacharydowych stosuje si dodatkowo drugà warstw peptydowà, która stabilizuje prze ywalnoêç bakterii w kwaênym Êrodowisku oraz chroni bakterie przed dzia aniem peptydaz (3,4,8). Warstwa peptydowa jest najcz Êciej polimerem aminokwasu L-lizyny lub zawiera peptydy naturalnych bia ek, np. soi, serwatki. Wykazano, e mikrokapsulacja wielowarstwowa (polisacharydowo-peptydowa) zwi ksza stabilnoêç i prze ywalnoêç bakterii oraz poprzez dostarczenie odpowiedniej iloêci bakterii probiotycznych do miejsca ich dzia ania jelita cienkiego i grubego warunkuje ich lepszà skutecznoêç (9). Generacje probiotyków Bioràc pod uwag nowe biotechnologie, wyró nia si cztery generacje produktów probiotycznych. Pierwszà stanowià wolne bakterie niepowlekane, np. spotykane w preparatach w szklanych fiolkach oraz fermentowanych produktach spo ywczych. Druga generacja to bakterie dostarczane w twardej kapsu ce lub tabletce, które sà uwalniane w jelitach. Taka postaç nie nadaje si do podawania ma ym dzieciom (trudnoêci z po ykaniem) oraz nie pozwala na stosowanie probiotyków w ywnoêci funkcjonalnej. Trzecia to bakterie mikrokapsu kowane, które chronione sà najcz Êciej przez jednà warstw, np. polisacharydowà. Czwarta generacja probiotyków charakteryzuje si zastosowaniem wielowarstwowych mikroos on z o onych z bia ka i polisacharydów. Warunkuje ona optymalnà stabilnoêç bakterii probiotycznych w czasie prze- 4 Numer specjalny, marzec 2012

5 twarzania, magazynowania produktu i pasa u jelitowego oraz zapewnia dotarcie do jelit wysokiej liczby komórek zdolnych do ycia, kolonizacji i namna ania si. Taka postaç probiotyków mo e byç z powodzeniem zastosowana w preparatach probiotycznych oraz w ywnoêci funkcjonalnej, np. jogurtach, napojach fermentowanych. W Polsce od niedawna dost pne sà synbiotyki; zawierajà prebiotyczne frukto-oligosacharydy (FOS) oraz mieszanin szczepów probiotycznych i sà otoczone podwójnà warstwà polisacharydowo-peptydowà. Leczenie lub zapobieganie chorobom przewodu pokarmowego Ostra biegunka infekcyjna potwierdzono skutecznoêç dzia ania probiotyków, które skracajà czas trwania biegunki o ok. 24 godziny Wed ug definicji WHO ostra biegunka jest rozpoznawana wtedy, gdy wyst pujà trzy lub wi cej luênych, wodnistych stolców w ciàgu 24 godzin. Jest to choroba g ównie wieku dzieci cego, b dàca bardzo du ym problemem w krajach rozwijajàcych si. Najcz Êciej przyczynà ostrej biegunki jest infekcja wirusowa lub bakteryjna (10). Celem leczenia jest zapobieganie odwodnieniu pacjenta oraz skrócenie czasu trwania choroby. Metodà z wyboru jest stosowanie doustnych (ewentualnie do ylnych) p ynów nawadniajàcych. W wypadku etiologii bakteryjnej stosuje si antybiotykoterapi. Poda probiotyków jest dodatkowà metodà leczenia, która wykaza a du à skutecznoêç w terapii ostrej biegunki infekcyjnej. W wielu badaniach oceniano wyniki zastosowania probiotyków w leczeniu ostrej biegunki. Podsumowano te badania w postaci kilku przeglàdów systematycznych piêmiennictwa. W 2001 r. opublikowano metaanaliz opracowanà przez Szajewskà i wsp. (11). Podsumowano w niej osiem badaƒ z randomizacjà, podwójnà Êlepà próbà, obejmujàcych w sumie 773 dzieci, oceniajàc zastosowanie ró nych szczepów probiotycznych. Stwierdzono zmniejszenie czasu trwania biegunki o 18 godzin w grupie dzieci przyjmujàcych probiotyki. Wykazano, e Lactobacillus GG ma du à skutecznoêç w leczeniu biegunki rotawirusowej. Kolejny przeglàd piêmiennictwa z 2002 r. odnosi si do trzech badaƒ z randomizacjà, podwójnà Êlepà próbà, przeprowadzonych wêród 122 dzieci otrzymujàcych probiotyk z rodzaju Lactobacillus, ale nale àcy do ró nych szczepów (12). W wynikach wykazano zmniejszenie czasu trwania ostrej biegunki (0,7 dnia) oraz cz stotliwoêci oddawania luênych stolców w 2. dniu choroby. Trzy kolejne przeglàdy systematyczne podsumowywa y wyniki badaƒ odnoszàcych si do okreêlonego probiotyku. W metaanalizie podsumowujàcej wyniki badaƒ z Lactobacillus GG wykazano skutecznoêç dzia ania tego probiotyku w skróceniu czasu trwania biegunki o 1,1 dnia (13). Dane opracowano na podstawie 7 badaƒ z randomizacjà, obejmujàcych 876 niemowlàt. W kolejno opublikowanych metaanalizach wykazano skutecznoêç dzia ania Lactobacillus reuteri ATCC (przeglàd opracowano na podstawie dwóch badaƒ, obejmowa 106 uczestników; wykazano skrócie czasu trwania biegunki o 22 godziny u osób przyjmujàcych badany preparat) (14) oraz Saccharomyces boulardii (w dwóch metaanalizach, opublikowanych w latach 2007 i 2009, wykazano skrócenie czasu trwania biegunki o 1,08 dnia u dzieci Numer specjalny, marzec 2012 przyjmujàcych badany probiotyk) (15,16). Powy sze metaanalizy wykaza y skutecznoêç wy ej wymienionych probiotyków w skróceniu czasu trwania biegunki o etiologii wirusowej oraz wodnistej biegunki, przy czym efekt dzia ania by zale ny od dawki i od momentu podania preparatu. W 2010 r. na amach Cochrane Database ukaza o si podsumowanie okreêlajàce zasady stosowania probiotyków w leczeniu ostrej biegunki (17). Omówiono w nim wyniki z 63 badaƒ z 8014 uczestnikami (w tym 352 osoby doros e). Najcz Êciej badanymi szczepami bakteryjnymi by y: Lactobacillus casei GG (13 badaƒ), Saccharomyces boulardii (10 badaƒ) i Enterococcus lactic acid bacteria SF68 (5 badaƒ). W 47 badaniach bakterie by y ywe, w 5 zabite. We wszystkich badaniach uzyskano istotnà statystycznie popraw po zastosowanym probiotyku w leczeniu ostrej biegunki. W kilku badaniach oceniano skutecznoêç poda y probiotyku w leczeniu biegunki z krwià oraz biegunki bakteryjnej. W przeglàdzie potwierdzono skutecznoêç dzia ania ró nych probiotyków, niezale nie od przynale noêci do danego szczepu bakteryjnego, dawki preparatu, ywotnoêci bakterii, przyczyny biegunki czy te miejsca prowadzenia badania (kraj rozwini ty lub rozwijajàcy). Wydaje si, e wyst pujàcy powszechnie mechanizm dzia ania probiotyków ma efekt hamujàcy na rozwój wielu patogenów. Jednak e bardzo du a ró norodnoêç pomi dzy przeanalizowanymi badaniami utrudnia wyciàgni cie szczegó- owych wniosków oraz przedstawienie zaleceƒ do wykorzystania w praktyce. Dlatego konieczne jest przeprowadzenie badaƒ oceniajàcych efekt zastosowania probiotyków, jako elementu terapii w ostrej biegunce, z wykorzystaniem porównywalnych definicji, poj ç, grup pacjentów oraz kryteriów w àczenia do badania. Wskazana jest te ocena bezpieczeƒstwa stosowania probiotyków w grupach szczególnego ryzyka, jakim sà grupy osób niedo ywionych oraz zaka onym wirusem HIV. Potwierdzono bezpieczeƒstwo i skutecznoêç probiotyków w zapobieganiu martwiczemu zapaleniu jelit u niemowlàt ÂmiertelnoÊç i zapadalnoêç na ci kie choroby wieku noworodkowego: martwicze zapalenie jelit (necrotizing enterocolitis, NEC), posocznic (late-onset sepsis, LOS), oraz zaburzenia karmienia w nast pstwie niedojrza oêci funkcji przewodu pokarmowego sà g ównymi powik aniami wczeêniactwa na ca ym Êwiecie, zw aszcza wêród dzieci urodzonych przed 28. tygodniem cià y (18). Martwicze zapalenie jelit jest najcz stszà chorobà przewodu pokarmowego wymagajàcà interwencji chirurgicznej u noworodków; wyst puje przede wszystkim u wczeêniaków, chocia sporadycznie tak e u dzieci urodzonych o czasie. Jest to zwykle powik anie niedotlenienia p odu, niedokrwienia lub czynników zakaênych nak adajàcych si na niedojrza oêç mechanizmów obronnych dziecka. Rokuje êle, a ÊmiertelnoÊç wêród dzieci o masie cia a mniejszej ni 1500 g si ga 50% (19,20). Najnowsze badania wykazujà, i probiotyki mogà zapobiegaç NEC poprzez hamowanie rozwoju patogennych mikroorganizmów i dzia anie immunomodulujàce (21). Wykazano, e wp ywajà one na uk ad immunologiczny, powodujàc wzrost produkcji przeciwcia, g ównie w klasie IgA, aktywacj prozapalnych cytokin, pobudzanie limfocytów regulujàcych odpowiedê immu- 5

6 nologicznà oraz uszczelniajà barier jelitowà (22). Bin-Nun i wsp. (23) wykazali, e codzienne podawanie mieszaniny probiotyków (Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus i Bifidobacterium bifidum) zmniejszy o cz stoêç wyst powania NEC i jego ci koêç u niemowlàt z bardzo niskà masà urodzeniowà cia a (< 1500 g). Podobne efekty lecznicze uzyskali Lin i wsp. (24) w grupie noworodków otrzymujàcych mieszanin probiotyków (Lactobacillus acidophilus i Bifidobacterium infantis) NEC wyst powa o istotnie rzadziej oraz mia o agodniejszy przebieg. W 2007 r. opublikowano przeglàd badaƒ poêwi conych zagadnieniu stosowania probiotyków w profilaktyce NEC u wczeêniaków urodzonych przed 33. tygodniem i z masà poni ej 1500 g (25). Autorzy przeglàdu zidentyfikowali 7 wiarygodnych badaƒ klinicznych oceniajàcych efekty profilaktycznego stosowania probiotyków u dzieci urodzonych przedwczeênie. Analiza statystyczna wykaza a znamienne zmniejszenie ryzyka NEC w grupach dzieci otrzymujàcych probiotyki, po àczone ze zmniejszeniem ogólnej Êmiertelno- Êci, odpowiednio o 64% (dla NEC) i o 53% (ogólna ÊmiertelnoÊç), w porównaniu z grupà kontrolnà. Czas potrzebny do rozpocz cia pe nego karmienia piersià u wczeêniaków otrzymujàcych probiotyki by równie znamiennie krótszy Êrednio o 3 dni. Wyniki te zosta y potwierdzone w dwóch innych metaanalizach (21,26). Niestety, mimo udokumentowania korzystnego, ogólnego wp ywu probiotyków, nadal brak jest pe nych danych odnoênie optymalnej dawki oraz optymalnego sk adu szczepów probiotyku, który powinien byç stosowany u wczeêniaków. Probiotyki znajdujà zastosowanie jako dodatkowy lek w eradykacji Helicobacter pylori Eradykacja Helicobacter pylori jest g ównym sposobem leczenia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego, zapalenia b ony Êluzowej o àdka spowodowanego zaka- eniem tà bakterià oraz ch oniaka MALT (27,28). Leczeniem pierwszego rzutu zaka enia H. pylori jest trójsk adnikowy schemat leczenia obejmujàcy inhibitor pompy protonowej oraz antybiotyki: amoksycylin, klarytromycyn lub metronidazol (29). Wymienia si wiele problemów zwiàzanych ze stosowaniem leczenia eradykacyjnego. Jego skutecznoêç waha si mi dzy 65% a 80% i spowodowana jest nie tylko cz stà opornoêcià bakterii na antybiotyki, ale równie wyst powaniem objawów ubocznych antybiotykoterapii (m.in. biegunka, nudnoêci, wymioty, bóle brzucha) oraz zwiàzanym z tym zaprzestaniem leczenia przez pacjentów (30,31). Mo liwym rozwiàzaniem jest do àczenie do stosowanego modelu leczenia probiotyków, które mog yby zmniejszyç lub zniwelowaç wyst pujàce w przebiegu terapii dolegliwoêci. Dodatkowym argumentem za s uszno- Êcià zastosowania probiotyków sà wyniki przeprowadzonych testów in vitro i in vivo, które wykaza y zahamowanie wzrostu hodowli H. pylori (32,33). Przeprowadzono wiele badaƒ oceniajàcych skutecznoêç stosowania leczenia eradykacyjnego razem z probiotykami, które zosta y m.in. podsumowane w dwóch ostatnio publikowanych przeglàdach piêmiennictwa. W metaanalizie opublikowanej w 2007 r., Tong i wsp. (34) zawarli ocen efektów podawania ró nych preparatów probiotycznych podczas leczenia zaka enia H. pylori. Przeglàd obejmowa czternaêcie badaƒ z randomizacjà, z w àczonymi 1671 pacjentami. W 11 badaniach oceniano skutecznoêç terapii, porównujàc dwie grupy: z probiotykiem oraz z placebo. W trzech badaniach wykazano wi kszà skutecznoêç eradykacji H. pylori w grupie z probiotykiem w porównaniu z grupà z placebo. W oêmiu stwierdzono podobnà skutecznoêç leczenia. Probiotyki zmniejszy y cz stoêç wyst powania dzia aƒ niepo àdanych, przy czym istotny statystycznie by jedynie wynik okreêlajàcy cz stotliwoêç wyst powania biegunki. Jednak wnioski z tej metaanalizy mogà budziç okreêlone zastrze- enia. Podsumowanie dotyczy ró nych pod wzgl dem przynale noêci do gatunku probiotyków. Poniewa w a- ÊciwoÊci probiotyków zale à od przynale noêci do danego szczepu, nie mo na interpretowaç wspólnie wyników badaƒ dotyczàcych ró nych szczepów probiotyków. W kolejnym przeglàdzie piêmiennictwa uwzgl dniono ten warunek. W metaanalizie opublikowanej w roku 2010 przez Szajewskà i wsp. zosta a zawarta ocena skuteczno- Êci dzia ania jednego probiotyku Saccharomyces boulardii w leczeniu zaka enia H. pylori (35). Przeglàd piêmiennictwa obejmowa 5 badaƒ z randomizacjà, z 1307 uczestnikami, dwa badania by y kontrolowane placebo, jedno z badaƒ zosta o przeprowadzone wêród dzieci. W grupie osób przyjmujàcych probiotyk wykazano wi kszà skutecznoêç leczenia eradykacyjnego i mniejszà cz stoêç wyst powania dzia aƒ niepo àdanych, g ównie biegunki. W oparciu o wy ej wymienione badania, wydaje si, e szczególnie w przypadkach nieskutecznej eradykacji, istniejà przes anki uzasadniajàce do àczenie probiotyku do leczenia eradykacyjnego, przy czym najlepiej udokumentowane jest dzia anie Saccharomyces boulardii. OdnoÊnie innych szczepów probiotycznych wnioski nale y wyciàgaç ostro nie, dopóki nie zostanà przeprowadzone dalsze badania. Poda probiotyku mo e zapobiec wystàpieniu biegunki poantybiotykowej Antybiotykoterapia zaburza mikroflor jelitowà. Najcz stszym powik aniem poda y antybiotyków jest biegunka poantybiotykowa. Jest ona szczególnie istotna w wypadku dzieci, u których antybiotyki sà cz sto stosowane. Biegunk poantybiotykowà definiuje si jako wystàpienie 3 wodnistych stolców dziennie, trwajàcych 348 godzin, które pojawiajà si w trakcie stosowania antybiotyku i do dwóch miesi cy po zakoƒczeniu leczenia (36); jej cz stoêç u dzieci waha si od 11% do 31% (37). Mo e przebiegaç pod postacià agodnej do ci kiej biegunki z odwodnieniem, wymagajàcej hospitalizacji z nawadnianiem do ylnym. Do powik ania tego cz Êciej dochodzi po zastosowaniu antybiotyków aktywnych przeciw bakteriom beztlenowym, np. aminopenicylin, cefalosporyn, klindamycyny. Antybiotyki zmieniajà sk ad flory jelitowej, co doprowadza do przerostu organizmów potencjalnie chorobotwórczych: Clostridium difficile, Salmonella, Clostridium perfringens typ A, Staphylococcus aureus i Candida albicans. Im wi ksza ingerencja w sk ad mikroflory jelitowej, tym wi ksze ryzyko wystàpienia biegunki poantybiotykowej. Probiotyki wydajà si byç skutecznà opcjà w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej. Wiele szczepów probiotycznych poddano badaniom w celu oceny skutecznoêci zapobiegania tej biegunce, m.in. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Streptococ- 6 Numer specjalny, marzec 2012

7 cus thermophilus, Saccharomyces boulardii. Liczne badania podsumowano w metaanalizach. McFarland (38) przeanalizowa a 25 badaƒ z randomizacjà i podwójnie Êlepà próbà z udzia em 2810 pacjentów. U 52% chorych otrzymujàcych probiotyk wykazano znaczàcy spadek cz stoêci biegunki poantybiotykowej w porównaniu z grupà otrzymujàcà placebo. W 67% badaƒ wykazano korzyêç w grupie otrzymujàcej probiotyk. Stwierdzono zale noêç mi dzy dawkà preparatu a jego skutecznoêcià. Po przeanalizowaniu korzystnego wp ywu w zale noêci od zastosowanego szczepu probiotycznego, jedynie Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii oraz okreêlone mieszaniny szczepów probiotycznych by y skuteczne. Co najmniej 7 badaƒ potwierdzi o skutecznoêç LGG w prewencji biegunki poantybiotykowej (39 45). Analizy, zgodnie z protoko em, wykaza y, e aby zapobiec biegunce poantybiotykowej u jednego pacjenta, nale y podawaç probiotyk àcznie z antybiotykiem dziesi ciu chorym (number needed to treat, NNT-10). Podsumowujàc, najbardziej skuteczne w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej wydajà si byç Lactobacillus GG i Saccharomyces boulardii. Zapobieganie biegunce szpitalnej, szczególnie u niemowlàt i ma ych dzieci Zaka enie szpitalne, zgodnie z definicjà WHO, ma zwiàzek z pobytem pacjenta w szpitalu, objawy choroby wyst pujà w czasie hospitalizacji lub krótko po wypisie ze szpitala. JednoczeÊnie, w chwili przyj cia do szpitala choroba nie mo e byç w okresie wyl gania. Zwykle za zaka- enie szpitalne uwa a si choroby wyst pujàce po 48 godzinach od przyj cia do szpitala (46). Cz stotliwoêç wyst powania zaka enia szpitalnego u dzieci si ga od 5% do 44%, z czego najwi kszy odsetek stanowià infekcje przewodu pokarmowego (w postaci biegunki), w drugiej kolejnoêci zaka enia uk adu oddechowego. Najcz stszà przyczynà biegunki szpitalnej jest zaka enie rotawirusem (47). Zaka enia szpitalne sà du ym problemem zw aszcza dla dzieci i osób przewlekle chorych. Mogà spowodowaç wzrost kosztów oraz przed u enie czasu hospitalizacji. Metody zapobiegania zaka eniom szpitalnym takie jak szczepienia, cz ste mycie ràk przez personel szpitalny oraz osoby odwiedzajàce sà cz sto nieskuteczne, stàd koniecznoêç poszukiwania innych rozwiàzaƒ (48). Probiotyki wykaza y swojà skutecznoêç w leczeniu ostrej biegunki oraz biegunki poantybiotykowej (17,49). Dlatego rozwa a si ich stosowanie w zapobieganiu wystàpienia biegunki w szpitalach. Przeprowadzono kilka badaƒ oceniajàcych skutecznoêç ró nych szczepów probiotycznych w zapobieganiu wystàpienia biegunki szpitalnej. W badaniu opublikowanym na amach czasopisma Lancet w 1994 r. przedstawiono wyniki skutecznoêci Bifidobacterium bifidum i Streptococcus thermophilus zawartych w mleku modyfikowanym w zapobieganiu wystàpienia biegunki u niemowlàt w trakcie pobytu w szpitalu (50) w badaniu z randomizacjà, z podwójnà Êlepà próbà, przeprowadzonym w grupie 55 niemowlàt w wieku 5 24 miesiàce, hospitalizowanych z przyczyn innych ni choroby gastrologiczne, wykazano zmniejszenie cz stoêci wyst powania ostrej biegunki. W kolejnych badaniach z randomizacjà, przeprowadzonych metodà podwójnie Êlepej próby, wykazano celowoêç Numer specjalny, marzec 2012 stosowania LGG w dwóch ró nych grupach wiekowych (badanie z 2001 r. przeprowadzono wêród dzieci w wieku 1 36 miesi cy, w badaniu z 2010 wiek dzieci wynosi 1 18 lat) (42,51). Efektem stosowania LGG by spadek cz stoêci wyst powania biegunki szpitalnej oraz skrócenie czasu trwania biegunki i wymiotów w czasie pobytu w szpitalu. Probiotyki nale à do nielicznych preparatów wykazujàcych skutecznoêç w leczeniu kolki niemowl cej Kolka niemowl ca nale y do zaburzeƒ czynnoêciowych przewodu pokarmowego uj tych w III Kryteriach Rzymskich (52). Objawia si nadmiernym, napadowym, trudnym do ukojenia p aczem bez uchwytnej przyczyny. Napady p aczu trwajà co najmniej trzy godziny dziennie, trzy razy w tygodniu przez ponad tydzieƒ. JednoczeÊnie kolka nie powoduje zaburzeƒ rozwojowych dziecka. Przyczyna wyst powania kolki nie jest do koƒca poznana. Uwa a si, e etiologia choroby jest wieloczynnikowa (53). Jednym z powodów jest prawdopodobnie nieprawid owa flora jelitowa, która mo e zaburzaç czynnoêç jelit i powodowaç wi kszà produkcj gazów (54). Stwierdzono, e w stolcach dzieci z kolkà przewa ajà beztlenowe Gram-ujemne bakterie nad bakteriami z grupy Lactobacillus spp. w porównaniu ze stolcami dzieci bez dolegliwo- Êci (55). Potwierdzi y ten fakt kolejne badania, wykazujàc, e w stolcach dzieci z kolkà jelitowà przewa ajà bakterie z gatunku Escherichia coli i Klebsiella spp. (56,57). Dotychczas udowodniono skutecznoêç probiotyków: Lactobacillus reuteri ATCC oraz Lactobacilus reuteri DSM 17938, który jest wyodr bnionym z L. reuteri ATCC szczepem pozbawionym plazmidowej opornoêci na tetracykliny i linkomycyn. Pierwsze z wy ej wymienionych badaƒ zosta o przeprowadzone w grupie 90 niemowlàt z kolkà, w której porównywano skutecznoêç dzia ania probiotyku i simetikonu podczas 28 dni leczenia (58). By o to badanie prospektywne, z randomizacjà. Wykaza o wi kszà skutecznoêç dzia ania probiotyków w porównaniu z simetikonem. Stwierdzono mniejszà cz stoêç wyst powania dolegliwo- Êci przez ca y okres trwania badania. W kolejnym badaniu, tym razem z podwójnà Êlepà próbà, kontrolowanym placebo, wykazano skutecznoêç Lactobacillus reuteri DSM w grupie 25 niemowlàt z kolkà (w porównaniu z grupà 21 dzieci otrzymujàcych placebo) (59). Dodatkowo porównywano próbki stolca dzieci przed badaniem i po jego zakoƒczeniu. W grupie dzieci z podawanym badanym preparatem stwierdzono zmian flory jelitowej: zmniejszenie liczby kolonii Escherichia coli oraz zwi kszenie liczby kolonii Lactobacillus reuteri. Podsumowujàc, preparat Lactobacillus reuteri mo e byç skuteczny w leczeniu kolki u niemowlàt, co jednak wymaga potwierdzenia w kolejnych badaniach i w innych populacjach. Odpowiednie szczepy probiotyczne mogà znaleêç zastosowanie w leczeniu przewlek ego bólu brzucha u dzieci Coraz wi ksze zainteresowanie wzbudza zastosowanie probiotyków jako metody leczenia ró nych zaburzeƒ czynnoêciowych przewodu pokarmowego, równie w przypadku schorzeƒ, których jednym z objawów jest ból brzucha. Dotyczy to dyspepsji czynnoêciowej, migreny brzusznej, czynnoêciowego bólu brzucha oraz zespo u jelita dra liwego. Dok adny mechanizm dzia ania probiotyków w tych za- 7

8 burzeniach nie jest znany. Jednak e we florze jelitowej pacjentów z czynnoêciowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego wyst pujà zmiany mogàce prowadziç do dysfunkcji motorycznej przewodu pokarmowego i przyczyniaç si do wyst powania bólów brzucha (60). Uwa a si, e zmiana sk adu flory jelitowej oraz wp yw na motoryk przewodu pokarmowego prowadzà do ustàpienia lub zmniejszenia dolegliwoêci. W metaanalizie opublikowanej w 2011 r. autorzy podsumowujà wyniki badaƒ oceniajàcych zastosowanie Lactobacillus rhamnosus GG w leczeniu zespo u jelita dra liwego (trzy badania), czynnoêciowego bólu brzucha (dwa badania), dyspepsji czynnoêciowej (jedno badanie) (61). Grupà badanà by y dzieci. Stwierdzono, e zastosowanie LGG zmniejszy o cz stoêç wyst powania bólu brzucha lub zmniejszy o jego intensywnoêç w ca ej grupie badanej oraz w grupie z zespo em jelita dra liwego. Nie zauwa ono takiego efektu wêród dzieci z czynnoêciowym bólem brzucha i dyspepsjà czynnoêciowà. W badaniu opublikowanym w 2010 oceniano skutecznoêç Lactobacillus reuteri DSM w grupie 60 dzieci z czynnoêciowym bólem brzucha (62). Wykazano istotnà popraw w zakresie zmniejszenia intensywnoêci bólu u przyjmujàcych preparat badany w porównaniu z grupà otrzymujàcà placebo, zarówno w czasie poda y preparatu, jak i po zaprzestaniu stosowania. Nie wykazano zmniejszenia cz stotliwoêci wyst powania epizodów bólu. Podsumowujàc, suplementacja probiotyku, jako jeden ze sposobów leczenia przewlek ego bólu brzucha u dzieci, wydaje si byç obiecujàcym rozwiàzaniem terapeutycznym. Kilka szczepów probiotycznych oceniono w leczeniu zespo u jelita nadwra liwego, wskazujàc na skutecznoêç podawania wybranych szczepów probiotycznych Kilka szczepów probiotycznych oceniono w leczeniu zespo u jelita dra liwego. W oscy uczeni wykazali skutecznoêç podawania Bifidobacterium bifidum MIMBb75 w leczeniu zespo u jelita dra liwego (badanie z randomizacjà, kontrolowane placebo, 122 pacjentów). Efekty dotyczy y oceny skali dolegliwoêci choroby, jak i poszczególnych zg aszanych dolegliwoêci, np. bólu, gazów (63). Podobnie Saccharomyces boulardii poprawia jakoêç ycia i zmniejsza dolegliwo- Êci w badaniu z randomizacjà u 67 pacjentów z zespo em jelita nadwra liwego (64). Z kolei badanie z randomizacjà przeprowadzone u 141 dzieci z zespo em jelita nadwra liwego wykaza o skutecznoêç szczepu probiotycznego LGG w postaci zmniejszenia cz stoêci i nasilenia bólów brzucha (65). Podobnie skuteczny w agodzeniu objawów chorobowych i poprawiajàcy jakoêç ycia u dzieci z zespo em jelita nadwra liwego okaza si preparat VSL#3, b dàcy kombinacjà 8 szczepów probiotycznych (66). Z kolei zastosowanie mleka fermentowanego zawierajàcego 3 szczepy probiotyczne (Lactobacillus paracasei ssp. paracasei F19, Lactobacillus acidophilus La5 i Bifidobacterium lactis Bb12) u pacjentów z zespo em jelita nadwra liwego nie przynios o widocznego efektu (67). WczeÊniejszy systematyczny przeglàd piêmiennictwa Moayyedi i wsp. (68) równie wskazywa na skutecznoêç probiotyków, jednak heterogennoêç badaƒ i stosowanych szczepów probiotycznych uniemo liwia a dobre podsumowanie badaƒ. Potwierdzono skutecznoêç dwóch preparatów probiotycznych w zapobieganiu nawrotom wrzodziejàcego zapalenia jelita grubego szczepu E. coli Nissle i preparatu VSL#3 Wrzodziejàce zapalenie jelita grubego (WZJG), zaliczane do grupy nieswoistych zapaleƒ jelit, jest przewlek ym procesem zapalnym b ony Êluzowej odbytu i/lub jelita grubego, o nieustalonej dotychczas etiologii. G ówne objawy choroby to: bóle brzucha, przewlek e zaparcie lub biegunki, wyst powanie krwi w stolcu i utrata masy cia a. Ostatnie badania dowodzà skutecznoêci nowego podejêcia terapeutycznego, tj. przywrócenia równowagi biologicznej w Êwietle jelita w oparciu o stosowanie probiotyków (69). W przeglàdzie piêmiennictwa wskazano na skutecznoêç dwóch preparatów probiotycznych w zapobieganiu nawrotom wrzodziejàcego zapalenia jelita grubego szczepu Escherichia coli Nissle i preparatu VSL#3, sugeruje si te skutecznoêç probiotyków w indukcji remisji (70). Efekty kliniczne wiàzane sà z mechanizmem dzia ania probiotyków w WZJG: interferencjà z patogenami zapobieganiem zaka eniom jelitowym: hamowanie rozwoju patogennych mikroorganizmów poprzez wytwarzanie kwasów organicznych, nadtlenku wodoru, bakteriocyn, kompetytywne hamowanie adhezji do nab onka jelitowego innych drobnoustrojów, g ównie patogennych, oraz wykorzystywanie sk adników pokarmowych niezb dnych do wzrostu i rozwoju innych drobnoustrojów patogennych; indukcjà wytwarzania Êluzu i zmianà jego konsystencji: wzrost gruboêci warstwy Êluzowej, co chroni przed bakteriami inwazyjnymi oraz zmniejsza ich adhezj do nab onka jelitowego; immunomodulacjà, immunostymulacjà: wzmacnianie fagocytozy, zwi kszanie aktywnoêci makrofagów i limfocytów, zwi kszanie syntezy i aktywnoêci przeciwcia klasy siga w przewodzie pokarmowym, promowanie ró nicowania si i rozwoju linii komórek Th1 i przywracanie równowagi mi dzy Th1 i Th2, produkcja substancji cytoprotekcyjnych i peptydów czynnoêciowych probiotyki zmieniajà system immunologiczny b ony Êluzowej jelit, czyniàc go mniej prozapalnym, a bardziej przeciwzapalnym. Ten ostatni mechanizm wydaje si odgrywaç najistotniejszà rol w leczeniu WZJG. Dzia ajàc poprzez jeden w wy ej wymienionych mechanizmów, probiotyki wp ywajà na immunomodulacj oraz zachowywanie prawid owej flory fizjologicznej jelita. Badania kliniczne z randomizacjà dowodzà skutecznoêci dwóch omawianych preparatów probiotycznych w zapobieganiu nawrotom wrzodziejàcego zapalenia jelita grubego, natomiast brakuje przekonujàcych dowodów na indukcj remisji. Pierwszy preparat Escherichia coli Nissle, nale àcy do niepatogennego szczepu Escherichia coli, wykaza skutecznoêç w podtrzymaniu remisji pacjentów z WZJG przez co najmniej 1 rok. W 3 badaniach (n = 567), do których zakwalifikowano chorych na WZJG w stanie remisji uzyskanej farmakologicznie, podawanie przewlek e Escherichia coli Nissle zapobiega nawrotom choroby równie skutecznie jak mesalazyna (71). Dodatkowo, w ostatnio opublikowanym badaniu oceniano rezultat stosowania Escherichia coli Nissle w formie wlewek u chorych z zaj tym koƒcowym odcinkiem jelita grubego (72). Badanie obejmowa o 90 pacjentów, by o kontrolowane placebo. Wyniki nie by y jednoznaczne u ywajàc analizy per-protocol (porównu- 8 Numer specjalny, marzec 2012

9 jàc grupy pacjentów, którzy zakoƒczyli badanie), wykazano skutecznoêç Escherichia coli Nissle. Jednak e nie stwierdzono statystycznej ró nicy w grupach pacjentów, którzy rozpocz li badanie (analiza ITT). Konieczne sà zatem dalsze badania oceniajàce skutecznoêç tego preparatu prowadzone na du ych grupach pacjentów. Drugi preparat, VSL#3, b dàcy kombinacjà 8 probiotyków: B. breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. casei, L. delbrueckii ssp. bulgaricus, L. plantarum oraz S. salivarius ssp. themophilus, w badaniu obserwacyjnym wykaza skutecznoêç w indukcji remisji u chorych z WZJG, jednak badanie to nie dostarczy o przekonujàcych dowodów (73). Mimo braku du ych badaƒ klinicznych potwierdzajàcych skutecznoêç mieszaniny probiotyków w podtrzymaniu remisji, dost pne wyniki z ma ych badaƒ wskazujà na skutecznoêç preparatu VSL#3 jako dodatkowego leku do terapii konwencjonalnej, w podtrzymaniu remisji na okres ponad 24 tygodni (74). Wykazano te skutecznoêç zastosowania VSL#3 w profilaktyce i leczeniu u doros ych pacjentów z WZJG po totalnej proktolektomii z wytworzeniem jelitowego zbiornika na ka (75). Wymienione powy ej badania oceniajàce dzia anie preparatu VSL#3 nie stanowià jednak dostatecznej podstawy do rutynowego stosowania jako dodatkowej metody leczenia pacjentów z WZJG. Konieczne sà badania na wi kszej grupie chorych, które ocenià i potwierdzà efekt dzia ania preparatu w trakcie indukcji remisji, jak i jej podtrzymaniu. Podsumowanie badaƒ nad probiotykami w leczeniu zaparcia stolca nie pozwala na sformu owanie zaleceƒ rutynowego stosowania probiotyków w tym wskazaniu, chocia pojedyncze szczepy wykazywa y efekty kliniczne w badaniach z randomizacjà Dotychczas przeprowadzono 6 badaƒ (3 wêród dzieci), z randomizacjà i grupà kontrolnà, oceniajàcych skutecznoêç stosowania probiotyków w leczeniu zaparcia czynnoêciowego. W badaniach w populacji osób doros ych zaparcie by o zdefiniowane jako oddawanie < 2 (lub 3) stolców w ciàgu tygodnia. SkutecznoÊç zastosowanych probiotyków zaobserwowano we wszystkich trzech badaniach: (1) w grupie osób od 18. do 60. r.. po podaniu Escherichia coli Nissle 1917 w dawce 25 x 10 9 CFU przez 4 tygodnie (76), (2) w grupie osób od 18. do 70. r.., która otrzymywa a napój zawierajàcy Lactobacillus casei Shirota w dawce 6,5 x 10 9 CFU przez 4 tygodnie (77), (3) w grupie kobiet w wieku lat, która otrzymywa a jogurt zawierajàcy Bifidobacterium lactis DN w dawce 1,25 x CFU przez 2 tygodnie (78). W badaniach przeprowadzonych wêród dzieci zaparcie okreêlono jako oddawanie < 3 stolców w ciàgu tygodnia. SkutecznoÊç stosowania probiotyku obserwowano w dwóch badaniach: (1) w grupie dzieci poni ej 10. r.., które otrzymywa y Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 w dawce 8x10 8 CFU przez 4 tygodnie (79), oraz (2) wêród dzieci w wieku 3 16 lat, którym podawano jogurt (znajdowa y si w nim Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus i Streptococcus thermophilus w dawce przynajmniej 1,2 x 10 9 CFU) zawierajàcy dodatkowo Bifidobacterium lactis DN w dawce 6 x 10 9 CFU 2 x dziennie przez 3 tygodnie (80). Brak skutecznoêci obserwowano w badaniu u dzieci w wieku 2 16 lat, u których zastosowano laktuloz i Lactobacillus rhamnosus GG w dawce 2 x 10 9 CFU przez 12 tygodni Numer specjalny, marzec 2012 (81). Ze wzgl du na metodologiczne niedoskona oêci przedstawianych badaƒ, m.in. w ró nym stopniu stosowane leczenie dodatkowe w postaci leków doustnych i doodbytniczych, a tak e ze wzgl du na niehomogennoêç badaƒ (pacjenci w ró nym wieku, ró ne punkty koƒcowe, ka dy szczep probiotyczny oceniany w pojedynczym badaniu), wydaje si, e rutynowe polecanie stosowania któregokolwiek z probiotyków w leczeniu zaparcia czynnoêciowego jest nieuzasadnione. Probiotyków nie powinno podawaç si w ostrym zapaleniu trzustki Zaka enie w przebiegu ostrego zapalenia trzustki (OZT) jest bardzo powa nym powik aniem zwi kszajàcym ÊmiertelnoÊç. Dlatego obiecujàcym rozwiàzaniem wydawa o si stosowanie probiotyków w celu prewencji. W 2008 r. Besselink i wsp. opublikowali wyniki badania PROPATRIA (82). By o to badanie wielooêrodkowe, z randomizacjà i kontrolowane placebo. Obejmowa o 296 pacjentów z rozpoznanym ostrym zapaleniem trzustki, którzy podczas 28 dni terapii otrzymywali preparat probiotyczny (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum i Bifidobacterium lactis w ca kowitej dawce ) lub placebo przez sond dojelitowà. Nie stwierdzono ró nic w cz stoêci wyst powania infekcji w przebiegu OZT mi dzy grupami otrzymujàcymi preparat badany i placebo. Stwierdzono jednak znaczàco wy sze ryzyko ÊmiertelnoÊci w grupie otrzymujàcej probiotyk ni w grupie z placebo. Stwierdzono, e podawanie probiotyków chorym na OZT jest niewskazane. Zaskakujàce i niepokojàce wyniki tego badania spowodowa y zmian sposobu postrzegania probiotyków nie tylko w terapii OZT, ale równie w zastosowaniu ich w grupie ci ko chorych (critically ill patients). Zwrócono uwag na koniecznoêç ulepszenia kontroli bezpieczeƒstwa stosowania probiotyku podczas badania (83). Warto wspomnieç, e metodologia badania PROPATRIA oraz analiza wyników wzbudzi y wiele kontrowersji, które zosta y opublikowane (84,85). G ównym zastrze eniem do metodyki badania by o podawanie bardzo wysokich dawek probiotyku przez sond dojelitowà, co mo e t umaczyç wystàpienie powik aƒ. Podsumowanie Probiotyki potencjalnie mogà znaleêç bardzo szerokie zastosowanie w leczeniu chorób przewodu pokarmowego. Jak dotàd, najlepiej udokumentowane wydaje si byç leczenie i zapobieganie ostrej biegunce infekcyjnej. Obiecujàce jest te leczenie niektórych czynnoêciowych chorób przewodu pokarmowego, ale wymaga to dalszych badaƒ potwierdzajàcych wst pne wyniki. Probiotyki bezpiecznie mogà byç stosowane u wczeêniaków i wykazujà du à skutecznoêç w zapobieganiu martwiczemu zapaleniu jelit. Nale y jednak podkreêliç, e ka de zastosowanie kliniczne probiotyku wymaga dobrania odpowiedniego szczepu probiotycznego, którego skutecznoêç zosta a udowodniona. Ponadto, koƒcowy wynik leczenia uwarunkowany jest podaniem odpowiedniej dawki probiotyku, systematyczno- Êcià stosowania preparatu, czasem leczenia. Du e znaczenie ma tak e sposób, w jaki producent zabezpiecza bakterie probiotyczne przed utratà ich ywotnoêci w trakcie 9

10 przechowywania oraz pasa u przez przewód pokarmowy. PiÊmiennictwo: 1. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. London, Ontario, Canada, April 30 and May 1, Oelschlaeger T.A.: Mechanism of probiotic actions a review. Intern J Med Microbiol 2010, 300: Prakash S., Tomaro-Duchesneau C., Saha S., Cantor A.: The gut microbiota and human health with an emphasis on the use of microencapsulated bacterial cells. J Biomed Biotechnol 2011, 2011: Islam M.A., Yun C.H., Choi Y.J., Cho C.S.: Microencapsulation of live probiotic bacteria. J Microbiol Biotechnol 2010, 20 (10): Ch varri M., Marañón I., Ares R. i wsp.: Microencapsulation of a probiotic and prebiotic in alginate-chitosan capsules improves survival in simulated gastro-intestinal conditions. Int J Food Microbiol 2010, 142 (1 2): Lee J.S., Cha D.S., Park H.J.: Survival of freeze-dried Lactobacillus bulgaricus KFRI 673 in chitosan-coated calcium alginate microparticles. J Agric Food Chem 2004, 52 (24): Iyer C., Phillips M., Kailasapathy K.: Release studies of Lactobacillus casei strain Shirota from chitosan-coated alginate-starch microcapsules in ex vivo porcine gastrointestinal contents. Lett Appl Microbiol 2005, 41 (6): Ding W.K., Shah N.P.: An improved method of microencapsulation of probiotic bacteria for their stability in acidic and bile conditions during storage. J Food Sci 2009, 74 (2): M Afkhami F., Ouyang W., Chen H. i wsp.: Impact of orally administered microcapsules on gastrointestinal microbial flora: in vitro investigation using computer controlled dynamic human gastrointestinal model. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 2007, 35 (4): Gadewar S., Fasano A.: Current concepts in the evaluation, diagnosis and management of acute infectious diarrhea. Curr Opin Pharmacol 2005, 5 (6): Szajewska H., Mrukowicz J.Z.: Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhoea in infants and children, a systematic review of published randomized, double-blind, placebo controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001, 33, Suppl 2: Van Niel C.W., Feudtner C., Garrison M.M., Christakis D.A.: Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhoea in children: a meta-analysis. Pediatrics 2002, 109 (4): Szajewska H., Skórka A., Ruszczyƒski M., Gieruszczak-Bia ek D.: Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25 (8): Chmielewska A., Ruszczyƒski M., Szajewska H.: Lactobacillus reuteri strain ATCC for the treatment of acute infectious diarrhoea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Metaanalysis 2008, 10: Szajewska H., Skórka A., Dylag M.: Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: Szajewska H., Skórka A.: Saccharomyces boulardii for treating acute gastroenteritis in children: updated meta-analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2009, 30: Allen S.J., Martinez E.G., Gregorio G.V. i wsp.: Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010 Nov 10, (11): CD Berrington J.E., Hearn R.I., Bythell M. i wsp.: Deaths in Preterm Infants: Changing Pathology Over 2 Decades. J Pediatr 2011 Aug 23. [Epub ahead of print]. 19. Hunter C.J., Upperman J.S., Ford H.R., Camerini V.: Understanding the susceptibility of the premature infant to necrotizing enterocolitis (NEC). Pediatr Res 2008 Feb, 63 (2): Sodhi C., Richardson W., Gribar S., Hackam D.J.: The development of animal models for the study of necrotizing enterocolitis. Dis Model Mech 2008, 1 (2 3): Mihatsch W.A., Braegger C.P., Decsi T. i wsp.: Critical systematic review of the level of evidence for routine use of probiotics for reduction of mortality and prevention of necrotizing enterocolitis and sepsis in preterm infants. Clin Nutr 2011 Oct 11. [Epub ahead of print]. 22. Dai D., Walker W.A.: Protective nutrients and bacterial colonization in the immature human gut. Adv Pediatr 1999, 46: Bin-Nun A., Bromiker R., Wilschanski M. i wsp.: Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Pediatr 2005, 147: Lin H.C., Su B.H., Chen A.C.: Probiotics may reduce risk of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005, 115: Deshpande G., Rao S., Patole S.: Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birth weight: a systemic review of randomized controlled trials. Lancet 2007, 369: Deshpande G., Rao S., Patole S., Bulsara M.: Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics 2010, 125: Rauws E.A., Tytgat G.N.: Cure of duodenal ulcer associated with eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1990, 335: Go M.F.: Review article: natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16 (Suppl 1): Malfertheiner P., Megraud F., OíMorain C. i wsp.: Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007, 56: Adamsson I., Nord C.E., Lundquist P. i wsp.: Comparative effects of omeprazole, amoxycillin, plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients. J Antimicrob Chemother 1999, 44: Graham D.Y., Fischbach L.: Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010, 59: Aiba Y., Suzuki N., Kabir A.M. i wsp.: Lactic acid-mediated suppression of Helicobacter pylori by the oral administration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a gnotobiotic murine model. Am J Gastroenterol 1998, 93: Pinchuk I.V., Bressollier P., Verneuil B. i wsp.: In vitro anti-helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus subtilis 3 is due to secretion of antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: Tong J.L., Ran Z.H., Shen J. i wsp.: Metaanalysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and side effects during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: Szajewska H., Horvath A., Piwowarczyk A.: Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther 2010 Nov, 32: Doron S.I., Hibberd P.L., Gorbach S.L.: Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol 2008, 42: S58 S Turck D., Bernet J.P., Marx J. i wsp.: Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003, 37: McFarland L.V.: Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006, 101: Wenus C., Goll R., Loken E.B. i wsp.: Prevention of antibiotic-associated diarrhoea by a fermented probiotic milk drink. Eur J Clin Nutr [Epub ahead of print, 14 March 2007]. 40. Vanderhoof J.A., Whitney D.B., Antonson D.L. i wsp.: Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999, 135: Arvola T., Laiho K., Torkkeli S. i wsp.: Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics 1999, 104: e Szajewska H., Kotowska M., Mrukowicz J.Z. i wsp.: Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr 2001, 138: Thomas M.R., Litin S.C., Osmon D.R. i wsp.: Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2001, 76: Armuzzi A., Cremonini F., Ojetti V. i wsp.: Effect of Lactobacillus GG supplementation on antibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: a pilot study. Digestion 2001, 63: Cremonini F., Di Caro S., Covino M. i wsp.: Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002, 97: World Health Organization, Department of Communicable Disease, Surveillance and Response: Prevention of Hospital-acquired Infections. Geneva, Switzerland: World Health Organization, Publication WHO/ CDS/CSR/EPH/ Ford-Jones E.L., Mindorff C.M., Gold R., Petric M.: The incidence of viral-associated diarrhea after admission to a pediatric hospital. Am J Epidemiol 1990, 131: Posfay-Barbe K.M., Zerr D.M., Pittet D.: Infection control in pediatrics. Lancet Infect Dis 2008, 8 (1): Wolvers D., Antoine J.M., Myllyluoma E. i wsp.: Guidance for substantiating evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of infections by probiotics. J Nutr 2010, 140: 698S 712S. 50. Saavedra J., Bauman N.A., Oung I. i wsp.: Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet 1994, 344: Hojsak I., Abdoviç S., Szajewska H. i wsp.: Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics 2010, 125: e Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders. romecriteria.org, Savino F.: Focus on infantile colic. Acta Paediatr 2007, 96 (9): Gupta S.K.: Is colic a gastrointestinal disorder? Curr Opin Pediatr 2002, 14 (5): Savino F., Cresi F., Pautasso S. i wsp.: Intestinal microflora in breastfed colicky and non-colicky infants. Acta Paediatr 2004, 93 (6): Savino F., Cordisco L., Tarasco V. i wsp.: Molecular identification of coliform bacteria from colicky breastfed infants. Acta Paediatr 2009, 98 (10): Rhoads J.M., Fatheree N.Y., Norori J. i wsp.: Altered fecal microflora and increased fecal calprotectin in infants with colic. J Pediatr 2009, 155 (6): 823.e1 828.e Savino F., Pelle E., Palumeri E. i wsp.: Lactobacillus reuteri (American type culture collection strain ) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics 2007, 119 (1): e Savino F., Cordisco L., Tarasco V. i wsp.: Lactobacillus reuteri DSM in infantile colic: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2010, 126: e Nobaek S., Johansson M.-L., Molin G. i wsp.: Alteration of intestinal microflora is associated with reduction in abdominal bloating and pain in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000, 95: Horvath A., Dziechciarz P., Szajewska H.: Meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG for abdominal pain-related functional gastrointestinal disorders in childhood. Aliment Pharmacol Ther 2011 Jun, 33 (12): Romano C., Ferrau V., Cavataio F. i wsp.: Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). J Paediatr Child Health 2010 Jul 8. [Epub ahead of print]. 63. Guglielmetti S., Mora D., Gschwender M., Popp K.: Randomised clinical trial: Bifidobacterium bifidum MIMBb75 significantly alleviates irritable bowel syndrome and improves quality of life a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2011 May, 33 (10): Choi C.H., Jo S.Y., Park H.J. i wsp.: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multicenter Trial of Saccharomyces boulardii in Irritable Bowel Syndrome: Effect on Quality of Life. J Clin Gastroenterol 2011 Feb 4. [Epub ahead of print]. 65. Francavilla R., Miniello V., Magistá A.M. i wsp.: A randomized controlled trial of Lactobacillus GG in children with functional abdominal pain. Pediatrics 2010 Dec, 126 (6): e Guandalini S., Magazzù G., Chiaro A. i wsp.: VSL#3 improves symptoms in children with irritable bowel syndrome: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010 Jul, 51 (1): Numer specjalny, marzec 2012

11 67. Simrén M., Ohman L., Olsson J. i wsp.: Clinical trial: the effects of a fermented milk containing three probiotic bacteria in patients with irritable bowel syndrome a randomized, double-blind, controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2010 Jan 15, 31 (2): Moayyedi P., Ford A.C., Talley N.J. i wsp.: The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut 2010 Mar, 59 (3): Matthes H., Krummenerl T., Giensch M. i wsp.: Clinical trial: probiotic treatment of acute distal ulcerative colitis with rectally administered Escherichia coli Nissle 1917 (EcN). BMC Complement Altern Med 2010, 10: Fedorak R.N.: Probiotics in the management of ulcerative colitis. Gastroenterol Hepatol (NY) 2010 Nov, 6 (11): Rembacken B.J., Snelling A.M., Hawkey P.M. i wsp.: Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 1999, 354: Matthes H., Krummenerl T., Giensch M. i wsp.: Clinical trial: probiotic treatment of acute distal ulcerative colitis with rectally administered Escherichia coli Nissle BMC Complement Altern Med 2010 Apr 15, 10: Bibiloni R., Fedorak R.N., Tannock G.W. i wsp.: VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2005, 100: Miele E., Pascarella F., Giannetti E. i wsp.: Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2009 Feb, 104 (2): Gionchetti P., Rizzello F., Helwig U. i wsp.: Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003 May, 124 (5): Möllenbrink M., Bruckschen E.: Treatment of chronic constipation with physiologic Escherichia coli bacteria. Results of a clinical study of the effectiveness and tolerance of microbiological therapy with the E. coli Nissle 1917 strain (Mutaflor). Med Klin (Munich) 1994, 89: Koebnick C., Wagner I., Leitzmann P. i wsp.: Probiotic beverage containing Lactobacillus casei Shirota improves gastrointestinal symptoms in patients with chronic constipation. Can J Gastroenterol 2003, 17: Yang Y.X., He M., Hu G. i wsp.: Effect of a fermented milk containing Bifidobacterium lactis DN on Chinese constipated women. World J Gastroenterol 2008, 14: Bu L.N., Chang M.H., Ni Y.H. i wsp.: Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 in children with chronic constipation. Pediatr Int 2007, 49: Tabbers M.M., Chmielewska A., Roseboom M.G. i wsp.: Fermented milk containing Bifidobacterium lactis DN in childhood constipation: a randomized, double-blind, controlled trial. Pediatrics 2011, 127: e Banaszkiewicz A., Szajewska H.: Ineffectiveness of Lactobacillus GG as an adjunct to lactulose for the treatment of constipation in children: a double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Pediatr 2005, 146: Besselink M.G., van Santvoort H.C., Buskens E. i wsp.: Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008 Feb 23, 371 (9613): Morrow L.E., Gogineni V., Malesker M.A.: Synbiotics and probiotics in the critically ill after the PROPATRIA trial. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2012 Mar, 15 (2): Sheldon T.: Dutch trial of probiotics in acute pancreatitis is to be investigated after deaths. BMJ 2008, 336: Sheldon T.: Dutch probiotics study is criticized for its design, approval, and conduct. Rada Naukowa Przewodniczàcy: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Prof. dr hab. n. med. Witold Bartnik Prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski Prof. dr hab. Lidia Brydak Prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan Prof. dr hab. n. med. Anna Cz onkowska Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Janczewski Prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz Prof. dr hab. n. med. Tadeusz K cik Prof. dr hab. n. med. Ida Kinalska Prof. dr hab. n. med. Jan Kochanowski Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna Prof. dr hab. n. med. Ryszard Kurzawa Prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz Prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski Prof. dr hab. n. med. Rafa Pawliczak Prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko Prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska Redakcja Redaktor naczelny: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Dyrektor ds. publikacji: Barbara Milczarek, tel Sekretarz redakcji: Anna Bogdaƒska, tel Sk ad i amanie: Teresa Olszewska, tel Numer specjalny, marzec 2012 Wydawca WARSAW VOICE S. A. Prezes: Andrzej Jonas Dyrektor Generalny: Juliusz K osowski Dyrektor ds. produkcji: Stanis aw Mazur Adres redakcji: ul. Ksi cia Janusza 64, Warszawa tel , fax , terapia@warsawvoice.pl Kolporta i prenumerata: Anna Mazurek, tel distribution@warsawvoice.pl Og oszenia: tel , Druk Drukarnia Print, ul. O ówkowa 6, Pruszków ISSN Redakcja nie ponosi odpowiedzialnoêci za treêç og oszeƒ. Wszystkie prawa zastrze one 11

12