(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/42 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/06 (06.01) A61P 31/12 (06.01) A61P 31/14 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: ZASTOSOWANIE IMATINIBU DO LECZENIA ZABURZEŃ CZYNNOŚCI WĄTROBY I INFEKCJI WIRUSOWYCH () Pierwszeństwo: US 7673 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/07 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/04 (73) Uprawniony z patentu: Bioniche Life Sciences Inc., Belleville, CA (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 PHILLIPPE RIVIERE, Saint Martin de Laye, FR MARC RIVIERE, Saint Lambert, CA STÉPHANIE READER, Ste-Julie, CA (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Joanna Bocheńska Al. Niepodległości 222 kl. A lok Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 ZASTOSOWANIE IMATINIBU DO LECZENIA ZABURZEŃ CZYNNOŚCI WĄTROBY I INFEKCJI WIRUSOWYCH Przedmiot wynalazku [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie imatinibu do leczenia wirusowego zapalenia wątroby. 1 2 Dziedzina wynalazku [0002] Od czasu odkrycia w roku 1989 wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus, HCV) okazał się główną przyczyną większości przypadków zapaleń wątroby związanych z transfuzjami i sporadycznych zapaleń wątroby typu innego niż typ A i B (Heim i in., 1999, Dore i in., 03). HCV stanowi przyczynę większości schorzeń chronicznych na świecie. Szacunkowo 170 milionów osób jest zarażonych HCV na całym świecie. Infekcja jest zazwyczaj uporczywa, a po upływie okresu bez symptomów, który może trwać latami, u wielu pacjentów rozwija się przewlekłe schorzenie wątroby, włączające marskość wątroby i raka wewnątrzkomórkowego. [0003] Rozmiary epidemii HCV i ograniczona skuteczność obecnych sposobów leczenia, opierających się na zastosowaniu interferonu alfa (INF-alfa), zapoczątkowały intensywne badania ukierunkowane na opracowanie środków przeciwwirusowych, które byłyby zarówno lepiej tolerowane, jak i skuteczniejsze. Najszerzej ugruntowana strategia szukania nowych leków przeciw HCV koncentruje się na identyfikacji inhibitorów zasadniczych enzymów HCV o niskim ciężarze cząsteczkowym. [0004] Obecnie leczenie infekcji HCV włącza kombinacje IFN i rybawiryny (Moll i Kohlbrenner, 03). Chociaż reżimy oparte na IFN są w stanie leczyć, nie są one skuteczne przeciw kluczowym genotypom wirusowym, są źle tolerowane i bardzo kosztowne. Opracowanie szczepionki utrudnia brak systemów propagacji in vitro dla HCV i wysokie genetyczne zróżnicowanie tego wirusa z pojedynczym łańcuchem RNA. Zidentyfikowano szereg istotnych celów wirusowych dla opracowania leku przeciw HCV, mianowicie: i) obróbka białka wirusowego przez proteazy specyficzne dla tego wirusa; ii) replikacja wirusowego

3 2 1 2 RNA z użyciem helikazy NS3; iii) wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA NSB; oraz wirusowe czynniki regulatorowe, takie jak wewnętrzne miejsce wejścia rybosomalnego (internal ribosomal entry site) (Moll i Kohlbrenner, 03). Obecne postępy w zrozumieniu cyklu replikacyjnego HCV i określenie struktury krystalicznej szeregu enzymów kodowanych przez wirusy poprawiły perspektywy opracowania nowych sposobów leczenia. Większość programów odkrycia leków skupiła się na proteazach i polimerazach, a związki pozycjonujące (targeting) obydwa enzymy wkroczyły w fazę opracowania klinicznego. Jednak nie ma znanego sposobu leczenia chronicznych schorzeń wirusowych takich jak HCV. Publikacja WO 0/06690 ujawnia leczenie imatinibem pacjentów z diagnozą zwłóknienia wątroby lub z objawami zwłóknienia wątroby. Publikacja Heamotologica, tom 87, nr 11, 02, strony (Silini i in.) ujawnia leczenie pacjenta z nowotworami hematologicznymi oraz infekcją wirusem zapalenia wątroby typu C za pomocą mesylanu imatinibu w połączeniu z interferonem. Leczenie imatinibem było jednak tylko częścią specyficznego leczenia schorzenia hematologicznego. Ponadto American Society of Hematology, tom 0, nr 11, 02, strony 99B-0B (Copland i in.) ujawnia leczenie imatinibem pacjenta cierpiącego na nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego i wirusowe zapalenie wątroby typu C. Dokument ten jednak nie zawiera innych informacji niż te, że imatinib może być stosowany do leczenia nowotworów. [000] Celem wynalazku jest pokonanie uprzednich niedogodności w dziedzinie. [0006] Powyższy cel wynalazku został osiągnięty przez połączenie cech zastrzeżonych w zastrzeżeniach niezależnych wynalazku, a zastrzeżenia zależne ujawniają ponadto korzystne sposoby wykonania wynalazku. Podsumowanie wynalazku [0007] Pierwszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia lub zapobiegania wirusowym schorzeniom wątroby. [0008] Drugim przedmiotem wynalazku jest zastosowanie imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do hamowania replikacji wirusa zapalenia wątroby, jego transmisji lub obydwu tych procesów.

4 3 [0009] Trzecim przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia pacjenta zakażonego wirusem zapalenia wątroby obejmujący podawanie skutecznej leczniczo ilości imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [00] W przykładzie wykonania wynalazku wirusem zapalenia wątroby jest HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, wirus zapalenia wątroby typu innego niż typ A i E (NANE), HGV, TTV lub SENV. Krótki opis figur [0011] Te i inne cechy wynalazku zostaną ujawnione w dalszym opisie, w którym znajdują się odniesienia do załączonego rysunku, na którym fig. 1 jest wykresem liniowym ilustrującym wpływ leczenia mesylanem imatinibu na poziom aminotransferazy asparaginianowej (TGO) i aminotransferazy alaninowej (TGP) u pacjenta lub podmiotu. 1 2 Szczegółowy opis wynalazku [0012] Imatinib (4-[(4-metylo-1-piperazynylo) metylo]-n-[4- metylo-3-[[4- (3-pirydynylo)-2-pirymidynylo] amino]fenylo]benzamid) i jego pochodna metanosulfonianowa, mesylan imatinibu (uprzednio znany jako STI71; dostępny w handlu jako Gleevec w Stanach Zjednoczonych i Glivec w Europie), są inhibitorami białkowej kinazy tyrozynowej, selektywnymi dla kinazy tyrozynowej Bcr-Abl. Imatinib jest również selektywnym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej c-kit i jest równie skuteczny w przypadku aktywności enzymu typu dzikiego, jak i konstytutywnego (Radford IR, 02). Receptor kinazy tyrozynowej Kit ulega ekspresji praktycznie we wszystkich nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), a mutacja gain-of- function kinazy ckit istnieje w większości GIST-ów (Kitamura i in., 03). GIST jest najpowszechniejszym nowotworem mezenchymatycznym układu pokarmowego człowieka. Imatinib okazał się niezwykle skuteczny dla uprzednio intensywnie leczonych pacjentów z zaawansowanym GIST. Obecnie bada się zastosowanie imatinibu do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (CML), ostrej białaczki szpikowej (AML), ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), zespołu mielodysplastycznego (MDS), raka jajnika, raka prostaty, mięsaka tkanek miękkich oraz glejaka złośliwego (Rejestr Leków Novartis, Zapis dla Gleevec, T04-, , styczeń 04).

5 4 1 2 [0013] Jednakże wykazano, że imatinib wykazuje działania uboczne, powodujące toksyczność wątrobową, o czym świadczą podwyższone aktywności enzymów wątroby (aminotransferazay, fosfatazy alkaliczne). W badaniach klinicznych przeprowadzonych przez Novartis toksyczność wątrobowa, charakteryzująca się silnym podniesieniem aminotransferaza lub bilirubiny, wystąpiła u 3 do 12 % pacjentów, co prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Niepożądane reakcje 3 stopnia lub powyżej wystąpiły u 21,1 % pacjentów z GIST, leczonych przy użyciu 400 mg do 600 mg imatinibu. Silną toksyczność wątrobową obserwowano u niektórych pacjentów z CML (James i in., Leukemia, maj 03 ; 17() 978-9). James i in. opisali dwa przypadki zapalenia wątroby, które wystąpiły podczas leczenia CML przy użyciu mesylanu imatinibu. W obydwu przypadkach poziom aminotransferazy był silnie podniesiony. W jednym przypadku badanie histologiczne wykazało zmiany, które wydawały się być spowodowane przez wirusowe zapalenie wątroby. Po przerwaniu leczenia zbadano próbki wątroby na obecność wirusów takich, jak wirus zapalenia wątroby typu A, B i C, jak również CMV, EBV oraz wirus opryszczki. Wyniki były negatywne. W obydwu przypadkach poziom aminotransferaz powrócił do normy po przerwaniu leczenia. [0014] Niniejszy wynalazek wskazuje niespodziewanie, że imatinib, a w szczególności jego pochodna metanosulfonianowa, mesylan imatinibu, jest skuteczny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby, a szczególnie zapalenia wątroby typu C. Leczenie przy użyciu imatinibu jest skuteczne w łagodzeniu wirusowego zapalenia wątroby dzięki na przykład zmniejszaniu poziomu enzymów wątroby, utrzymywaniu lub zmniejszaniu wiremii, utrzymywaniu lub zmniejszaniu wiremii RNA, utrzymywaniu lub zmniejszaniu HCV (E1A-2), lub ich połączeń. Niniejszy wynalazek wykazał w szczególności, że przez podawanie imatinibu człowiekowi ze zdiagnozowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu C można obniżyć w wątrobie poziom enzymu aminotransferazy do prawie normalnych wartości. Ponadto, niniejszy wynalazek wykazał, że podawanie imatinibu człowiekowi zdiagnozowanemu na wirusowe zapalenie wątroby prowadzi do wyraźnej poprawy jakości życia tego człowieka. [001] Chociaż wynalazek nie jest ograniczony do konkretnego mechanizmu działania czy powiązania z teorią, uważa się, że właściwości przeciwwirusowe imatinibu mogą częściowo być wynikiem jego zdolności do

6 1 2 hamowania replikacji i transmisji wirusowej. Wiadomo, że komórkowe szlaki transdukcji sygnałów odgrywają rolę w zakażeniu wirusowym i że procesy fosforylacji komórkowej podczas zakażenia wirusowego są niezbędne dla skutecznej replikacji wirusa i jego namnażania się (Muthumani i in., 04). Jednak nie wiadomo, które konkretne komórkowe szlaki sygnałowe są kluczowe dla replikacji wirusowej. [0016] Zbadano liczne szlaki sygnalizacyjne w powiązaniu z replikacją wirusową. Na przykład Hirasawa i in. zbadali rolę kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (mitogen-actived protein kinases, MAPKs) w regulacji wirusa encefalopatii sercowej (encephalomyocarditis virus, EMC) (Hirasawa i in., 03, J.Virol. 77, str ). MAPK jest rodziną kinaz serynowo-treoninowych, które ulegają aktywacji za pośrednictwem receptorowych kinaz tyrozynowych i które stanowią centralny składnik szlaków przekazywania sygnałów związanych z regulacja proliferacji komórek. Hirasawa i in. zbadali fosforylację MAPK w komórkach linii L929 zarażonych wirusem EMC, włączając kinazy takie, jak kinaza ERK1/2 (extracellular signal- regulated kinase), kinaza p38 MAPK oraz kinaza SAPK\JNK (stress-activated protein kinase 1\c-jun NH2-terminal kinase)(hirasawa i in., 03). Stwierdzili oni, że podczas infekcji wirusowej kinazy p38 MAPK and SAPK-JNK ulegały aktywacji, natomiast kinaza ERK1\2 nie. Hirasawa i in. zbadali również wpływ tych kinaz na replikację wirusa EMC w komórkach linii L929 stosując selektywne inhibitory kinazy tyrozynowej, w tym genisteinę i herbimycynę A. Stwierdzili oni, że inhibitory kinazy tyrozynowej hamują replikację wirusową i że to działanie hamuje przede wszystkim syntezę białka wirusowego. Na podstawie tych obserwacji wyciągnęli oni wniosek, że kinaza p38 MAPK odgrywa zasadniczą rolę w replikacji wirusa EMC, prawdopodobnie w translacji wirusowego RNA (Hirasawa i in., 03). Muthumani i in. również badali aktywność biologiczną inhibitora RWJ6767, hamującego aktywność kinazy białkowej serynowotreoninowej p38 podczas zakażenia wirusem HIV-1. Zahamowanie szlaku kinazy p38 przez inhibitor RWJ6767 skutecznie hamowało replikację wirusa HIV-1 (Muthumani i in., 04, AIDS, 18, pp ). [0017] Ponownie, nie chcąc się wiązać z teorią czy jakimikolwiek ograniczeniami, otrzymane wyniki w odniesieniu do niniejszego wynalazku sugerują, że w replikacji i transmisji wirusa zapalenia wątroby uczestniczy jedno lub więcej białek docelowych, podlegających modulacji przez imatinib. Możliwe, że

7 6 1 2 białkiem docelowym dla imatinibu może być jedna lub więcej receptorowa kinaza tyrozynowa i że hamowanie tych kinaz koreluje ze zmniejszeniem replikacji i transmisji wirusowej. Skuteczność imatinibu w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby może nie ograniczać się do aminotransferaz, może być na przykład częściowo wynikiem zmian w szlakach sygnałowych hepatocytów, które biorą udział w regulacji śmierci komórek i produkcji białek. [0018] Niniejszy wynalazek obejmuje zastosowanie inhibitora receptorowej kinazy tyrozynowej, imatinibu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenia lub zapobiegania wirusowemu zapaleniu wątroby. Przykład wykonania niniejszego wynalazku przewiduje zastosowanie imatinibu do hamowania replikacji, transmisji lub zarówno replikacji, jak i transmisji wirusa zapalenia wątroby. Wynalazek obejmuje zastosowanie inhibitora receptorowej kinazy tyrozynowej, imatinibu, do leczenia wirusowego zapalenia wątroby u pacjentów zwierzęcych, korzystnie ssaków, a najkorzystniej ludzi. [0019] W znaczeniu stosowanym tutaj określenie "imatinib" obejmuje mesylan imatinibu (metanosulfonian 4-[(4-metylo-1- piperazynylo) metylo]- N-[4- metylo-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- pirymidynylo] amino] fenylo]-benzamidu). [00] W znaczeniu stosowanym tutaj określenie "podmiot" używane jest zamiennie z określeniem "pacjent". Żadne z tych określeń nie ogranicza zakresu niniejszego wynalazku. [0021] Niniejszy wynalazek obejmuje ponadto zastosowanie leczenia skojarzonego do leczenia wirusowego zapalenia wątroby, takiego jak na przykład zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Przykładami inhibitorów kinazy tyrozynowej, które można stosować, są inhibitory receptorów nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), takie jak przeciwciała monoklonalne i inhibitory niskocząsteczkowe. Inhibitory EGFR, które można stosować w leczeniu skojarzonym z imatinibem, włączają przeciwciała monoklonalne, takie jak Trastuzumab (Herceptin), IMC-C22 (Cetuximab) i inne (ABX-EGF, EMD 700) oraz inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak ZD1839 (Gefitinib, Iressa), OSI-774 (Erlotinib, Tarceva) i inne (CI-33, GW16). Przeciwciała monoklonalne mogą blokować wiązanie ligandu do domeny pozakomórkowej, podczas gdy niskocząsteczkowe inhibitory mogą wywrzeć wpływ na wewnątrzkomórkowa część receptora, zapobiegając fosforylacji przez kinazę tyrozynową i aktywacji szlaków transdukcji sygnałów.

8 7 1 2 [0022] Niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie imatinibu do leczenia podmiotu lub pacjenta zakażonego wirusem zapalenia wątroby, takim jak na przykład HCV, HAV, HBV, HDV i HEV. W szczególnym sposobie wykonania niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie imatinibu do leczenia podmiotu lub pacjenta zakażonego HCV. W innym sposobie wykonania wynalazek obejmuje zastosowanie imatinibu do leczenia podmiotu lub pacjenta zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu innego niż typ A i E (NANE), nazywane również wirusami podobnymi do wirusa zapalenia wątroby. Nieograniczającymi przykładami wirusów zapalenia wątroby typu innego niż typ A i E lub wirusów podobnych do wirusa zapalenia wątroby są: HGV, wirus TT (TTV) oraz wirus SEN. [0023] Zastosowanie imatinibu u podmiotu zakażonego wirusem zapalenia wątroby, lub leczenie podmiotu zakażonego wirusem zapalenia wątroby imatinibem daje w wyniku poprawę przynajmniej jednego wskaźnika zakażenia wirusowego, stanu schorzenia lub postępu choroby. Zastosowanie imatinibu może spowodować na przykład redukcję wiremii, zahamowanie replikacji wirusowej, zahamowanie transmisji wirusowej, redukcję poziomu jednego lub więcej enzymu wątrobowego, lub produktów związanych z wątrobą jak opisano tutaj, pozytywną zmianę histologiczną wątroby, jak zademonstrowano na przykład przez biopsje, albo ich kombinacje. Ponadto zastosowanie imitinibu może spowodować poprawę jakościową, na przykład poprawę ogólnej jakości życia podmiotu. Jakościowa poprawa może polegać na zmniejszeniu zmęczenia, choroby, lub zwiększeniu zdolności do wykonywania codziennych czynności, przy czym nie jest to ograniczające. [0024] Rozważa się, że utrzymanie wiremii może stanowić poprawę przynajmniej jednego wskaźnika zakażenia wirusowego, stanu choroby lub postępu choroby. W takim sposobie wykonania utrzymanie wiremii zamiast jej nasilenia może stanowić poprawę dla specjalisty w dziedzinie. [002] Wynalazek przewiduje również leczenie pacjenta zakażonego wirusem wrażliwym na leczenie imatinibem. Wynalazek przewiduje ponadto leczenie podmiotu lub pacjenta z zaburzeniami wątroby, takimi jak podniesiony poziom enzymów wątrobowych. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku, leczenie według wynalazku przeznaczone jest dla ssaków w potrzebie takiego leczenia. W innym korzystnym sposobie wykonania wynalazku, pacjentem jest człowiek.

9 8 1 2 [0026] Wynalazek przewiduje leczenie podmiotu lub pacjenta zakażonego wirusem zapalenia wątroby lub wirusem podobnym do wirusa zapalenia wątroby (patrz przykłady podane powyżej), obejmujące podawanie leczniczo skutecznej ilości imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0027] W innym sposobie wykonania wynalazek przewiduje leczenie podmiotu lub pacjenta, zakażonego wirusem zapalenia wątroby lub wirusem podobnym do wirusa zapalenia wątroby (patrz przykłady podane powyżej), obejmujące następujące etapy a) podawanie skutecznej leczniczo ilości imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz b) kontrolowanie wpływu wymienionego etapu na jednorazowe lub wielokrotne podawanie późniejsze. [0028] Niniejszy wynalazek przewiduje również leczenie podmiotu zakażonego wirusem zapalenia wątroby lub wirusem podobnym do wirusa zapalenia wątroby, obejmujące następujące etapy a) testowanie podmiotu w celu określenia, czy podmiot zakażony jest wirusem zapalenia wątroby lub wirusem podobnym do wirusa zapalenia wątroby oraz b) podawanie imatinibu w schemacie dawkowania w celu leczenia podmiotu lub pacjenta zakażonego wirusem. [0029] W szczególnym sposobie wykonania niniejszy wynalazek przewiduje leczenie podmiotu zakażonego HCV, obejmujące następujące etapy: a) testowanie podmiotu w celu określenia, czy podmiot zakażony jest wirusem HCV oraz b) podawanie imatinibu w schemacie dawkowania w celu leczenia pacjenta. [00] Różne testy określające, czy podmiot zakażony jest wirusem zapalenia wątroby, są znane w dziedzinie i każdy z tych testów znanych w dziedzinie można zastosować w niniejszym wynalazku. [0031] W innym aspekcie niniejszy wynalazek przewiduje zastosowanie imatinibu do zmniejszania poziomu jednego lub więcej enzymów wątroby oraz innych produktów u pacjenta. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku enzymy wątroby obejmują jedną lub więcej aminotransferaz, których nieograniczającymi przykładami są aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa lub obydwie aminotransferazy. Inne produkty i enzymy, wskazujące na stan wątroby, obejmują, ale nie ograniczają się do bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, kreatyny oraz rozpuszczalnego cytochromu c. Rozpuszczalny cytochrom c jest klinicznym markerem apoptozy u pacjentów z chorobami wątroby. Ben-Ari Z. i in., 03, wykazali, ze jego poziom u

10 9 nieleczonych pacjentów, cierpiących na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (typu B i C), był znacząco wyższy (średnia 282,8 +/- 4,3 ng x ml(-1)) niż u pacjentów leczonych (77,9 +/- 3,8 ng x ml(-1); P = 0,001). Poziom rozpuszczalnego cytochromu c wzrasta przy rożnych rodzajach schorzeń wątroby. Rozpuszczalny cytochrom c prawdopodobnie pochodzi z wątroby i jest wydzielany do żółci. Jego poziom koreluje ze wskaźnikiem apoptotycznym i podlega wpływowi leczenia przeciwwirusowego. Rozpuszczalny cytochrom c możne służyć jako marker apoptozy w surowicy krwi. 1 2 [0032] Dokładna dawka lub schemat dawkowania imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli zależy od szeregu czynników, które są oczywiste dla specjalisty w dziedzinie i w świetle niniejszego patentu. Te czynniki włączają w szczególności: postać leku, zastosowaną drogę podawania, gatunek pacjenta, płeć, wiek, ciężar ciała oraz nasilenie i rodzaj leczonego schorzenia. Sposoby określania dawkowania i toksyczności są dobrze znane w dziedzinie, przy czym badania prowadzi się na ogół najpierw na zwierzętach, a następnie, jeżeli nie obserwuje się znaczącej toksyczności u zwierząt, na ludziach. Odpowiednie dawkowanie można określić na podstawie kontroli stanu wątroby, co obejmuje analizę aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, rozpuszczalnego cytochromu c, przeciwciał przeciw HCV (EIA-2) oraz kontrolę wiremii. Ogólnie, u pacjenta leczonego lub poddawanego leczeniu korzystne jest kontrolowanie objawów niepożądanych działań leku i jego toksyczności, szczególnie w odniesieniu do czynności wątroby i nerek. [0033] W niektórych przypadkach może być pożądane połączenie leczenia imatinibem z jednym lub więcej dodatkowych leków do leczenia wirusowego zapalenie wątroby i ewentualnych schorzeń towarzyszących. Może być na przykład pożądane połączenie leczenia mesylanem imatinibu z interferonem, takim jak interferon alfa-2a, interferon alfa-2b oraz ich pegylowane pochodne. Może być również pożądane połączenie leczenia mesylanem imatinibu z rybawiryną i/lub innymi środkami przeciw zapaleniu wątroby. Ponadto rozważa się, że leczenie imatinibem może poprzedzać lub przedłużać, lub zarówno poprzedzać, jak i przedłużać leczenie pacjenta jednym lub więcej środkami, takimi jak na przykład interferon. Stąd też w sposobie wykonania niniejszego wynalazku podano etapy leczenia pacjenta zakażonego wirusem zapalenia wątroby,

11 1 2 mianowicie a) podawanie pacjentowi jednego lub więcej leków, a następnie b) podawanie pacjentowi albo wyłącznie imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, albo jego połączenia z jednym lub więcej leków dodatkowych. W sposobie wykonania niniejszego wynalazku podawano pacjentowi zakażonemu wirusem zapalenia wątroby interferon beta, interferon alfa, rybawirynę, interferon pegylowany lub ich połączenia. Takie leczenie jest następnie przedłużane przez podawanie imatinibu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0034] Jeżeli pacjent jest człowiekiem, dawka lecznicza imatinibu, korzystniej mesylanu imatinibu, wynosi ogólnie od 0mg do 00 mg/dzień, korzystniej od 0mg do 00mg/dzień w zależności od nasilenia schorzenia i od tego, czy podaje się tylko imatinib, czy jego połączenie z innymi lekami. Niniejszy wynalazek rozważa jednak dawki dzienne wynoszące 0mg, 7mg, 0 mg, 0mg, 0mg, mg, 0mg, 400mg, 00mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg i 00mg. Ponadto dawkowanie dzienne można zdefiniować podając dowolny zakres, wybrany z wartości podanych powyżej. Korzystne dawkowanie imatinibu dla dorosłych wynosi od 400 mg/dzień do 600 mg/dzień. Doniesiono, ze wysokie dawki imatinibu (więcej niż 600 mg) były dobrze tolerowane, ale prowadziły częściej do mielosupresji. Wysokie dawki imatinibu wywoływały wyższe wskaźniki pełnej odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej u pacjentów z nowo rozpoznaną fazą przewlekłą CML (Kantarjian H, i in., Blood. 04). Korzystna dawka imatinibu dla dzieci wynosi między 0 mg/m2/dzień a 400mg/m2/dzień, korzystnie między 260mg/m2/dzień a 360 mg/m2/dzień. Jakkolwiek, w niniejszym wynalazku można zastosować dawki wynoszące 2mg/m2/dzień, mg/m2/dzień, 0mg/m2/dzień, mg/m2/dzień lub dowolny zakres zdefiniowany przez wartości podane powyżej. [003] Imatinib można podawać podmiotowi lub pacjentowi w dowolny odpowiedni sposób znany specjalistom w dziedzinie, ale korzystne jest podawanie doustne. Korzystniej podaje się przepisaną dawkę doustnie podczas posiłku z dużą szklanka wody. Dawki 400 mg lub 600 mg podaje się korzystnie raz dziennie, podczas gdy dawkę 800 mg podaje się korzystnie dwa razy dziennie po 400 mg. Ilość i częstotliwość podawania nie jest jednak ograniczająca. Niniejszy wynalazek rozważa, że imatinib można podawać raz, dwa, trzy, cztery lub pięć lub więcej razy dziennie.

12 [0036] Korzystną postacią podawania imatinibu pacjentowi lub podmiotowi jest odpowiednia postać farmaceutyczna do podawania doustnego. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem można stosować dowolną postać farmaceutyczną, odpowiednią do doustnego podawania imatinibu. W korzystnym sposobie wykonania imatinib przygotowuje się na przykład w postaci tabletki lub kapsułki, nie ograniczając się do tabletki powlekanej. [0037] Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek powlekanych, mogą je rozpuścić w szklance wody lub soku jabłkowego. W takim przypadku można rozpuścić wymagana ilość tabletek w odpowiedniej ilości napoju (na przykład około 0 ml dla tabletki zawierającej 0 mg, 0 ml dla tabletki zawierającej 400 mg) i zamieszać łyżeczką. Zawiesinę należy podać korzystnie bezpośrednio po całkowitym rozpadzie tabletek. [0038] Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek. Należy jednak rozumieć, że te przykłady służą jedynie ilustracji. [0039] Przykład 1- Skutek leczenia mesylanem imatinibu pacjenta cierpiącego na GIST i HCV [0040] Mężczyzna w wieku 7 lat, zdiagnozowany na czynne przewlekle zapalenie wątroby typu C. Testy laboratoryjne wykazały podniesiony poziom aminotransferaz asparaginianowej i alaninowej (AST\ALT), wskazując na uszkodzenie wątroby. Wynik oznaczenia przeciwciał przeciw HCV u tego pacjenta był dodatni. Przewlekłe zapalenie wątroby znalazło potwierdzenie w badaniu histologicznym próbek biopsyjnych wątroby w miesiącu zero. [0041] Pacjenta leczono przez 18 miesięcy interferonem alfa-2 w dawce 180 mg/tydzień. Przez następne 4 miesiące pacjent otrzymywał 6 milionów jednostek (MU) interferonu beta podawanego dożylnie, najpierw codziennie przez 6 tygodni, a następnie 3 razy w tygodniu przez tygodni. Następnie leczono pacjenta przez miesięcy przy użyciu interferonu alfa-2 w ilości 180 mg/tydzień w połączeniu z rybawiryną w ilości mg/dzień. Następnie leczono pacjenta przez 2 miesięcy przy użyciu pegylowanego interferonu alfa-2b (PEG-interferon) w ilości 1, mg/kg raz w tygodniu. To późniejsze leczenie przerwano w październiku 02. Podczas tego leczenia pacjent wykazywał ciągle podniesiony poziom aminotransferaz oraz złą jakość życia, co włączało bardzo silne osłabienie, chorobę i niezdolność do pracy. Żaden z zastosowanych sposobów leczenia HCV

13 12 1 nie poprawił stanu enzymatycznego pacjenta czy wyników histologicznych wątroby jak wykazała biopsja. Przewlekłe zapalenie wątroby zakwalifikowano jako stabilne. [0042] Pacjenta następnie zdiagnozowano na GIST tylnej ścianki żołądka. Pacjenta leczono przez okres miesięcy mesylanem imatinibu w ilości 400 mg/dzień. Pacjenta leczono przedoperacyjnie przez okres miesięcy mesylanem imatinibu w ilości 400 mg/dzień. Ponieważ pacjent w tym czasie cierpiał na ostre bóle brzucha, leczenie przerwano po zdiagnozowaniu ostrego krwawienia guza, co stanowi znaną komplikację leczenia GIST mesylanem imatinibu. Wtedy wycięto pacjentowi GIST operacyjnie. Leczenie mesylanem imatinibu podjęto ponownie po operacji. Pacjent dobrze zareagował na leczenie mesylanem imatinibu i osiągnął cytogenetyczną i molekularną remisję GIST w wyniku leczenia mesylanem imatinibu. Rozmiar guza żołądka i jego zmniejszanie mierzono przez badania histologiczne, przy czym leczenie mesylanem imatinibu doprowadziło do znaczącego zmniejszenia guza. Zgodnie z doniesieniem pacjenta, jakość jego życia uległa zdecydowanej poprawie i mógł on podjąć normalna pracę zawodową o porównywalnym prestiżu jak przed diagnozą jego zapalenia wątroby typu C. Po upływie roku od chwili rozpoczęcia leczenia mesylanem imatinibu pacjent jest w dobrym stanie i nie wykazuje przerzutów. Czynność wątroby pacjenta kontrolowano co tydzień podczas leczenia mesylanem imatinibu. W przeciągu 2 tygodni od zapoczątkowania leczenia mesylanem imatinibu poziom aminotransferaz asparaginianowej i alaninowej u pacjenta uległ dramatycznemu zmniejszeniu (patrz fig. 1). W wyniku kontynuowanego leczenia mesylanem imatinibu czynność wątroby pacjenta powróciła do niemal normalnego stanu (patrz fig. 1).

14 13 ZASTRZEŻENIA PATENTOWE Kompozycja zawierająca imatinib lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest stosowana do leczenia wirusowego zapalenia wątroby u pacjenta, którego wynik testu diagnostycznego jest pozytywny i potwierdza, że pacjent jest zakażony wirusem zapalenia wątroby. 3. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1-2, znamienna tym, że wirusowe zapalenie wątroby jest wynikiem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. 4. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1-3, znamienna tym, że imatinib jest mesylanem imatinibu.. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1-2, znamienna tym, że wirusowe zapalenie wątroby jest wynikiem zakażenia wirusem zapalenia wątroby C (HCV), wirusem zapalenia wątroby A (HAV), wirusem zapalenia wątroby B (HBV), lub wirusem zapalenia wątroby E (HEV). 6. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1-2, znamienna tym, że wirus zapalenia wątroby jest wirusem typu innego niż typ A i E (NANE). 7. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1-6, znamienna tym, że ilość mesylanu imatinibu wynosi od 0 mg/dzień do 00 mg/dzień. 8. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1-6, znamienna tym, że ilość mesylanu imatinibu wynosi od 400 mg/ dzień do 600 mg/dzień. 9. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 8, znamienna tym, że ilość mesylanu imatinibu wynosi 400 mg/dzień.. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1-, znamienna tym, że ilość mesylanu imatinibu wynosi od 260 mg/m 2 / dzień do 360 mg/m 2 /dzień. 11. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto interferon. 12. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 11, znamienna tym, że interferon wybrany jest z grupy obejmującej interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, oraz ich pegylowane pochodne.

15 Kompozycja do zastosowania według zastrz. 3, znamienna tym, że test diagnostyczny jest testem immunologicznym na HCV. 14. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 3, znamienna tym, że pacjenta zdiagnozowano na schorzenie wątroby wybrane z grupy obejmującej zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C. 1. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 3, znamienna tym, że pacjenta zbadano przy użyciu jednego lub więcej testu diagnostycznego, wybranego z grupy obejmującej a) jeden lub więcej testów określających, czy pacjent zakaził się wirusem zapalenia wątroby typu C oraz b) testy na aminotransferazy asparaginianową i alaninową.. 1

16 1